有機磷殺蟲藥中毒課件

第十篇理化因素所致疾病

有機磷殺蟲藥中毒鐘強學(xué)時數(shù)：2學(xué)時掌握中毒機制、臨床表現(xiàn)和治療。掌握阿托品、長托寧和膽堿酯酶復(fù)活劑的作用原理，阿托品化的表現(xiàn)。講授目的和要求講授主要內(nèi)容概述病因中毒機制臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷與鑒別診斷治療

理化性質(zhì)有機磷殺蟲劑大都呈油狀或結(jié)晶狀，常用的劑型有乳劑、油劑和粉劑等。色澤由淡黃至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。除敵百蟲外，一般難溶于水，不易溶于多種有機溶劑，遇堿性物質(zhì)能迅速分解破壞。較易通過皮膚和黏膜、呼吸道及消化道吸收。常見的有機磷殺蟲劑劇毒類

LD50<10mg/kg，如甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）、對硫磷（1605，一掃光）、毒鼠磷等。高毒類

LD50

在10～100mg/kg，如甲基對硫磷、甲胺磷、敵敵畏、稻瘟凈(EBP)、保棉豐（亞砜）等。中度毒類

LD50

在100～1000mg/kg，如樂果、敵百蟲、乙酰甲胺磷、殺蝗松等。低毒類

LD50

在1000～5000mg/kg，如馬拉硫磷（4049）、錄硫磷、辛硫磷、毒死蜱（樂斯本）、撲殺磷（速撲殺）、嘧啶磷、甲基嘧啶磷等。使用性中毒：使用過程中，藥液污染皮膚或濕透衣服經(jīng)皮膚吸收或吸入或直接接觸藥液以及經(jīng)空氣吸入引起中毒。生活性中毒：誤服，自服（自殺），或飲用被殺蟲藥污染的水源或食用被污染的食物。

也有用有機磷殺蟲劑治療皮膚病或驅(qū)蟲而中毒者。中毒機制

有機磷殺蟲劑是不可逆性膽堿酯酶抑制劑，其中毒機制主要是與膽堿脂酶（ChE）結(jié)合成磷?；憠A脂酶,使膽堿脂酶喪失正常水解乙酰膽堿的功能，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)--乙酰膽堿的大量積聚，后者作用于有關(guān)器官的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制的一系列臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可以昏迷以至呼吸衰竭而死亡。乙酰膽堿酯酶磷?；憠A酯酶有機磷殺蟲藥臨床表現(xiàn)膽堿能危象的表現(xiàn)：M樣癥狀、N樣癥狀和中樞神經(jīng)癥狀。毒蕈堿（M）樣癥狀：主要是副交感神經(jīng)興奮致平滑肌痙攣和腺體分泌增加?；颊呦扔袗盒?、嘔吐、腹痛、多汗、心跳減慢和瞳孔縮小、支氣管痙攣以及分泌物增加致咳嗽、氣喘、嚴(yán)重者出現(xiàn)肺水腫。另外尚有流淚、流涕、流涎、腹瀉、尿頻、大小便失禁等。煙堿（N）樣癥狀：主要是乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過多蓄積和刺激，使面、眼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌纖維顫動，甚至全身肌肉強直性痙攣。全身緊縮和壓迫感，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓；或呼吸肌麻痹引起周圍性呼吸衰竭。交感神經(jīng)節(jié)受乙酰膽堿刺激，其節(jié)后交感神經(jīng)纖維末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮，引起血壓升高、心跳加快和心律失常。中樞神經(jīng)癥狀：主要有頭暈、頭痛、疲乏、共濟失調(diào)、煩躁不安、譫妄、抽搐和昏迷。（2）膽堿酯酶活力的判斷

檢測方法不同，其數(shù)值的評價也應(yīng)有區(qū)別，應(yīng)參考本地區(qū)正常值。人體全血中乙酰ChE和丁酰ChE所占比例分別為60％和40％。AOPP時丁酰ChE較乙酰ChE活力明顯為低，并且對重活化劑相對不敏感。乙酰ChE的抑制水平代表有機磷農(nóng)藥中毒的程度。由于硫代膽堿a硝基苯甲酸法測定的ChE活力主要代表丁酰ChE活力，因此，以此數(shù)值作評價常常過高的估計了臨床中毒程度，可造成使用抗毒藥物過量的現(xiàn)象。

不同種類的有機磷中毒后膽堿酯酶的抑制程度與恢復(fù)快慢有所不同。輕度和中度中毒全血膽堿酯酶活力可分別在48h和96h內(nèi)左右恢復(fù)，重度中毒全血膽堿酯酶活力恢復(fù)較慢。全血酶活性抑制程度與臨床表現(xiàn)常不完全平行，臨床表現(xiàn)與神經(jīng)組織ChE活性相一致。診斷以臨床表現(xiàn)為主要依據(jù)，參考血液膽堿脂酶活性下降程度。診斷與鑒別診斷毒物接觸史：有口服或接觸有機磷酸酯類殺蟲劑史；嘔吐或呼出氣帶有大蒜樣特殊臭味。典型的癥狀、體征。實驗室檢查：全血膽堿酯酶活力測定。尿中有機磷殺蟲藥分解產(chǎn)物測定。除外中暑、急性胃腸炎、腦炎；必須與擬除蟲菊酯類中毒及殺蟲脒中毒鑒別。了解有無其它殺蟲劑混合中毒。搶救一般措施立即脫離中毒現(xiàn)場，脫除污染的衣服，用肥皂水徹底清洗污染的皮膚、頭發(fā)指甲或傷口，眼部如受污染應(yīng)迅速用清水、生理鹽水或2%碳酸氫鈉溶液沖洗，洗后滴入1%的后馬托品?？诜卸玖⒓从们逅?、2%～5%的碳酸氫鈉或1：5000的高錳酸鉀溶液反復(fù)洗胃。必要時行剖腹“胃造瘺洗胃術(shù)”。敵百蟲中毒不能用堿性溶液，樂果、馬拉硫磷中毒不能用高錳酸鉀洗胃。洗胃后導(dǎo)瀉（硫酸鎂或硫酸鈉30～60克）。（參見總論）治療解毒治療⑴治療原則早期、聯(lián)合、足量、重復(fù)用藥。⑵治療藥物分兩大類

①生理拮抗劑（即抗膽堿能藥物）包括外周性抗膽堿能藥：阿托品；中樞性抗膽堿能藥：東莨菪堿、苯那辛、苯甲托品、開馬君等；兼有中樞與外周作用抗膽堿能藥：長托寧。

②中毒酶重活化劑（即復(fù)能劑）：如解磷定、氯磷定、雙復(fù)磷等；碘解磷定和氯磷定對內(nèi)吸磷、對硫磷、甲胺磷、甲拌磷等中毒的療效較好，對敵百蟲、敵敵畏等中毒療效較差，對樂果和馬拉硫磷中毒療效可疑。雙復(fù)磷對敵百蟲、敵敵畏效果較碘解磷定為好。

③復(fù)方神經(jīng)毒急救針：是將生理拮抗劑與中毒酶重活化劑混合組成的復(fù)方制劑。國內(nèi)有解磷注射液（每支含阿托品3mg，苯那辛3mg，氯磷定400mg）和苯克磷（每支含苯甲托品2mg，開馬君8mg，雙復(fù)磷300mg）。治療中注意的幾個問題徹底清除未被吸收的毒物：包括消化道（反復(fù)洗胃）、皮膚、眼。根據(jù)中毒劑量、中毒途徑、癥狀體征和ChE活性，正確判斷中毒程度。正確判斷膽堿酯酶活力。正確使用抗膽堿能藥物和使用氯磷定。正確的使用抗膽堿藥-阿托品中毒早期應(yīng)與復(fù)能劑及中樞性抗膽堿藥伍用。根據(jù)病情首次給予足量-控制膽堿能危象，迅速控制支氣管痙攣及分泌物過多。阿托品化的臨床表現(xiàn)：口干、皮膚干燥、心率增快（100次/分）、瞳孔散大、肺部羅音減少或消失。但瞳孔和意識狀態(tài)不是必備指標(biāo)。

正確使用氯磷定根據(jù)中毒程度首次給予足量，靜脈或肌肉注射。氯磷定的有效血藥濃度為4mg/L，最高作用濃度為17mg/L。首次肌肉注射0.5g，血藥濃度可達(dá)到4mg/L，1.5～2.0g可達(dá)到15mg/L。靜脈滴注由于藥物半衰期短、排泄快，達(dá)不到有效血藥濃度。根據(jù)血液膽堿酯酶活力重復(fù)給藥（chE＞50%～60%以上，停用氯磷定）。解毒治療小結(jié)

根據(jù)以上原則，治療有機磷中毒的方法、步驟為：A.根據(jù)中毒程度立即給予足量抗毒劑，給藥前測定膽堿酯酶活性；洗胃、洗皮膚；對癥綜合治療。B.30-60分鐘后復(fù)查病人，如中毒癥狀基本消失、血液膽堿酯酶活性恢復(fù)至50%～60%以上，可暫停藥觀察。如癥狀未完全消失、血液膽堿酯酶活力低于50%，再次給予首次劑量的一半及對癥治療。C.首次給藥1.5～2.0小時后，如中毒癥狀基本消失、血液膽堿酯酶活性恢復(fù)至50%～60%以上，繼續(xù)停藥觀察。如癥狀重新出現(xiàn)，血液膽堿酯酶活力低于50%，再次給予首次劑量的一半及對癥治療，徹底洗胃及清洗皮膚。D.第二次給藥后，如中毒癥狀基本消失、血液膽堿酯酶活性恢復(fù)至50%～60%以上，停藥觀察。如認(rèn)為未達(dá)到上述指針，可第三次給藥（首次劑量的一半），并考慮徹底洗胃及清洗皮膚。E.經(jīng)治療后癥狀基本緩解，但仍有部分中毒癥狀未消失，根據(jù)情況給予處理：僅有M樣癥狀，給予肌肉注射阿托品1～2mg；如有肌顫或血液膽堿酯酶活力低于50%，肌肉注射氯磷定0.5～1.0mg。癥狀消失，停藥12小時以上，無再出現(xiàn)，膽堿酯酶活力在60%以上，可以出院。對癥治療急性有機磷中毒的主要死因是肺水腫、呼吸肌麻痹和呼吸中樞衰竭。休克、急性腦水腫、中毒性心肌炎、心臟驟停等是重要死因。因此，救治時應(yīng)保持呼吸道通暢，維持正常心肺功能。肺水腫時用阿托品，休克時用升壓藥，腦水腫時用脫水劑和糖皮質(zhì)激素治療；抗心律失常及營養(yǎng)心肌治療；輸血療法或血漿置換；正確氧療，必要時氣管插管或氣管切開應(yīng)用人工呼吸機治療。鹽酸戊乙奎醚（長托寧）的應(yīng)用為新型抗膽堿藥，具有中樞抗MR和抗NR作用；選擇性作用于M1、M3膽堿能受體而對M2無明顯作用，因而對心臟或神經(jīng)元突觸前膜M2受體無明顯作用；半衰期長等特點。適與AOPP救治，優(yōu)于阿托品。輕度中毒：1～2mgim中度中毒：2～4mg+氯解磷定1～1.5gim重度中毒：4～6mg+氯解磷定1.5～2.5gim其他治療（1）血液凈化的治療作用與ChE結(jié)合的農(nóng)藥不能被吸附或透析,所以,當(dāng)有機磷農(nóng)藥中毒時,無論采用血液灌流,還是血液透析，排毒與解毒作用一般不明顯。相反,可清除血中的抗毒藥。

（2）輸血和換血當(dāng)有機磷農(nóng)藥中毒時,主要由于進(jìn)入體內(nèi)的有機磷農(nóng)藥迅速和神經(jīng)細(xì)胞突觸前后膜的AChE(真性ChE)結(jié)合而引起一系列中毒癥狀,故換血亦無明顯祛毒作用或直接抗毒作用。輸血和換血可補充血液ChE,但對神經(jīng)細(xì)胞突觸前后膜的AChE活力無明顯影響或直接作用;因此,輸血和換血均無明顯抗毒作用或解毒作用，而只有治療作用。

幾種特殊表現(xiàn)及處理中間綜合征（IMS）

發(fā)生在有機磷中毒后2～4天，個別為7天。是指急性膽堿能危象消失后，遲發(fā)性神經(jīng)?。∣PIDN）之前出現(xiàn)的一組以肌無力為突出臨床表現(xiàn)的一組癥候群。主要受累部位為肢體近端肌肉、屈頸肌、顱神Ⅲ～Ⅶ和X運動之支配的肌肉，重癥可因呼吸機麻痹而死亡。

主要表現(xiàn)：睜眼或張口困難、咀嚼無力、額紋變淺、鼓腮漏氣、伸舌吞咽困難和聲嘶；轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱、抬頭困難、屈頸肌無力；呼吸機麻痹表現(xiàn)：憋氣、胸悶、窒息感，嚴(yán)重時發(fā)紺。呼吸肌及呼吸輔助肌震顫、節(jié)律和頻率紊亂，雙肺呼吸音逐漸消失，患者由煩躁、緊張恐懼直至昏迷。主要見于倍硫磷、樂果、氧化樂果、久效磷、敵敵畏等，癥狀可持續(xù)4～18天后恢復(fù)，一般腦神經(jīng)最先恢復(fù)，繼之呼吸困難減輕或肢體近短肌力恢復(fù)，屈頸肌恢復(fù)最晚。其主要治療是快速有效地建立呼吸通道，正壓通氣，大劑量復(fù)能劑的應(yīng)用。反跳現(xiàn)象

少數(shù)急性有機磷中毒患者經(jīng)搶救治療癥狀明顯好轉(zhuǎn)后重新出現(xiàn)中毒癥狀致使病情急劇惡化甚至死亡。這多發(fā)生在急性中毒后2～8天，反跳前多有先兆癥狀，如面色蒼白、精神萎靡、皮膚濕冷、胸悶氣短，輕咳、肺部羅音、血壓升高、瞳孔縮小，心率減慢、流涎、肌束震顫等，隨之出現(xiàn)嚴(yán)重的有機磷中毒癥狀，而且比原來癥狀更重，可出現(xiàn)呼吸停止、肺水腫、腦水腫、心肌病、心力衰竭。

原因：（1）毒物繼續(xù)吸收。A.洗胃不徹底；B.某些有機磷殺蟲劑（如樂果、對硫磷）經(jīng)肝臟氧化作用使其毒性作用增強數(shù)十至數(shù)百倍并通過腸肝循環(huán)重吸收；C.儲藏在脂肪庫中的有機磷不斷入血。（2）Ach蓄積過多：A.延誤搶救時機致使中毒酶老化；B.目前使用的肟類復(fù)能劑對毒物復(fù)能療效差（如樂果、二嗪農(nóng)等）；C.在輸液中提高了Ach合成的原料如ATP、CoA大量葡萄糖等。（3）忽視了標(biāo)本兼治原則，未重視復(fù)能劑與阿托品足量聯(lián)合應(yīng)用或ChE活性未恢復(fù)至60%以上時中毒重活化劑停用所致。

（4）長時間重復(fù)使用較大劑量阿托品或長時間重復(fù)使用小劑量阿托品，引起突觸和靶器官MR上調(diào)，Ach在突觸間隙積累時阿托品減量過快或停藥過早易出現(xiàn)反跳。

治療：（1）對氧化樂果、對硫磷等毒性持續(xù)時間較長的毒物中毒或重度急性有機磷中毒患者于膽堿能危象消失后仍嚴(yán)密觀察2～5天；（2）迅速重建阿托品化，用量較反跳前增加數(shù)倍至數(shù)十倍以抵抗體內(nèi)更多的Ach積聚，但也應(yīng)防止中毒；（3）對癥處理如吸氧、脫水、激素的應(yīng)用、心律失常與心衰的處理、維持水鹽平衡等。遲發(fā)性猝死

急