中藥組分配伍的思路與方法課件

中藥有效成分/組分配伍研究思路和方法

有效成分／組分配伍研究思路一、中藥的應(yīng)用形式(一)

1．傳統(tǒng)中藥應(yīng)用模式--飲片配伍通過配伍提高了臨床療效，配伍后形成的方劑是中藥應(yīng)用的基本形式，幾千年來對(duì)人類健康作出了積極貢獻(xiàn)。用藥方式：草根樹皮一鍋湯，丸散膏丹大復(fù)方.成分復(fù)雜質(zhì)量難以控制藥效不穩(wěn)定科學(xué)性受到質(zhì)疑、信任度下降一、中藥的應(yīng)用形式3.給我們的啟示:①傳統(tǒng)中藥適應(yīng)證定位不明確，涉及面太廣，成分復(fù)雜，有效成分含量太低、療效不明顯。解決辦法是針對(duì)有限適應(yīng)證，提高有效成分含量，增強(qiáng)療效。優(yōu)化制劑工藝，加強(qiáng)質(zhì)量控制②中藥資源豐富，有效單復(fù)方眾多，深入研究也能發(fā)現(xiàn)新藥（如銀杏葉、山楂葉制劑）?！飩鹘y(tǒng)與現(xiàn)代相結(jié)合是中醫(yī)藥發(fā)展的必由之路。一、中藥的應(yīng)用形式新模式—有效成分/組分配伍安全、有效、質(zhì)量可控是現(xiàn)代藥物評(píng)價(jià)的基本要求。體現(xiàn)中醫(yī)藥特色、組方合理、療效確切、工藝先進(jìn)、質(zhì)量可控、機(jī)理清楚、安全方便的現(xiàn)代中藥是有效組分配伍研究的目標(biāo)，對(duì)促進(jìn)中醫(yī)藥與國(guó)際接軌有著重要意義，是中藥研發(fā)的方向。二、有效成分/組分組方的可行性分析1.對(duì)方劑配伍傳統(tǒng)理論的正確理解是實(shí)現(xiàn)有效成分/組分配伍的前提和基礎(chǔ)

2.現(xiàn)代分離、分析方法和生命科學(xué)的發(fā)展為有效成分/組分配伍提供了技術(shù)支撐

3.現(xiàn)代對(duì)中藥化學(xué)成分及其藥理作用的研究結(jié)果為有效成分/組分配伍提供了科學(xué)依據(jù)

4.現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)面臨的問題為中藥有效成分/組分配伍提供了機(jī)遇

方劑傳統(tǒng)配伍理論簡(jiǎn)介（一）

藥性配伍實(shí)質(zhì)性的配伍理論功效配伍

１．藥性配伍藥性是中藥與療效有關(guān)聯(lián)的性質(zhì)和性能的統(tǒng)稱藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、升降沉浮、補(bǔ)瀉、走守及有毒無毒等都屬于藥性理論的范疇。傳統(tǒng)醫(yī)家用藥性配伍指導(dǎo)具體的組方，如療熱以寒藥，療寒以熱藥；酸甘化陰。２．功效配伍功效是中藥作用于機(jī)體后，對(duì)人體的生理功能和病理變化產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)效應(yīng)，人們對(duì)這些治療作用加以高度概括成為中藥的功效。功效配伍是現(xiàn)代臨床最基本和最重要的配伍理論。根據(jù)辨證論治結(jié)果，選擇合適的藥物組成方劑，調(diào)整人體功能的偏盛偏衰。如活血與行氣配伍；益氣養(yǎng)陰方劑傳統(tǒng)配伍理論簡(jiǎn)介（二）七情和合：兩味藥之間的關(guān)系君臣佐使：整個(gè)方劑中藥物的作用

方劑配伍必須遵循的基本理論1.七情和合七情和合一直是中醫(yī)組方必須依據(jù)的原則。從理論上說，兩味乃至多味藥物的配伍總不會(huì)外乎七情的范圍?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)·序例》：“有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和視之，當(dāng)用相須相使者良，勿用相惡相反者，若有毒宜制，可用相畏相殺者；不爾，不合用也。”2.君臣佐使組方的最高原則它的理論核心思想是：按藥物在方中起到的作用來劃分的：主病之為君，佐君之為臣，應(yīng)臣之為使。使方劑藥物組合達(dá)到等級(jí)有序目的。配伍方法②標(biāo)本配伍方法：通過分析臟腑間的標(biāo)本虛實(shí)與五行傳變關(guān)系來確定方之君臣配伍。如《標(biāo)本論》云：本而標(biāo)之，先治其本，后治其標(biāo)?！运幷撝敫谓?jīng)藥為之引，用瀉心火藥為君，是治實(shí)邪之病也。假令肝受腎邪，是從后來者，為虛邪，虛則補(bǔ)其母?！运幷撝肽I經(jīng)藥為引，用補(bǔ)肝經(jīng)藥為君是也。”配伍方法③君臣佐使配伍方法：針對(duì)證候主要因素和次要因素、主要發(fā)病環(huán)節(jié)和次要發(fā)病環(huán)節(jié)，按照“主病之謂君，佐君之謂臣，應(yīng)臣之謂使”的原則選藥配伍。④藥對(duì)配伍：根據(jù)治則治法的要求，選擇數(shù)個(gè)藥對(duì)為基礎(chǔ)組合配伍（附子配干姜，黃芪配白術(shù)）。配伍方法⑤核心方劑加減配伍方法：以經(jīng)典成方為核心，針對(duì)證候具體情況加減配伍。⑥復(fù)方合方配伍方法：以兩個(gè)以上經(jīng)典小成方相互組合。在實(shí)際應(yīng)用中，多采取綜合方法。這些經(jīng)典配伍方法是我們組分配伍研究的寶貴資源系統(tǒng)科學(xué)思想①整體性原則：方劑將中藥飲片按一定規(guī)則組合成一個(gè)整體。針對(duì)復(fù)雜證候的需要和治則治法提出的要求，按君臣佐使進(jìn)行有序組合，從而形成既有分工又有合作，既有協(xié)同又有制約，整體目標(biāo)、功能、定位都十分明確的藥物組合體。中藥飲片經(jīng)配伍形成方劑的屬性，絕不是各個(gè)飲片屬性或功能迭加的總合。例：白虎加人參湯以日本學(xué)者本村對(duì)白虎加人參湯治療動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性糖尿病的藥效學(xué)研究為例。單用人參、知母均能降低血糖,而將二者相合，降血糖作用不見增加，反而受到拮抗；如果同時(shí)配伍與降血糖作用關(guān)系不大的石膏，則降血糖作用不但恢復(fù)且顯著增強(qiáng)。在一定范圍內(nèi)，隨著石膏用量增大而作用相應(yīng)增加。再依次加入甘草和粳米，降糖作用也有提高。系統(tǒng)科學(xué)思想②相互聯(lián)系原則：組成方劑的中藥飲片間存在著潛在的協(xié)同或制約關(guān)系，即根據(jù)相須、相使、相畏、相殺、制約等類型聯(lián)系在一起，每一部分的存在是以其它部分的存在為前提的。系統(tǒng)科學(xué)思想③等級(jí)有序性原則：方劑配伍的君臣佐使關(guān)系規(guī)定了方劑中各部分排列的有序性。君臣佐使之間的關(guān)系既有明確的等級(jí)，又有明顯的層次。君臣佐使因各自的地位不同，所發(fā)揮的作用也必然有別。中藥在方劑中有序性的地位，以辨證與立法為前提，根據(jù)藥的性味、歸經(jīng)、功能、劑量而確定。有序排列也使方劑系統(tǒng)結(jié)構(gòu)更趨穩(wěn)定。系統(tǒng)科學(xué)思想④動(dòng)態(tài)原則：方劑君臣佐使的有序性和方劑的整體功能是在作用于機(jī)體的時(shí)候才表現(xiàn)出來的，在藥物與機(jī)體的互動(dòng)下才能體現(xiàn)出來。證變藥亦變，方證對(duì)應(yīng)是取效的關(guān)鍵。方劑的主要作用方式——整體綜合調(diào)節(jié)理、法、方、藥間存在著法依證立，方以法出，方以藥成的邏輯關(guān)系。方證對(duì)應(yīng)，理法方藥統(tǒng)一，是方劑取效的重要因素。整體功能需通過對(duì)按配伍規(guī)則設(shè)計(jì)的處方進(jìn)行整合而實(shí)現(xiàn)。四、有效成分/組分配伍的目標(biāo)具有特定功能主治是組分配伍模式所追求的主要目標(biāo)。其要求如下：1．具有較高的安全性；2．臨床適應(yīng)證明確且針對(duì)性好；3．物質(zhì)基礎(chǔ)及作用原理相對(duì)清楚；4．質(zhì)量穩(wěn)定可控，能夠產(chǎn)業(yè)化推廣；5.擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物五、有效成分/組分配伍組方的實(shí)現(xiàn)途徑1.從有效復(fù)方中尋找最佳有效組分配伍

2.構(gòu)成復(fù)方的有效成分/組分配伍3.作用靶點(diǎn)和機(jī)理相對(duì)清楚的有效成分/組分配伍4.單味藥的組分比例調(diào)節(jié)1血府逐瘀湯的研究為保持復(fù)方整體性，在復(fù)方有效部位化學(xué)研究中通常采用整方提取分離方法（結(jié)構(gòu)、溶解性）復(fù)方有效部位更能體現(xiàn)方劑獨(dú)特的療效。血府逐瘀湯是清代王清任創(chuàng)制的治療血府血瘀代表方，主治病證眾多。現(xiàn)代臨床應(yīng)用證明該方對(duì)冠心病有確切的療效。有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗血小板粘附、聚集等作用。對(duì)精制血府逐瘀湯抗AS有效部位研究表明調(diào)節(jié)血脂途徑上多個(gè)藥效指標(biāo)與D、E部位相關(guān)，而炎癥指標(biāo)與F部位相關(guān)。D、E、F確實(shí)能夠代表原方抗AS的藥效，組成抗ＡＳ的精制血府逐瘀制劑。2.麻黃湯研究麻黃湯由麻黃、桂枝、杏仁、甘草組成，若將其麻黃中的麻黃堿、杏仁中的苦杏仁苷、桂枝中的桂皮醛和甘草中的甘草次酸進(jìn)行配伍，其在針對(duì)病理環(huán)節(jié)及靶位上作用會(huì)加強(qiáng)，相關(guān)靶位療效也會(huì)明確，達(dá)到了有效組分組方針對(duì)有限適應(yīng)證的目標(biāo)。當(dāng)然，麻黃湯用于表實(shí)證兼喘，用麻黃及桂枝的某一二成分能多大程度上代替原方亦是值得深入探索的。但其所對(duì)證候與傳統(tǒng)相比還需要相關(guān)工作進(jìn)一步驗(yàn)證。3.冠心病新方如針對(duì)冠心病心絞痛，可選用具有擴(kuò)冠及改善內(nèi)皮功能、止痛、降低心肌耗氧量的川芎總堿、赤芍總堿、元胡素及三七總苷等進(jìn)行配伍。針對(duì)病理環(huán)節(jié)的組方建立在組分活性清楚、發(fā)病機(jī)理明確的基礎(chǔ)上的，這種組方方式在一定程度上受到限制。但其與洋中藥的配伍不同，組分選擇是仍要考慮中藥的性能、功效4.單味藥提取物炮制等方法使藥性及功效的改變給我們啟示。將一味藥中的某一成分提出，應(yīng)用時(shí)已和原藥材藥性功效相異。單味藥的標(biāo)準(zhǔn)組分研究及改變組分比例都有可能使我們從中發(fā)現(xiàn)新藥。有效組分配伍與洋中藥的區(qū)別1.有效組分配伍的基礎(chǔ)是飲片層次配伍2.不單是針對(duì)發(fā)病機(jī)制的藥效成分簡(jiǎn)單加和3.最終效應(yīng)是多個(gè)環(huán)節(jié)作用的整合，其中存在多種互相影響的反饋機(jī)制，表現(xiàn)為整體涌現(xiàn)的最終藥理效果。4.發(fā)病機(jī)理不明、靶標(biāo)不清的病變?nèi)阅苁褂?.有助于探明發(fā)病機(jī)理、發(fā)現(xiàn)藥物作用靶點(diǎn)。

有效成分/組分配伍的方法我們要建立國(guó)際認(rèn)可的體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥質(zhì)量和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系，使中藥配伍用藥以一種獨(dú)立的用藥新模式進(jìn)入國(guó)際主流醫(yī)藥領(lǐng)域。一、建立中藥有效組分提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系1．標(biāo)準(zhǔn)組分提取方法的建立2．標(biāo)準(zhǔn)組分分析方法的建立3．標(biāo)準(zhǔn)組分的質(zhì)量控制方法1．標(biāo)準(zhǔn)組分提取方法的建立⑴藥材。保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定可靠⑵提取方法。參考中藥臨床用藥方式⑶活性跟蹤。結(jié)合臨床應(yīng)用選擇指標(biāo)⑷活性組分指紋圖譜的建立。結(jié)合藥材2．標(biāo)準(zhǔn)組分分析方法的建立多種分析方法聯(lián)合應(yīng)用：盡可能多得到組分的結(jié)構(gòu)信息，為質(zhì)量控制提供資料3．標(biāo)準(zhǔn)組分的質(zhì)量控制方法有效成分、指征成分和毒性成分二、建立有效組分安全性評(píng)價(jià)體系中藥相對(duì)于西藥來說，毒副作用相對(duì)較小，但部分原因是飲片層次應(yīng)用時(shí)，濃度較低，未達(dá)到毒性反應(yīng)濃度，毒性沒有顯現(xiàn)出來。但隨著有效組分的含量增高，有毒物質(zhì)濃度也會(huì)增大。通過控制提取工藝減少有毒物質(zhì)在有效組分中的含量。毒性研究1.有毒成分（已知）的含量控制2.毒理學(xué)評(píng)價(jià)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床跟蹤三、建立科學(xué)的符合中醫(yī)藥特色的療效評(píng)價(jià)體系1．建立適宜的動(dòng)物模型，多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)藥效2．進(jìn)行組分劑量配比優(yōu)化的研究3．與臨床研究相結(jié)合尋找中藥的作用機(jī)理

組分配伍研究的特點(diǎn)（一）多數(shù)研究過程是：臨床可能的用途→藥理作用→臨床可能

的用途及不良反應(yīng)→作用機(jī)理組分配伍的特點(diǎn)（二）組分配伍作用表現(xiàn)為多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)作用的整合?？梢猿始?jí)聯(lián)效應(yīng)或?yàn)槠俨际阶饔?，也可以是?qiáng)效應(yīng)與弱效應(yīng)、正效應(yīng)與負(fù)效應(yīng)等多種形式效應(yīng)整合。最終效應(yīng)受到若干個(gè)重要環(huán)節(jié)的影響，其中任何單一環(huán)節(jié)皆不能形成唯一貢獻(xiàn)，即方劑的最終效應(yīng)是多個(gè)環(huán)節(jié)作用的整合，其中存在多種互相影響的反饋機(jī)制。1.組分配伍藥效評(píng)價(jià)⑴根據(jù)臨床適應(yīng)證特點(diǎn)，選擇合適的動(dòng)物模型。動(dòng)物模型的正確選擇很重要（視力減退藥效研究為例）。⑵多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)合理選擇觀察指標(biāo)，減少假陰性結(jié)果的干擾（抗愛滋病藥為例）⑶終點(diǎn)事件發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間等（有終點(diǎn)事件者）

2.組分的劑量配比優(yōu)化研究

有效組分的成分復(fù)雜，作用復(fù)雜。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)常不出現(xiàn)明顯的量效關(guān)系。在不同劑量下表現(xiàn)出來的總體作用相當(dāng)復(fù)雜，是非線性的。量（比例）效關(guān)系的數(shù)學(xué)特征是：多自變量（成分）、多因變量（多靶點(diǎn)）、非線性的函數(shù)關(guān)系通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)