特發(fā)性矮身材診斷與治療

ISS定義身高：低于同性別、同年齡、正常兒童平均身高的2個標(biāo)準(zhǔn)差(即-2SD)GH激發(fā)試驗：正常（峰值≥10ng/ml）--

GHD出生時身高、體重處于同胎齡兒的正常范圍--SGA排除：系統(tǒng)性疾病

內(nèi)分泌疾病

營養(yǎng)性疾病

染色體異常

心理情感障礙等NEnglJMed2006;354:2576-82JClinEndocrinolMetab.2008,93(11):4210–4217第一頁，共41頁。ISS是病因未明的導(dǎo)致身材矮小疾病的總稱排除了GHD、小于胎齡兒等其它內(nèi)分泌疾病，以及其它確定的因素導(dǎo)致的矮小還包括體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩、家族性矮身材等ISS的發(fā)病率為2.1%ISS在所有矮小癥中所占比例在70%左右基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志2013年6月第51卷第6期第二頁，共41頁。小兒內(nèi)分泌學(xué)第2版顏純、王慕逖主編病因未明的身材矮小家族性身材矮小有矮身材家族史，生長速率正常，生長曲線與正常兒童平行年齡與骨齡一致。青春發(fā)育按正常年齡出現(xiàn)體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩骨齡、促性腺激素和性激素水平均低于同年齡的正常值第三頁，共41頁。ISS發(fā)病機制1.WilliamstextbookofEndocrinology12thedition2.基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志2013年6月第51卷第6期ISS是排它性的疾病，病因不明，可能的機制包括下面2個方面：下丘腦垂體前葉肝長骨GHRIGF-1RGH-IGF1軸相關(guān)基因異常1GHR基因突變1GHBP水平低1SHOX基因缺陷2其它GH信號途徑遺傳缺陷等1GH-IGF1軸外異常2例如，一個未表征的軟骨發(fā)育障礙1第四頁，共41頁。ISS的診斷排他性診斷病史體格檢查實驗室檢查特殊檢查第五頁，共41頁。病史

---出生及母孕期情況出生時的身長、體重；胎齡---SGA，比例是否勻稱母孕期情況宮內(nèi)生長遲緩---SGA宮內(nèi)感染---影響胎兒生長臀位產(chǎn)，黃疸時間延長---垂體功能障礙J.M.Witetal.GrowthHormone&IGFReserch18（2008）89-110第六頁，共41頁。病史

---發(fā)育情況既往生長資料---生長曲線有助于正確評價是否存在生長異常性發(fā)育開始的時間及進(jìn)程---CPP快進(jìn)展型青春期營養(yǎng)情況---營養(yǎng)不良，情感障礙，神經(jīng)性厭食智力落后---綜合征、染色體疾病、代謝病第七頁，共41頁。病史

---既往史既往疾病或手術(shù)史顱咽管瘤術(shù)后、中樞腫瘤放療史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史慢性肝腎疾病、先天性心臟病、肺結(jié)核、糖尿病等藥物史如糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用

第八頁，共41頁。病史近親---遺傳代謝病父母身高---家族性矮身材母親初潮年齡；父親陰毛出現(xiàn)時間、生長加速的年齡、生長持續(xù)時間家族史---自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、生長異常、骨骼疾病、內(nèi)分泌疾病第九頁，共41頁。實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查血常規(guī)、尿常規(guī)---感染、貧血生化檢測---肝腎疾病、鈣磷代謝障礙、吸收障礙血氣分析---腎小管酸中毒甲狀腺功能

第十頁，共41頁。骨齡（BA）是評估發(fā)育情況的良好指標(biāo)左手腕、掌、指骨正位X線片目前國內(nèi)外使用最多的方法：G-P法（Greulich&Pyle）正常情況下，骨齡與實際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過多即為異常

第十一頁，共41頁。特殊檢查GH-IGF1軸功能測定IGF1、IGFBP3測定其他內(nèi)分泌激素的檢測下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查染色體核型分析

第十二頁，共41頁。ISS的內(nèi)分泌特征---GHGH激發(fā)試驗：GH峰值>10ng/mlGH自主分泌輕度降低與正常兒童相比：基礎(chǔ)GH水平-0.48SDSGH峰值-0.36SDS總的GH分泌-0.76SDS

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第十三頁，共41頁。ISS的內(nèi)分泌特征---IGF-1IGF-1正常低限或降低GHBP相對正常或降低IGF生成試驗：IGF-1和IGFBP3降低

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第十四頁，共41頁。ISS的遺傳特征GHR：有GHR基因突變的報道，<5%大多數(shù)ISS患者的GHR編碼區(qū)無突變發(fā)生STAT5bALS

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第十五頁，共41頁。ISS治療首要目標(biāo):達(dá)到正常的成年身高第十六頁，共41頁。對特發(fā)性身材矮小JL童診斷和治療的共識聲明JClinEndocrinolMetab，2008，93：4210-4217ISS發(fā)病機制不同，治療方法和目的也有所不同第十七頁，共41頁。生長激素為什么可以促進(jìn)ISS兒童生長？通過給予超生理劑量的外源性rhGH促進(jìn)生長下丘腦垂體前葉肝長骨rhGH的間接作用：通過促進(jìn)肝臟IGF-1合成而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖rhGHrhGH直接促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖第十八頁，共41頁。rhGH治療ISS的指征身高<-2SD出生時身長、體重正常排除其他導(dǎo)致身材矮小的原因GH藥物激發(fā)試驗GH峰值≥10μg/L基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志2013年6月第51卷第6期第十九頁，共41頁。rhGH治療ISS的方案1.對特發(fā)性身材矮小JL童診斷和治療的共識聲明JClinEndocrinolMetab，2008，93：4210-42172.基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志2013年6月第51卷第6期第二十頁，共41頁。GH治療劑量依賴效應(yīng)207例ISSGH劑量(1)0.24mg/kg/w(0.1U/kg/d)(2)0.24mg/kg/w第一年；此后0.37mg/kg/w(3)0.37mg/kg/w(0.158U/kg/d)平均治療時間：6.5years終身高SDS分別增加1.52,1.55,1.85終身高-基線預(yù)測身高7.2cmfor0.37mg/kg/w5.4cmfor0.24mg/kg/wJPediatr2005:146:45-53第二十一頁，共41頁。GH治療起始年齡與療程NCGS數(shù)據(jù)庫中，對最長GH治療7年的ISS的有效性和安全性進(jìn)行了評價分為三組：組1（n=2520）ISS患者，基線年齡大于5歲且青春期前組2（n=283）ISS患者，基線年齡小于5歲組3（n=940）ISS患者，基線進(jìn)入青春期（Tanner2-5期）JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.第二十二頁，共41頁。rhGH治療ISS的療效

NCGS數(shù)據(jù):rhGH治療使ISS的患兒的生長速率持續(xù)增加JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.GH治療使ISS的患兒的生長速率持續(xù)增加，HtSDS增加顯著。治療時間最長為7年，或治療直到骨骺閉合身高SDS基線1年7年7年5年第一年生長速率的增加(cm)生長速率的增加第二十三頁，共41頁。影響rhGH治療的因素rhGH劑量---合適治療時的年齡---早rhGH療程---長療程治療的依從性GH受體的效能受體后信號途徑IGF-1轉(zhuǎn)錄和翻譯的有效性骨骺的反應(yīng)性HormRes2009:71(suppl1):70-74第二十四頁，共41頁。評判GH治療第一年治療有效的指標(biāo)身高SDS增加0.3~0.5以上生長速度增加>3cm/年或身高增速SDS>1HormRes2009:71(suppl1):70-74第二十五頁，共41頁。GH治療的安全性骨齡糖代謝IGF-1腫瘤第二十六頁，共41頁。GH長期治療ISS未加快骨成熟

---兩組骨齡變化無差異

JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004第二十七頁，共41頁。GH長期治療ISS血糖無升高

JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004

第二十八頁，共41頁。GH治療對非GHD糖代謝的長期影響一項30例非GHD（其中15例為ISS、8例SGA）長期（GH治療期4-11年）的研究顯示GH治療期間，由短期胰島素釋放試驗來評價的胰島素敏感性較正常對照組顯著降低。但停止治療后，胰島素敏感性和胰島素抵抗顯著改善。1例患兒在治療期間發(fā)展為糖耐量受損，其余患兒血糖水平均保持正常。結(jié)論：對非GHD患兒，長期GH治療可能引起胰島素抵抗，但通常不造成糖耐量受損。BareillePetal.ClinEndocrinol1999:51:347第二十九頁，共41頁。GH治療中對糖代謝的監(jiān)測GH治療中需密切監(jiān)測用藥患兒的糖代謝相關(guān)指標(biāo)治療前篩查空腹血糖、胰島素及HbA1c對篩查異常者進(jìn)行OGTT治療起始階段每3月監(jiān)測糖代謝指標(biāo)對高風(fēng)險人群（如TS、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加強監(jiān)測，治療前行OGTT第三十頁，共41頁。GH治療中糖代謝異常的處理處理原則輕度血糖或胰島素升高，增加隨訪率，密切觀察，暫不停藥血糖明顯升高時，GH停用觀察，必要時OGTT對有糖尿病高危因素的患兒應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥來權(quán)衡利弊，在充分知情同意的前提下決定是否進(jìn)行GH治療第三十一頁，共41頁。GH長期治療后IGF-1的變化

治療組與對照組一樣，大部分受試者的IGF-1處于±2SDSIGF-1>+2SDS的例數(shù)兩組相近

JClinEndocrinolMetab90:5188-5196,2005第三十二頁，共41頁。如何規(guī)避腫瘤發(fā)生的風(fēng)險治療前詳細(xì)詢問病史、規(guī)范診治、完善輔助檢查有腫瘤既往史兒童，綜合考慮腫瘤惡性程度、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，慎用GH顱咽管瘤術(shù)后2年，方可考慮GH治療無腫瘤既往史兒童

了解有無腫瘤家族史，尤其是有遺傳傾向的腫瘤家族史如消化道腫瘤如必要可行實驗室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo)（如CEA、AFP、CA199等）

第三十三頁，共41頁。如何規(guī)避腫瘤發(fā)生的風(fēng)險常規(guī)檢查垂體MRI首診后未即刻用藥的患兒，或停藥后再次用藥的患兒，如果間隔一年以上，需復(fù)查垂體MRI治療中嚴(yán)密隨訪采用GH治療的兒童每3~6月應(yīng)接受專業(yè)人員檢查一次如視野、視力改變，顱內(nèi)壓升高癥狀等

第三十四頁，共41頁。rhGH治療ISS的安全性

NCGS：接受rhGH治療的ISS患兒發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險最低IGHD:特發(fā)性GHD;OGHD:器質(zhì)性GHD;TS:特納綜合征;CRI:慢性腎功能不全;AI:腎上腺皮質(zhì)功能不全;SCFE:股骨頭骨骺滑脫;JClinEndocrinolMetab,2010,95(1):0000–0000

第三十五頁，共41頁。rhGH治療ISS的安全性

NCGS數(shù)據(jù):長期使用rhGH治療ISS患兒是安全的JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.在NCGS收錄的8018例ISS患者中這些嚴(yán)重不良事件都與GH的用藥無關(guān)嚴(yán)重不良事件

53例次(0.7%)：死亡2例

Burkitt淋巴瘤1