胰島素抵抗是怎么回事

胰島素抵抗是怎么回事20世30年，人們發(fā)現(xiàn)，給糖尿病人注射相同劑量的胰島素，有的病人血糖明顯下降，而另一些病人則效果不明顯50年Yallow等用放射免疫分析術(shù)測(cè)定血漿胰島素濃度發(fā)現(xiàn)血漿胰島素水平較低病人胰島素敏感性較高血漿胰島素較高的人對(duì)胰島素不敏感由提出了胰島素抵(insulinresistance,的念胰島素抵抗就是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降代償性的分泌過(guò)多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。疾病分期根據(jù)胰島素劑量反應(yīng)曲線(xiàn)，可以看出，胰島素抵抗有三種形式：（單純曲線(xiàn)右移表胰島素的效應(yīng)器官對(duì)胰島素敏感性減低要增加胰島素的劑量才能達(dá)到最大反應(yīng)。單純曲線(xiàn)高度降低，增加胰島素的劑量也不能達(dá)到最大的反應(yīng)高度，這提示靶器官對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低。同時(shí)伴有曲線(xiàn)右移及曲線(xiàn)最大高度的降低，表明胰島素敏感性和反應(yīng)性均降低。1988年Reaven提出了X綜征的概念，這種綜合征包括攝取葡萄糖刺激產(chǎn)生胰素抵抗、葡萄糖耐量低減高胰島素血癥低密度脂蛋白和甘油三酯增加密度脂蛋白及膽固醇水平減低、高血壓、冠心病1995年，stern提出了共同土壤學(xué)，認(rèn)為胰島素抵抗是上述代謝異常的共同的危險(xiǎn)因素島素抵抗是高血壓、向心性肥胖、血脂異常、糖代謝紊亂同時(shí)并存和共同聯(lián)系的基礎(chǔ)年月WHO將島素抵抗綜合征義為島抵抗；②糖耐量異常；③血壓；④甘油三酯，密度脂蛋白；⑤向心性肥胖；⑥體重指數(shù)BMI>30kg/m2；腰臀比，男性0.9，性0.85；⑧高尿酸血癥；⑨微量白蛋白尿個(gè)個(gè)體存在糖尿病或糖耐量減退及或胰島素抵抗同具有項(xiàng)上組合，可定義為胰島素抵抗綜合征。有報(bào)道，一些炎癥介質(zhì)和胰島素敏感性有相關(guān)關(guān)系的如C-反蛋(CRP)、纖維蛋白原等，在胰島素抵抗、高血壓、動(dòng)脈硬化、高脂血癥個(gè)體水平明顯增高，也就是說(shuō)和胰島素抵抗綜合征的一些組成成分相關(guān)，由于是炎癥標(biāo)記物所以有人提出由于體內(nèi)的慢性炎癥也是胰島素抵抗綜合征的一部分于2型尿病的發(fā)展有一定的預(yù)測(cè)作用。2發(fā)原因?qū)е乱葝u素抵抗的病因很多，包括遺傳性因素或稱(chēng)原發(fā)性胰島素抵抗如胰島素的結(jié)構(gòu)異常、體內(nèi)存在胰島素抗體島受或胰島素受體后的基因突如基突變萄激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等，發(fā)性胰島素抵抗大多數(shù)是由于多基因突變所致并常是多基因突變協(xié)同導(dǎo)致胰島素抵抗了上述遺傳因素之外許多環(huán)境因素也參和或?qū)е乱葝u素抵抗為發(fā)性胰島素抵抗(是致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；這主要和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)量不足和飲食能量攝人過(guò)多有關(guān)型尿病患者診斷時(shí)伴肥)、期高血糖、高游離脂酸血癥、某些藥物如糖皮質(zhì)激素、某些微量元素缺乏如鉻和釩缺乏、妊娠和體內(nèi)胰島素拮抗激素增多等。腫瘤壞死因子a(TNF-a)增多?；钤隹梢源龠M(jìn)脂肪分解引起血漿FFA水平增高，抑制肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的酸化和Glut4的達(dá)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥年尚發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞能分泌抵抗(resistin抵抗素可降低胰島素刺激后的葡萄糖攝取和抗素后組織攝取葡萄糖回升他瘦素抵抗和脂聯(lián)素水平的降低或活性減弱也和胰島素抵抗有關(guān)骼肌細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量增多也被認(rèn)為是胰島素抵抗的原因之一B細(xì)內(nèi)TG積過(guò)多可造成其功能減退。[1]3檢方法正血糖胰島素鉗夾技術(shù)正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)（EICT目前公認(rèn)的檢測(cè)胰島素抵抗的方法，并被認(rèn)為是評(píng)價(jià)其他檢測(cè)胰島素抵抗方法的金標(biāo)準(zhǔn)方法是測(cè)定組織對(duì)外源性胰島素敏感性的方法速連續(xù)胰島素灌注使血漿胰島素濃度迅速升高并維持在一定水平葡萄糖灌注率而使血糖穩(wěn)定在基線(xiàn)水平這水平下通過(guò)抑制肝糖輸出和內(nèi)源性胰島素分泌阻內(nèi)源性葡萄糖一胰島素反饋時(shí)葡萄糖灌注率等于外源性胰島素介導(dǎo)的機(jī)體葡萄糖代謝率體法為空12h，血測(cè)基礎(chǔ)血糖、胰島素的，靜滴胰島素5mU··，使血胰島素水平維持在L保持此速率不變，然后靜滴葡萄糖(2mg·kg-1·min-1')，隔5min監(jiān)血糖一次，并用Harvard泵整葡萄糖的輸注速率(glucoseinfusionrate;，以外源性胰島素鉗制血糖于正常水(5.±0.1mmol/L)持續(xù)60min。胰島素濃度在，上能抑制90%肝內(nèi)源性葡萄糖生成，因此夾試驗(yàn)中當(dāng)達(dá)到高胰島素穩(wěn)態(tài)時(shí)外源性葡萄糖輸注外周組織的葡萄糖利用值此時(shí)GIR可為價(jià)機(jī)體胰島素敏感性的指標(biāo)，這就是胰島素敏感性指標(biāo)，使用較普通。胰素抑制試驗(yàn)胰島素抑制試驗(yàn)insulinsuppressiontest;Shen等年先提出法給受試者靜脈注射普蔡洛爾5mg,5min后輸液泵恒定輸注由普蔡洛爾、腎上腺素、葡萄糖和胰島素組成的混合液以制肝糖輸出內(nèi)源性胰島素分泌這種穩(wěn)定狀態(tài)下血葡萄糖濃度直接反映組織對(duì)外源性胰島素的敏感性1977年Harano等進(jìn)改良，提出用生抑素代替普萘洛爾和腎上腺素由普萘洛爾和腎上腺素可引起受試者心率減慢壓升高和血液重新分布等副作用腎腺素可使脂肪分解胰高血糖素和生長(zhǎng)激素分泌抑制并不充分而長(zhǎng)素能充分抑制糖原分解，抑制胰島素、胰高血糖素和生長(zhǎng)激素的分泌，對(duì)脂肪代謝沒(méi)有直接影響，不引起心血管反應(yīng)。故用生長(zhǎng)抑素更為安全、可靠IST是種單易行的方法，但是結(jié)果不如鉗夾法精確。微模型法微小模型技(MMT)利用計(jì)算機(jī)模擬機(jī)體血糖和胰島素動(dòng)力代謝的關(guān)系同計(jì)出表示胰島素抵抗程度的胰島素敏感性指數(shù)(ISI)和依賴(lài)胰島素作用的葡萄糖自身代謝效能(SG)。但不是口服葡萄糖，而是靜脈注射一個(gè)劑量的葡萄糖。接著頻繁地檢查血糖和血胰島素約30個(gè)品，故稱(chēng)為頻繁采血的靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)。根據(jù)葡萄糖和胰島素的動(dòng)力學(xué)關(guān)血濃度曲線(xiàn)求。如果受試者β細(xì)胞功能過(guò)低，則需在射葡萄糖前注射次D860或島素。否則胰島素曲線(xiàn)太低，計(jì)算將出現(xiàn)誤差。具體方法為早晨空腹作試禁l0h后。先平臥休息30min，右肘腕部各保留一個(gè)靜脈通道，一側(cè)用于給葡萄糖另一側(cè)用作采血樣。注射葡萄糖按0.3g/kg計(jì)，對(duì)β細(xì)胞功能反映較差者在給葡萄糖20min后注射0.甲苯磺丁脲鈉，對(duì)完全無(wú)β細(xì)胞功能者注射一劑外源胰島素75mU/kg采血時(shí)間最初內(nèi)共采30個(gè)樣，將各點(diǎn)數(shù)據(jù)輸人電腦計(jì)算出ISI及。來(lái)Steil對(duì)微小模型技術(shù)進(jìn)行改良，將采血樣本數(shù)減少至12次并且和標(biāo)準(zhǔn)方法相關(guān)性良好，陳家減為個(gè)。經(jīng)對(duì)照分析認(rèn)為，減少樣本不明顯影響測(cè)定結(jié)果SG是機(jī)體不依賴(lài)于胰島素自身對(duì)葡萄糖的代謝能力，當(dāng)降低時(shí)即葡萄糖的代謝能力明顯降低就會(huì)引起臨意義上的糖耐量異常，甚至引起2型尿病的發(fā)生。正常人及非糖尿病高血壓病患者胰島素敏感指用測(cè)定胰島素敏感性和胰島素對(duì)葡萄糖的急性應(yīng)答之間(存著雙曲線(xiàn)的相關(guān)關(guān)系，當(dāng)胰島素敏感性下降時(shí)，為了維持血糖濃度的正常胰島素分泌必有較大幅度的增長(zhǎng)是當(dāng)β細(xì)胞不再能繼續(xù)高水平分泌胰島素時(shí)即β細(xì)胞功能受損)，隨有代償性高胰島素血癥的胰島素抵抗將轉(zhuǎn)變成為葡萄糖耐量減低。因此，在最小模型技術(shù)中，第一時(shí)相(0~19min)胰素分泌不僅是整個(gè)多樣本靜脈葡萄糖耐量結(jié)合試驗(yàn)中胰島素分泌的一個(gè)重要組成部分還可能是一個(gè)早期說(shuō)明胰島β細(xì)胞功能障礙的一個(gè)指標(biāo)。計(jì)算公式為dG(t)/dt=[Pl+X(t)]G(t)+P1GbdX(t)/dt=P3[I(t)-Ib-P2X(t)GI分別代表各個(gè)時(shí)相的葡萄糖胰島素濃度(t)為織間液胰島素對(duì)周?chē)屑?xì)胞的調(diào)節(jié)作Gb、分為注射葡萄糖前，即基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖、胰島素濃;P1為SG;P3為胰島素對(duì)肝臟和周?chē)屑?xì)胞對(duì)葡萄糖代謝調(diào)節(jié)參;P3/P2為ISIMMT法和鉗夾法相比有一些優(yōu)點(diǎn)MMT有最小模型的軟件就可進(jìn)行，大大降低了費(fèi);操作簡(jiǎn)單，容易掌握，結(jié)果重復(fù)性;在理的葡萄糖一胰島素反饋調(diào)節(jié)狀態(tài)下評(píng)估IR;不賴(lài)血糖濃度，不要設(shè)定基礎(chǔ)正常血糖值。當(dāng)然，要精確地估計(jì)參數(shù)值，取血樣數(shù)越多越好樣的方法肯定如經(jīng)典法得出的參數(shù)值精確對(duì)小樣本的科研工作，選用經(jīng)典的MMT結(jié)果更為準(zhǔn)確大樣本的臨床研究減血樣的MMT更合適。葡糖耐量試驗(yàn)同時(shí)測(cè)胰島素釋放曲線(xiàn)此類(lèi)方法的共同優(yōu)點(diǎn)是和阻斷葡萄糖一胰島素反饋法比干擾葡萄糖一胰島素反饋的生理機(jī)制和發(fā)葡萄糖一胰島素反饋法中的葡萄糖耐量試((OGTT)比較如MMT)是更符合生理性的實(shí)驗(yàn)，一般生理情況下，葡萄糖是在胃腸道間接和在血液循環(huán)中直接作用于胰腺，引起胰島素分泌脈萄糖耐量試驗(yàn)就沒(méi)有了葡萄糖在胃腸道間接引起胰島素分泌的作用和礎(chǔ)狀態(tài)法比OGTT的數(shù)學(xué)模型包含信息較多。具體方法為早空腹作常規(guī)的四點(diǎn)OGTT血均測(cè)血漿葡萄搪及胰素葡萄糖曲線(xiàn)及胰島素曲線(xiàn)下面積及的算方法相同，見(jiàn)AUG=腹值2+第1h值第值第3h值2的位為mmol/（Lh)mmol/(·的位為mU/(·或mmol/(60min·1990年Cederholm等OG'IT重新設(shè)計(jì)出計(jì)算的數(shù)學(xué)公:ISI=MCR/logMI=M/MG/logMI十一G120)*1.15*180*0.19*重120ISI反的一定胰島素濃度條件下葡萄糖代謝清除MCR);MGlogMI分為OGTT中0,30,60,120min四個(gè)點(diǎn)葡萄糖濃度的均值和胰島素濃的對(duì)數(shù)均表組織對(duì)葡萄糖的攝取1.15*180是靜脈全血血糖轉(zhuǎn)化為漿水19*重為血糖池的總?cè)莘e計(jì)ISI的式正確地表達(dá)了ISI反機(jī)體中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝強(qiáng)弱的含義種準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單易行的胰島素抵抗檢測(cè)方法，適合于大樣本的臨床和流行病學(xué)研究胰素糖耐量試驗(yàn)胰島素糖耐量試(ITT)1977年首提出法:將管插入手臂將手臂放入40%-50%恒箱中，使血?jiǎng)用}t為0分時(shí)，按0.快速靜注短效胰島素t為0,3,6,9,12,15,20,30分時(shí)共9個(gè)間點(diǎn)取血樣測(cè)葡糖濃度(T1/2為3~30min血糖曲線(xiàn)的斜率使用中們對(duì)ITT的靠性提出疑問(wèn)為試驗(yàn)中胰島素誘導(dǎo)血糖下降導(dǎo)致胰高糖素和兒茶酚胺等分泌對(duì)抗調(diào)節(jié)反應(yīng)究發(fā)現(xiàn)這種對(duì)抗調(diào)節(jié)反應(yīng)發(fā)生在靜注胰島素后15~20min，低血糖癥也多發(fā)生在20min后1994年提小劑量短時(shí)對(duì)加以改良，胰島素的量由0.lU/kg改05U/kg試驗(yàn)時(shí)間由縮至15min，樣可避免胰島素誘導(dǎo)血糖下降而導(dǎo)致對(duì)抗調(diào)節(jié)反應(yīng)帶來(lái)的評(píng)估胰島素抵抗的偏差明小劑量短時(shí)的ITT更全、可靠?？傊欠N簡(jiǎn)單、可粗略評(píng)估胰島抵抗的方法。胰血糖素試驗(yàn)胰高血糖素試驗(yàn)是統(tǒng)評(píng)估胰島β細(xì)胞功能的法1995年Castillo設(shè)出用GT評(píng)胰島素抵抗，方法:按lmg/m2，速靜注胰高糖素，讓血糖自由升20min,20min時(shí)一個(gè)類(lèi)似胰島素泵的裝(持監(jiān)測(cè)血糖負(fù)饋原理調(diào)節(jié)輸注短效胰島素30min，以使血糖控制在基本水平，通過(guò)比較血糖下降和進(jìn)人循環(huán)血中胰島素總量得出這一種較準(zhǔn)確的方法，但需Biostator裝，費(fèi)用較高。持輸注葡萄糖模型分析法持續(xù)輸注葡萄糖模型分析CIGMA)由在年據(jù)以往的葡糖和胰島素代謝動(dòng)力學(xué)資料設(shè)計(jì)出評(píng)估胰島素抵抗的計(jì)算機(jī)模型圖。此技術(shù)的方法葡萄糖每分鐘5mg/kg的量持續(xù)固定輸注分別在50,共次取血測(cè)葡萄糖和胰島素濃度三次的平均濃度作為獲得的血漿葡萄糖和胰島素濃度。再根據(jù)獲得的濃度，從CIGMA計(jì)機(jī)模型圖中查出胰島素抵抗值。這種方法雖較簡(jiǎn)單，但只能粗略地評(píng)估胰島素抵抗。空胰島素空腹胰島素是反映人群胰島素抵抗的一個(gè)較好的指標(biāo)血糖水平正?；蛏叩娜巳褐懈挂葝u素水平增高表明胰島素抵抗的存在糖尿病患者中空腹胰島素和鉗夾技術(shù)相關(guān)系數(shù)比正常人的低是為作為前公金標(biāo)準(zhǔn)的鉗夾技術(shù)所測(cè)到的全身葡萄糖攝取僅反映了胰島素在外周組織中的作用，而胰島素水平則受胰島家抵抗和胰島素分泌共同決定。β細(xì)胞對(duì)外周組織胰島素抵抗的反應(yīng)是分泌大量的胰島素來(lái)維持血糖在正常范圍內(nèi)腺過(guò)度分泌胰島素能力下降時(shí)便發(fā)生糖耐量異常此型糖尿病患者胰島素分泌缺陷和胰島素作用缺陷共存使些者呈顯著的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)于島素的功能障礙而使得它們的胰島素水平不高。盡管如此，研究一致表明型尿病患者的空腹胰島素水平和鉗夾技術(shù)有相當(dāng)好的顯著性相關(guān)典的胰島素RIA法測(cè)定的是胰島素胰島素原及其中間代謝產(chǎn)物的總水平而不是真胰島素水平以得出的結(jié)果難免有誤差有條件應(yīng)該測(cè)定血漿真胰島素水平避免誤差?？傊?，檢測(cè)胰島素抵抗的方法眾多，一個(gè)理想的檢測(cè)胰島素抵抗方法應(yīng)符合下列標(biāo)準(zhǔn):①果準(zhǔn)確確安對(duì)人體損害操作簡(jiǎn)單費(fèi)時(shí)費(fèi)用低不依賴(lài)血糖濃度；⑤在胰島素作用的生理范圍內(nèi)反映胰島素敏感性不被葡萄糖效應(yīng)混淆目還有一種方法完全符合上述標(biāo)準(zhǔn)的理想指標(biāo)[2]4疾防治一般原發(fā)性或遺傳性胰島素抵抗尚無(wú)行之有效的治療方法一些具有發(fā)生胰島素抵抗的高危人群如有糖尿病家族史的一級(jí)親屬高壓血脂家族史和出生時(shí)低體重兒或存在宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良史的人群應(yīng)注意在其后天生命過(guò)程中避免肥胖盡能預(yù)防胰島素抵抗的發(fā)生已現(xiàn)為胰島素抵抗人群根據(jù)不同的人群采取不同的方法減輕導(dǎo)致或加重胰島素抵抗的因素，同時(shí)對(duì)個(gè)體所具有的代謝綜合征不同組分進(jìn)行個(gè)體化治療。一、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，控制飲食，肥胖者者強(qiáng)調(diào)合理的飲食計(jì)劃，降低體重。同時(shí)進(jìn)行長(zhǎng)期科學(xué)有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)，使體重降低。二、理想控制血糖胰島素抵抗導(dǎo)致高血搪長(zhǎng)高糖通過(guò)"糖毒性"進(jìn)一步加重組織如肌肉脂肪和肝臟組織的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)因此臨工作中針2型尿病患者的高血糖如通過(guò)合理的降血糖治療血獲得持續(xù)良好的制均有助于減輕胰島素抵抗年少臨床研究報(bào)告對(duì)一些新診斷的血糖顯著升高或口服抗糖尿病藥物繼發(fā)失效的型精尿病患者胰素強(qiáng)化治療之后血控制內(nèi)使胰島素抵抗明顯改善有于其今后血搪的控制。三、合理選擇抗糖尿病藥物對(duì)輕中肥胖或超重的2型糖尿病患多胰島素抵抗為)應(yīng)首選抗高壓藥如唑烷二酮衍生物或稱(chēng)胰島素增敏羅格列酮或吡格列酮；雙胍類(lèi)物或葡萄搪昔酶抑制劑--拜平，外，使用磺脲類(lèi)藥物或胰島素治療2