藥物臨床研究

1

藥物臨床試驗(yàn)

曾繁典

2013.1.222

定義:

任何在人體（病人或健康志愿者）所進(jìn)行用以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或其吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的系統(tǒng)性研究目的：確定試驗(yàn)藥物的療效、安全性及其臨床使用價(jià)值

藥物臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)在新藥研發(fā)中的意義

研制新藥應(yīng)向國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。完成臨床試驗(yàn)并通過(guò)生產(chǎn)審批的新藥，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)發(fā)給新藥證書(shū)。生產(chǎn)新藥，則需經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)

——引自中華人民共和國(guó)藥品管理法（2001年）3臨床試驗(yàn)在新藥研發(fā)過(guò)程中的意義藥物臨床研究類(lèi)型

系統(tǒng)性的藥物臨床試驗(yàn)系統(tǒng)性--分期進(jìn)行，適用于新藥受試者--健康志愿者至目標(biāo)適應(yīng)證患者樣本量--由少至多藥物生物利用度及等效性試驗(yàn)，適用于仿制藥6臨床試驗(yàn)分期7

I期：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。研究人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)具體內(nèi)容：人體耐受性試驗(yàn)

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床試驗(yàn)分期9

III期：治療作用確證階段進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性評(píng)價(jià)藥物治療受益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系為藥物注冊(cè)申請(qǐng)審查提供充分的臨床依據(jù)應(yīng)是具有足夠樣本量的多中心隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)分期10IV期：新藥上市后應(yīng)用研究階段考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中使用的受益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系改進(jìn)給藥劑量和方法認(rèn)識(shí)藥物在“真實(shí)世界”的有效性、安全性藥物研發(fā)的漫長(zhǎng)歷程臨床一期二期三期四期臨床前研究11I期臨床試驗(yàn)

主要受試對(duì)象：一般藥物，健康志愿者（Healthvolunteers)為主

特殊藥物（如抗癌藥、依賴(lài)性鎮(zhèn)痛藥）,可選輕癥患者設(shè)計(jì)要點(diǎn)：入選標(biāo)準(zhǔn):年齡,性別,民族,體重,健康狀況等排除標(biāo)準(zhǔn):不符合健康標(biāo)準(zhǔn)者,嗜煙酒者等病史與體格檢查:既往史,現(xiàn)況,體檢,實(shí)驗(yàn)室檢查

例數(shù):每組6–12人13

人體耐受性試驗(yàn)（Tolerancestudy）標(biāo)準(zhǔn)體重查對(duì)表

身高(cm)標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)體重范圍(10%)

16056.050.4-61.6

16257.551.7–63.1

16458.852.9–64.7

16660.254.2–66.2

16861.655.4–67.8

17063.056.7–69.3

17266.458.0–70.8

17465.859.2–72.4

17667.260.5–73.9

17868.661.7–75.5

18070.063.0–77.0

標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=0.7(身高cm-80)體重指數(shù)BMI，即BMI=(體重kg)/(身高m)2中國(guó)人正常值

19–24間14I期臨床試驗(yàn)—人體耐受性試驗(yàn)初試劑量(最小起始量)：慎重選定，保障安全同類(lèi)型藥物臨床治療量的1/10

敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600(Blachwell)

最小有效量的1/60(1%-2%)

最大試驗(yàn)量：參考同類(lèi)型藥物臨床應(yīng)用單次最大劑量

動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/215

劑量設(shè)計(jì)I期臨床試驗(yàn)—人體耐受性試驗(yàn)17給藥前試驗(yàn)當(dāng)天停藥第1天用藥次數(shù)用藥1↑癥狀√√√臨床體檢√√√心電圖檢查√√√血液學(xué)檢查√√√尿液分析√√√血生化檢查√√√單次用藥耐受性試驗(yàn)流程表連續(xù)用給藥耐受性試驗(yàn)流程表18項(xiàng)目用藥連續(xù)用藥試驗(yàn)期（天）

前1234567①②

①②①②

①②

①②①②①②停藥后用藥次數(shù)1234567891011121314用藥↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑

↑↑癥狀√√√√√√√√√√√√√√√√臨床體檢√√√√√√√√血液學(xué)檢查√√

√尿液分析√√√血生化檢查√√√①

6am②

6pmI期臨床試驗(yàn)—人體耐受性試驗(yàn)藥物不良事件觀察表不適主訴□無(wú)□有用藥局部反應(yīng)□無(wú)□有皮疹□無(wú)□有瘙癢□無(wú)□有鞏膜黃染□無(wú)□有皮下出血□無(wú)□有鼻衄□無(wú)□有鼻塞□無(wú)□有牙齦出血□無(wú)□有頭暈□無(wú)□有心悸□無(wú)□有胸悶□無(wú)□有失眠□無(wú)□有…….（如填寫(xiě)“有”，則需再記錄至不良事件表）19I期臨床試驗(yàn)

人體初步藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究主要受試對(duì)象：健康志愿者為主方法：監(jiān)測(cè)受試者按與臨床推薦相同用藥途經(jīng)用藥后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化參數(shù)：

峰濃度（Cmax）峰時(shí)間（Tmax）

半衰期（t1/2）分布容積（Vd）

消除速率常數(shù)（Ke)消除率（CL）

藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）意義：認(rèn)識(shí)藥物體內(nèi)過(guò)程，為臨床用藥方案提供藥動(dòng)學(xué)依據(jù)21先初試2人,各測(cè)15點(diǎn),選出0.511.522.53481224較合適的10個(gè)點(diǎn)(黃實(shí)心點(diǎn))血藥濃度時(shí)間22I期臨床試驗(yàn)劑量的選定：

參考人體耐受劑量及預(yù)期II期臨床試驗(yàn)劑量選定結(jié)論：計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)

--檢測(cè)不同劑量(低、中、高)的PK參數(shù)分析劑量水平與藥物PK參數(shù)的相關(guān)性

--單次用藥與多次用藥的PK

比較，以評(píng)價(jià)藥物體內(nèi)蓄積性

--監(jiān)測(cè)進(jìn)食對(duì)藥物PK影響對(duì)II期臨床試驗(yàn)方案的建議23人體初步藥代動(dòng)力學(xué)研究III期臨床試驗(yàn)

設(shè)計(jì)要求：具足夠樣本量的多中心隨機(jī)盲法對(duì)照性試驗(yàn)受試?yán)龜?shù)：試驗(yàn)組例數(shù)不少于300例

對(duì)照組例數(shù)不少于100例25藥物臨床試驗(yàn)方案的重要性Clinicaltrial的主要文件由sponsor和PrincipalInvestigator(PI)共同討論制定反映雙方對(duì)本項(xiàng)試驗(yàn)的目的規(guī)定和技術(shù)要求

Investigator實(shí)施clinicaltrial的科學(xué)依據(jù)

monitor對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查的工作依據(jù)協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗(yàn)，保證多中心研究過(guò)程及結(jié)論具可比性的工作依據(jù)26抽樣及樣本分配的隨機(jī)性總體各個(gè)體有均等機(jī)會(huì)被抽樣入選消除研究者主觀意志或客觀條件的影響,使具不同特征的個(gè)體，有同等機(jī)會(huì)被分配至不同試驗(yàn)組隨機(jī)分配，有利不同試驗(yàn)組基本情況具可比性

Randomizationisthe“processofassigningsubjectstotreatmentorcontrolgroupsusinganelementofchancetodeterminetheassignmentsinordertoreducebias.”(ICHE6)29

臨床試驗(yàn)經(jīng)在不同個(gè)體間的多次重復(fù),即經(jīng)足夠樣本的重復(fù)試驗(yàn),才能確定效應(yīng)的普遍意義由此所獲結(jié)論，可在相同條件下得到重復(fù)驗(yàn)證樣本量大、重復(fù)試驗(yàn)多，結(jié)論代表性越好因人力、物力等條件限制,樣本應(yīng)以足夠反映總體基本規(guī)律為限17保證試驗(yàn)的重復(fù)性藥物臨床試驗(yàn)受試?yán)龜?shù)應(yīng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，并且不得少于本辦法附件規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)。

---藥品注冊(cè)管理辦法(2007)

31保證試驗(yàn)的重復(fù)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性

試驗(yàn)設(shè)計(jì)(包括樣本量)符合臨床專(zhuān)業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求觀測(cè)指標(biāo)（variable）或終點(diǎn)指標(biāo)（endpointcriteria）的基本要求：

關(guān)聯(lián)性—能可靠反映受試藥效應(yīng)特征客觀性—可定量檢測(cè)，定性描述可轉(zhuǎn)化成量化數(shù)括精確性—測(cè)量準(zhǔn)確,具可重復(fù)性靈敏性—能反映觀測(cè)指標(biāo)的細(xì)微改變特異性—指標(biāo)的專(zhuān)屬性，反映作用的本質(zhì)特征32藥品臨床試驗(yàn)中的誤差和偏倚

抽樣誤差（Samplingerror）

由受試者個(gè)體反應(yīng)的差異構(gòu)成分配誤差（Errorofallocation）由分配的不均勻性所致條件誤差（Conditionalerror）順序誤差（Sequenceerror）估計(jì)誤差（Errorofassessment）

來(lái)自試驗(yàn)者或受試者的主觀判斷偏性除抽樣誤差外，其他誤差又稱(chēng)系統(tǒng)誤差（Systematicerror），即偏倚（Biases）33對(duì)照性臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)手段無(wú)效假設(shè)（NullHypothesis,Ho）又稱(chēng)原假設(shè)，即假設(shè)試驗(yàn)結(jié)果的差異系機(jī)遇（chance）所致，而非藥物作用的結(jié)果備擇假設(shè)（AlterativeHypothesis,H1）

即假定試驗(yàn)結(jié)果的差異系藥物作用所致，而非機(jī)遇的結(jié)果34臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)判斷的兩類(lèi)錯(cuò)誤檢驗(yàn)結(jié)果

總體情況H0為真（μ1=μ2）H1為真（μ1=μ2）否定H0

犯I類(lèi)錯(cuò)誤

正確接受H0正確犯II類(lèi)錯(cuò)誤I類(lèi)錯(cuò)誤（假陽(yáng)性）的概率為顯著性水平，記作α(α=0.05說(shuō)明結(jié)論在95%水平否定無(wú)效假設(shè))II類(lèi)錯(cuò)誤（假陰性）的概率，記作β(β=0.2說(shuō)明結(jié)論在20%水平不能區(qū)分兩組差別)把握度：1-β，即檢驗(yàn)效能（poweroftest）35受試病例數(shù)的估計(jì)受試病例數(shù)（樣本大?。?yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)和專(zhuān)業(yè)的要求估計(jì)樣本的基本條件：試驗(yàn)觀測(cè)指標(biāo)的變異程度的大小選定I類(lèi)誤差（假陽(yáng)性）的概率α值(0.05，0.01)

確定II類(lèi)誤差（假陰性）的概率β值(0.10，0.20)

計(jì)算試驗(yàn)把握度參考依據(jù)：“兩樣本率比較所需樣本含量表”“兩樣本均數(shù)比較所需樣本含量表”36隨機(jī)化分組的實(shí)施隨機(jī)數(shù)字表表列數(shù)字無(wú)論按何種方式排列，其順序均呈隨機(jī)分布狀態(tài)，故使用可從表中任一數(shù)字開(kāi)始。

分層隨機(jī)設(shè)計(jì)（stratifiedrandomizeddesign）

為保證影響研究結(jié)果最為突出的非藥物因素均衡分布，可以此主要因素為指標(biāo)進(jìn)行分層。繼而在各層內(nèi)，以隨機(jī)方式分配病例至各試驗(yàn)組，由此保證各試驗(yàn)組在主要因素方面的可比性37隨機(jī)數(shù)字表實(shí)用范例病例序號(hào)12345678隨機(jī)數(shù)字0397161255168463歸組AABBABBA病例序號(hào)910111213141516隨機(jī)數(shù)字3357182623523770歸組AABBABAB令:單數(shù)為A，雙數(shù)為B.38常用的對(duì)照性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)平行對(duì)照試驗(yàn)（parallelcontrolleddesign）

對(duì)照組（C）（n1）

受試組（T）（n2）

甲組(n1)對(duì)照藥間歇受試藥乙組(n2

受試藥間歇

對(duì)照藥交叉對(duì)照試驗(yàn)（controlledcross-overdesign）39

試驗(yàn)組與對(duì)照組試驗(yàn)組:受試藥(investigationalnewdrug,IND)

對(duì)照組:對(duì)照藥(controldrugs)

對(duì)照藥選擇

陰性(negative)對(duì)照—安慰劑（placebo）

陽(yáng)性(positive)對(duì)照—有效藥(activecontrol)

標(biāo)準(zhǔn)藥(standarddrug)

公認(rèn)有效,經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管理部門(mén)正式批準(zhǔn)上市適應(yīng)證、用藥方式、作用機(jī)理與受試藥具可比性

40

對(duì)照性臨床試驗(yàn)controlledclinicalstudies盲法試驗(yàn)（blindnesstrial）意義：消除試驗(yàn)者和受試者的主觀意愿和判斷對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響

Blindingis“aprocedureinwhichoneormorepartiestothetrialarekeptunawareofthetreatmentassignments.Singleblindingusuallyreferstothesubjectsbeingunaware,Doubleblindingusuallyreferstothesubjectsandinvestigators.”41盲法試驗(yàn)（blindnesstrial)陽(yáng)性對(duì)照藥劑型的雙盲要求劑型“天然”相似（‘natural’resemblance）

雙盲雙模擬對(duì)照（doubledummy）

同法偽裝試驗(yàn)藥（maskingtestdrugs）42安慰劑與安慰劑作用（placeboandplaceboactions）安慰劑：在外形、顏色、包裝、數(shù)量上與受試藥相同的制劑，但無(wú)任何藥理活性安慰劑作用：受試藥物以外的一切其他因素（非特異因素）對(duì)受試者產(chǎn)生的有利或不利的影響43非特異因素：醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)護(hù)人員的職務(wù)態(tài)度、言語(yǔ)等因素對(duì)受試者心理和內(nèi)臟功能所產(chǎn)生的影響安慰劑作用的表現(xiàn)：良性影響：消除焦慮，減輕病情負(fù)性影響：不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中安慰劑作用普遍存在為消除這種效應(yīng)的影響，有必要設(shè)置安慰劑對(duì)照安慰劑與安慰劑作用

29（placeboandplaceboactions）

45符合入選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者，進(jìn)行隨機(jī)盲法分組試驗(yàn)組與對(duì)照組應(yīng)用與隨機(jī)號(hào)相對(duì)應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)藥或?qū)φ账幟课皇茉囌叩碾S機(jī)號(hào)碼在研究過(guò)程中保持不變盲底保存在組長(zhǎng)單位“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)”辦公室或申辦方盲法的制定陽(yáng)性藥對(duì)照的雙盲雙模擬技術(shù)要點(diǎn)46甲組病人乙組病人

活性藥片安慰劑片安慰劑膠囊活性膠囊IV期臨床試驗(yàn)?zāi)康男滤幧鲜泻筮M(jìn)行的應(yīng)用研究。旨在考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等上市前新藥臨床試驗(yàn)結(jié)論存在局限性

樣本量較小，難以發(fā)現(xiàn)頻度＜1%的不良反應(yīng)觀察期短，難以發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)及滯后反應(yīng)病例病情單一，缺少特殊患病人群的用藥經(jīng)驗(yàn)臨床用藥情況較為單一，無(wú)法了解藥物相互作用47IV期臨床試驗(yàn)內(nèi)容對(duì)主要適應(yīng)證有效性、安全性的進(jìn)一步考察特殊人群臨床試驗(yàn)上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)特定目的臨床試驗(yàn)31

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

藥品臨床試驗(yàn)是以人為對(duì)象的醫(yī)學(xué)生物研究，具有不同于一般生物學(xué)研究的特殊性質(zhì)，因此必須遵循醫(yī)學(xué)倫理原則新藥臨床試驗(yàn)安全性和有效性的評(píng)價(jià)結(jié)論，是批準(zhǔn)新藥上市的科學(xué)依據(jù)。任何不實(shí)和謬誤都可能留下后患，因此既是嚴(yán)肅的科學(xué)工作，亦是藥品監(jiān)管的重要內(nèi)容

49（GoodClinicalPractice，GCP）

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)GCP實(shí)施意在充分保障受試者的權(quán)益和安全，并保證藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范可信,評(píng)價(jià)結(jié)論科學(xué)可靠GCP是藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)視審核、記錄分析、總結(jié)報(bào)告過(guò)程的整套標(biāo)準(zhǔn)新藥各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度和生物等效性研究，都必須遵循GCP原則50

GCP的實(shí)施要點(diǎn)開(kāi)展藥品臨床試驗(yàn)的必備條件：受試者的權(quán)益保障規(guī)定研究人員(investigator)、申辦者(sponsor)及監(jiān)視員(monitor)各方責(zé)任及藥品監(jiān)督管理部門(mén)的任務(wù)對(duì)試驗(yàn)方案，質(zhì)量保證、受試藥管理、病例記錄、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析及總結(jié)等過(guò)程的科學(xué)規(guī)定臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證及質(zhì)量控制體系34藥品管理法對(duì)執(zhí)行GCP的規(guī)定第三十條藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須分別執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范由國(guó)務(wù)院確定的部門(mén)制定。《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（2001)52

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號(hào)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》于2003年6月4日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過(guò)，現(xiàn)予發(fā)布。本規(guī)范自2003年9月1日起施行。

二00三年八月六日53標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

（standardoperatingprocedure)定義：針對(duì)藥物臨床試驗(yàn)各具體工作環(huán)節(jié)所制定的可操作的詳細(xì)而規(guī)范的書(shū)面規(guī)程是實(shí)施質(zhì)量控制的技術(shù)手段據(jù)此保證有效規(guī)范地實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)各具體工作環(huán)節(jié)

3654標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

意義：

—統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使管理制度和試驗(yàn)操作規(guī)范化

—規(guī)定各類(lèi)人員的工作職責(zé)，以利各盡其責(zé)、有序工作

—保證試驗(yàn)設(shè)備的操作符合枏關(guān)技術(shù)要求

—規(guī)范臨床試驗(yàn)方案的制定和實(shí)施、數(shù)據(jù)收集處理、結(jié)果分析總結(jié)、資料撰寫(xiě)和歸檔過(guò)程，確保臨床研究結(jié)果的準(zhǔn)確性