濕熱滅菌的指導(dǎo)原則及滅菌工藝驗(yàn)證

用于最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽滅菌工藝及驗(yàn)證指南一、范圍由于蒸汽－濕熱滅菌本身具備無(wú)殘留，不污染環(huán)境，不破壞產(chǎn)品表面，并容易控制和重現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于最終滅菌藥品（注射劑）的除菌過(guò)程中。本指南為有關(guān)人員提供最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽滅菌柜的驗(yàn)證指南，以及蒸汽滅菌工藝及驗(yàn)證的一些操作方法的指南。本指南依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）的相關(guān)準(zhǔn)則，但本指南敘述的通用原則和方法不是法定的。本指南的著重于最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽-濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證，但有些通用原則和方法對(duì)于凍干機(jī)的濕熱滅菌、某些設(shè)備的在線蒸汽滅菌等可能也具備參考價(jià)值。二、目的蒸汽－濕熱滅菌驗(yàn)證的目的，就是通過(guò)一系列驗(yàn)證試驗(yàn)提供足夠的數(shù)據(jù)和文件依據(jù)，從而找到最有效最合理的滅菌參數(shù)，并把已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的飽和蒸汽滅菌設(shè)備和滅菌工藝參數(shù)應(yīng)用到藥品生產(chǎn)的除菌過(guò)程中去，以證明用于藥品生產(chǎn)過(guò)程中的每一臺(tái)飽和蒸汽滅菌設(shè)備都能起到滅菌的效果，并且對(duì)不同滅菌物品的滅菌過(guò)程和滅菌效果具有可靠性和重現(xiàn)性，即驗(yàn)證結(jié)果必須證明生產(chǎn)中所采用的滅菌過(guò)程對(duì)經(jīng)過(guò)滅菌的物品能夠保證殘存微生物污染的概率或可能性低于百萬(wàn)分之一。蒸汽-濕熱滅菌周期的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)與蒸汽滅菌柜的性能以及被滅菌產(chǎn)品的適用性有關(guān)。蒸汽-濕熱滅菌介質(zhì)包含以下幾種：飽和蒸汽，空氣-蒸汽混合氣體，過(guò)熱水等等。其中：飽和蒸汽的加熱速度最快，但是對(duì)于大型的軟包裝產(chǎn)品，過(guò)熱水浸泡滅菌的方法效率更高，然而在過(guò)熱水滅菌法中，熱量的轉(zhuǎn)移很大程度上依賴于容器中介質(zhì)的強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)。飽和蒸汽是與液體狀態(tài)的水保持平衡時(shí)的水蒸汽，因此飽和蒸汽只能存在于水汽的分界線上，即溫度與壓力之間的關(guān)系是固定的。滅菌效果是通過(guò)蒸汽，蒸汽-空氣混合物，過(guò)熱水等介質(zhì)與滅菌物品的熱傳遞或產(chǎn)生冷凝水的水合作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。蒸汽-空氣混合物與受壓的水或蒸汽相比，單位體積所包含的熱容量較低，但是，蒸汽-空氣混合物作為滅菌戒指具有能夠適當(dāng)調(diào)整蒸汽-空氣比例達(dá)到不同結(jié)果的優(yōu)點(diǎn)。選擇一種適合的蒸汽滅菌方式，能在滿足產(chǎn)品本身性能的情況下取得滿意的滅菌效果，但是任何一種滅菌方法，都必須在實(shí)際應(yīng)用前予以驗(yàn)證。三、定義空氣－蒸汽混合氣體（air-steammixture）滅菌用的空氣和飽和蒸汽均勻混合氣體?？諝獾淖饔檬怯糜谄胶饷芊馊萜鲀?nèi)產(chǎn)生的超過(guò)飽和蒸汽的壓力。當(dāng)蒸汽中加入空氣從而產(chǎn)生一個(gè)高于（一定溫度下）蒸汽飽和壓的壓力，即被稱為蒸汽-空氣混合物過(guò)程（SAM）。為了防止分層和裝載物中形成冷點(diǎn)，減少蒸汽損耗，該過(guò)程（SAM）必須使蒸汽和空氣不斷循環(huán)。它的加熱媒介是空氣和蒸汽的混合物，特別適用于液體滅菌。初始菌（bioburden）或者稱為生物負(fù)載。用于定義原材料、部件、或包裝等物品上所帶有存活微生物的總數(shù)。D值以分鐘為單位的一個(gè)生物指標(biāo)，表示為對(duì)數(shù)形式。即為使某一個(gè)微生物的數(shù)量在規(guī)定條件下，減少一個(gè)數(shù)量級(jí)或90％所需要的時(shí)間。D值越大，說(shuō)明該微生物的耐熱性越強(qiáng)，不同的微生物在不同環(huán)境條件下具有各不相同的D值。在濕熱滅菌條件下，D值主要與滅菌溫度相對(duì)應(yīng)。暴露在持續(xù)的熱致死條件下的微生物死亡過(guò)程，被證明可描述成一種一階動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。它引導(dǎo)出以下的結(jié)論：死亡基本上是一種單分子的反應(yīng)。微生物的死亡速率是微生物耐熱值和致死率的函數(shù)。微生物的存活曲線可以用下面的半對(duì)數(shù)式表示：NF：被滅菌物品暴露F分鐘后殘留微生物的數(shù)量；F（T,Z）：滅菌周期中經(jīng)計(jì)算得到的等效致死率，以一定溫度下的時(shí)間（分鐘）表示；DT：一定溫度（T）下微生物的耐熱值，單位為分鐘；N0：滅菌周期開(kāi)始前物品原有的微生物數(shù)量。Z值使D值變化一個(gè)數(shù)量級(jí)所需調(diào)整溫度的度數(shù)。F0值（F值，致死因子）滅菌效力的評(píng)價(jià)值。F0值是指一滅菌過(guò)程對(duì)微生物的致死量相當(dāng)于在121.1℃F值通過(guò)相應(yīng)的Z值經(jīng)計(jì)算得到的等量致死率，為在一定溫度下將某微生物全部殺死所需的時(shí)間。Fphy值是描述致死率的值，這個(gè)值的計(jì)算是以滅菌工藝中的物理參數(shù)為基礎(chǔ)的。Fphy值是致死速率（L）在時(shí)間上的累積，致死速率以相關(guān)溫度和Z值通過(guò)以下等式計(jì)算得到：FBIO值也是描述致死率的值。這個(gè)致死率是通過(guò)實(shí)際殺滅的微生物或在生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)中測(cè)得。FBIO值是D值與滅菌工藝中微生物或生物指示劑實(shí)際的對(duì)數(shù)減少量（LogN0-LogN）計(jì)算得到：F0值為Z值為10K，D值為1分鐘時(shí)，在121.1℃生物指示劑（biologicalindicator）接種已知數(shù)量微生物用于測(cè)試滅菌工藝的制品?；瘜W(xué)指示劑化學(xué)指示劑是以非定量形式反映設(shè)備滅菌過(guò)程參數(shù)的裝置?；瘜W(xué)指示劑提供即時(shí)結(jié)果作為參數(shù)標(biāo)識(shí)（例如顏色變化），用來(lái)表示負(fù)載或產(chǎn)品經(jīng)過(guò)了滅菌過(guò)程。化學(xué)指示劑不能顯示產(chǎn)品是否無(wú)菌，它們只能說(shuō)明起始溫度已經(jīng)達(dá)到，或者該溫度能夠持續(xù)的時(shí)間。在濕熱滅菌的驗(yàn)證中，化學(xué)指示劑不能代替生物指示劑和溫度/壓力等的儀器測(cè)量。無(wú)菌無(wú)微生物存活的狀態(tài)。歐洲藥典用“無(wú)菌保證水平”（SterilityAssuranceLevel,SAL）的概念來(lái)評(píng)價(jià)滅菌周期的效果，采用濕熱滅菌法的SAL不大于10-6。滅菌經(jīng)確認(rèn)使產(chǎn)品無(wú)存活微生物的處理過(guò)程。滅菌周期在滅菌器內(nèi)所進(jìn)行的各運(yùn)行階段的程序。過(guò)度殺滅程序?qū)τ谝粋€(gè)滅菌過(guò)程，最壞情況生物負(fù)載的假設(shè)可以用來(lái)確定達(dá)到SAL＝10-6所需要的致死率，一般可以接受的FPHY和FBIO均大于12分鐘。歐洲藥典2005版規(guī)定的指標(biāo)是生物負(fù)載不小于5×105，D121值為1.5分鐘，則F0不小于15分鐘。預(yù)真空過(guò)程滅菌工藝中的一個(gè)預(yù)處理過(guò)程，在該過(guò)程中空氣被真空泵或其他設(shè)備從滅菌艙室中抽走。這個(gè)方法尤其適用于能夠貯存空氣的物品，例如膠管、過(guò)濾器和灌裝機(jī)的附件等。過(guò)熱水過(guò)程以過(guò)熱水作為加熱介質(zhì)的滅菌過(guò)程，過(guò)熱水被空氣持續(xù)不斷地循環(huán)加壓，這個(gè)過(guò)程需要壓力使水保持液態(tài)。適合于液體產(chǎn)品的滅菌。工藝驗(yàn)證過(guò)程在特定的操作環(huán)境中根據(jù)書(shū)面和已被證明的技術(shù)規(guī)范，按照工藝過(guò)程的要求持續(xù)操作或控制，并對(duì)獲得的結(jié)果進(jìn)行記錄和分析整理。四、產(chǎn)品與設(shè)備產(chǎn)品以及包裝的蒸汽滅菌適用性產(chǎn)品的設(shè)計(jì)必須在經(jīng)過(guò)對(duì)該產(chǎn)品所規(guī)定的最多次數(shù)的滅菌后，仍符合其技術(shù)規(guī)格和安全要求。若滅菌前需做某種處理（例如清洗），該種處理亦必須確認(rèn)是否會(huì)影響滅菌過(guò)程和滅菌效果，若否則作為再次滅菌步驟中的一部分予以確認(rèn)。被滅菌產(chǎn)品中，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)及選用的材料，必須能適應(yīng)滅菌工藝滅菌柜室內(nèi)的環(huán)境變化。采用蒸汽-濕熱滅菌的產(chǎn)品，除非產(chǎn)品為水溶液，經(jīng)加熱后能自身產(chǎn)生飽和蒸汽，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)陌b允許產(chǎn)品內(nèi)部空氣排出并讓蒸汽滲入，以使水蒸汽與污染微生物直接接觸。采用蒸汽-濕熱滅菌的產(chǎn)品，若為多孔或堅(jiān)硬物質(zhì)，則至少必須有一層內(nèi)包裝和一層外包裝組成。包裝必須允許產(chǎn)品內(nèi)部空氣排出并讓蒸汽透入，或可用熱力傳導(dǎo)達(dá)到滅菌條件的產(chǎn)品。同時(shí)，內(nèi)外兩層包裝在滅菌后應(yīng)仍然符合規(guī)定。對(duì)器材或部件進(jìn)行蒸汽-濕熱滅菌時(shí)，物品將承受溫度、壓力甚至抽真空的應(yīng)力，經(jīng)過(guò)蒸汽-濕熱滅菌后，還應(yīng)考慮對(duì)其包裝材料作充分干燥處理，以保持其無(wú)菌屏障的性能。以下為蒸汽-濕熱滅菌工藝的決策樹(shù)，這個(gè)決策樹(shù)對(duì)被滅菌產(chǎn)品和滅菌工藝的關(guān)鍵因素進(jìn)行了總結(jié)，以便指導(dǎo)滅菌工藝的設(shè)計(jì)：溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹(shù)產(chǎn)品是否可以在產(chǎn)品是否可以在121℃濕熱滅菌15除菌過(guò)濾和無(wú)菌工藝相結(jié)合是否無(wú)菌配藥和灌封是否處方是否可以通過(guò)微生物滯留過(guò)濾器過(guò)濾采用濕熱滅菌Fo≥8分鐘產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌Fo≥8分鐘，達(dá)到SAL≤10－6采用高壓滅菌鍋 121℃15分鐘是除菌過(guò)濾和無(wú)菌工藝相結(jié)合是否無(wú)菌配藥和灌封是否處方是否可以通過(guò)微生物滯留過(guò)濾器過(guò)濾采用濕熱滅菌Fo≥8分鐘產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌Fo≥8分鐘，達(dá)到SAL≤10－6采用高壓滅菌鍋 121℃15分鐘是否無(wú)菌配藥和灌封除菌過(guò)濾和無(wú)菌工藝相結(jié)合產(chǎn)品是否可以在160℃干熱滅菌120分鐘產(chǎn)品是否可以在另一種時(shí)間和溫度條件下標(biāo)準(zhǔn)周期干熱滅菌達(dá)到SAL≤10－6否否否否是是是是是否無(wú)菌配藥和灌封處方是否可以通過(guò)微生物滯留過(guò)濾器過(guò)濾產(chǎn)品是否可以使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的稍低輻射劑量滅菌（參見(jiàn)ISO11137）產(chǎn)品是否可以用其他非干熱方法滅菌，如電離輻射，吸收最小劑量≥25KGy產(chǎn)品是否可以在160℃干熱滅菌120產(chǎn)品是否可以在另一種時(shí)間和溫度條件下標(biāo)準(zhǔn)周期干熱滅菌達(dá)到SAL≤10－6否否否否是是是是是否無(wú)菌配藥和灌封處方是否可以通過(guò)微生物滯留過(guò)濾器過(guò)濾產(chǎn)品是否可以使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的稍低輻射劑量滅菌（參見(jiàn)ISO11137）產(chǎn)品是否可以用其他非干熱方法滅菌，如電離輻射，吸收最小劑量≥25KGy采用采用160℃干熱滅菌120采用另一種替代時(shí)間和溫度條件進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)周期干熱滅菌達(dá)到采用另一種替代時(shí)間和溫度條件進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)周期干熱滅菌達(dá)到SAL≤10－6采用最小輻射吸收劑量采用最小輻射吸收劑量≥25KGy進(jìn)行輻射滅菌采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的輻射采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的輻射劑量滅菌除菌過(guò)濾和無(wú)菌工藝相結(jié)合除菌過(guò)濾和無(wú)菌工藝相結(jié)合使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能成為選擇無(wú)菌工藝的唯一理由。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料。采用過(guò)度殺滅法時(shí)，應(yīng)考慮到對(duì)產(chǎn)品及包裝袋或包裝箱產(chǎn)生熱力損害的可能性，熱力的超量暴露還會(huì)增強(qiáng)化學(xué)降解。蒸汽滅菌器以及相關(guān)輔助設(shè)施：公用系統(tǒng)（蒸汽、水、空氣等）對(duì)蒸汽滅菌器的安裝、驗(yàn)證和維護(hù)必須對(duì)選用的蒸汽滅菌器以下內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)：1蒸汽滅菌器的安裝和維護(hù)，濕熱滅菌的常規(guī)控制和確認(rèn)，以及已滅菌產(chǎn)品的放行，必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并具有操作經(jīng)驗(yàn)；2每個(gè)蒸汽滅菌器至少要有一個(gè)銘牌，永久固定并標(biāo)明：生產(chǎn)商的名稱和地址序號(hào)或其他唯一性編碼滅菌柜室設(shè)計(jì)壓力和最高工作溫度夾套額定壓力（若必需）合格檢定標(biāo)識(shí)等3具備足以保證蒸汽滅菌器操作安全有效的安裝指導(dǎo)和操作指南；包括設(shè)備耐溫和耐壓的極限，安全注意事項(xiàng)；修理手冊(cè)（包括可更換的部件一覽表）；滅菌柜室的詳細(xì)結(jié)構(gòu)和元件圖，管道和控制系統(tǒng)的示意圖；自控系統(tǒng)的控制元件和源文件等；4若可能，對(duì)蒸汽的純度和質(zhì)量作出規(guī)定并實(shí)施監(jiān)測(cè)；5蒸汽滅菌器必須配備一套測(cè)量裝置，以檢驗(yàn)滅菌周期內(nèi)控制儀表所測(cè)數(shù)值是否在額定的范圍內(nèi)。滅菌程序的控制探頭與滅菌溫度或壓力記錄儀的探頭必須獨(dú)立；6通過(guò)足夠數(shù)量的滅菌周期測(cè)試，證實(shí)該滅菌工藝具備可重復(fù)性；7在每次滅菌周期測(cè)試前后，均必須對(duì)溫度測(cè)量裝置（驗(yàn)證設(shè)備）進(jìn)行校準(zhǔn)；8對(duì)最大裝載，最小裝載兩者，或者是混合裝載均必須進(jìn)行足夠數(shù)量的滅菌周期測(cè)試，并評(píng)估是否符合規(guī)定；9對(duì)再次確認(rèn)，改變工藝，產(chǎn)品或包裝變更，裝載變更等，必須作出明確規(guī)定，其中必須包含需重復(fù)確認(rèn)的內(nèi)容以及必要性。二、以下是對(duì)蒸汽滅菌器的相關(guān)內(nèi)容的總結(jié)，用以指導(dǎo)蒸汽滅菌器的選型、安裝和驗(yàn)證：1對(duì)蒸汽滅菌設(shè)備的各項(xiàng)控制內(nèi)容詳細(xì)規(guī)定：排水報(bào)警；空氣去除以及控制，或報(bào)警；自動(dòng)控制器（腔室內(nèi)溫度、壓力或時(shí)間等）；設(shè)備腔室的深度、寬度和高度的確認(rèn)，以符合被滅菌產(chǎn)品的需要；設(shè)備本身有足夠的熱容量，以便有利于滅菌周期的設(shè)計(jì)和極限挑戰(zhàn)周期的確認(rèn)；有利于研究等效滅菌時(shí)間、最小滅菌時(shí)間以及雙倍最小滅菌時(shí)間；對(duì)蒸汽供應(yīng)管路有相應(yīng)的規(guī)定，并制訂行之有效的檢查指南；對(duì)門的壓力試驗(yàn)有相應(yīng)的規(guī)定，并制訂行之有效的檢查指南；各類報(bào)警失效的風(fēng)險(xiǎn)分析以及管理；參考測(cè)點(diǎn)位置的確認(rèn)；壓力試驗(yàn)（真空度）、泄漏率；安裝偏差以及處理；空氣過(guò)濾器的過(guò)濾效率不小于99.5%（0.3μm）；真空度不小于7Kpa；真空度的顯示范圍在0～400Kpa；精度不小于1.6%；若數(shù)字顯示，則不能小于1Kpa；安裝環(huán)境的照度不低于215lx；溫度測(cè)量點(diǎn)的響應(yīng)時(shí)間不大于5s；溫度顯示可以是數(shù)字的或其他類似物，范圍在50～150℃，精度不小于1％；溫度若數(shù)字顯示，則不能小于0.1℃；排水口與地漏間應(yīng)有空氣阻斷以防止虹吸；滅菌時(shí)間顯示的精度應(yīng)在±2.5%(5分鐘以下)和1％（5分鐘以上含5分鐘）等。溫度波動(dòng)應(yīng)在±0.5℃～±1.0℃之內(nèi)（空載熱分布測(cè)試，壓力波動(dòng)應(yīng)在±5Kpa之內(nèi)（空載熱分布測(cè)試）；；對(duì)蒸汽或過(guò)熱水等滅菌介質(zhì)的規(guī)定有些蒸汽可以被用于濕熱滅菌，其中包括工業(yè)蒸汽和純蒸汽，但不局限于此。在一定溫度下，不同加熱介質(zhì)（滅菌介質(zhì)）的熱能有很大差別。過(guò)熱水、飽和蒸汽和蒸汽-空氣混合物含有不同的熱能。只有飽和蒸汽作為滅菌介質(zhì)時(shí)，蒸汽的溫度和壓力之間存在對(duì)應(yīng)關(guān)系。工業(yè)蒸汽一般不與被滅菌產(chǎn)品直接接觸。它用于各種能量轉(zhuǎn)移的目的。對(duì)于蒸汽-濕熱滅菌法，通常認(rèn)為工業(yè)蒸汽適合于提供滅菌器外殼（滅菌艙室中的蒸汽與外殼的蒸汽不采用同一種蒸汽），也適合于采用過(guò)熱水滅菌方法時(shí)提供熱交換器非潔凈部位的熱水。純蒸汽，也叫做潔凈蒸汽和高質(zhì)量蒸汽。純蒸汽的冷凝液符合中國(guó)藥典注射用水的要求。純蒸汽主要通過(guò)為特定目的設(shè)計(jì)的蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生。有關(guān)蒸汽質(zhì)量的測(cè)試一般是指純蒸汽的質(zhì)量測(cè)試。包含過(guò)熱值(Superheat)；蒸汽干燥值（Drynessvalue）；不冷凝氣體（non-condensablegases）；蒸汽質(zhì)量測(cè)試（化學(xué)項(xiàng)目，含中國(guó)藥典注射用水項(xiàng)下的絕大部分內(nèi)容）等內(nèi)容。為了提高滅菌介質(zhì)的保障度，也可以在添加電導(dǎo)率項(xiàng)目的控制指標(biāo)，或?qū)χ亟饘僦笜?biāo)的控制更加嚴(yán)格等。不冷凝氣體（non-condensablegases）是被遺留在蒸汽中的非凝結(jié)狀態(tài)的氣體（比如空氣、氮?dú)饣蚨趸嫉龋?，這些氣體會(huì)將純蒸汽變?yōu)檎羝蜌怏w的混合物。蒸汽的干燥值（Drynessvalue）是蒸汽中液相水量的測(cè)量值。這個(gè)液相水由蒸汽攜帶，干燥值小于1的蒸汽所含的能量會(huì)小于純凈的飽和蒸汽。蒸汽的干燥值與它具有的潛伏熱有關(guān)，具有飽和壓力下相當(dāng)于潛伏熱50％能量的蒸汽，干燥值為0.5，表示混合物中水和蒸汽的比例為50：50。干燥值通過(guò)測(cè)量得到。蒸汽質(zhì)量的指標(biāo)是：蒸汽的干燥值（Drynessvalue）不低于0.95；不冷凝氣體（non-condensablegases）不大于3.5%(V/V)；蒸汽壓力波動(dòng)不超過(guò)10％；且其降低比例不大于2：1。蒸汽滅菌器中的水和氣體蒸汽滅菌器中的水和氣體均要求無(wú)菌、包括噴淋水，防止二次污染。真空系統(tǒng)的水質(zhì)也應(yīng)控制，且不低于15℃；硬度值不大于0.2nmol/L。壓縮空氣和空氣都應(yīng)經(jīng)過(guò)空氣過(guò)濾器送入腔室，空氣過(guò)濾器的過(guò)濾效率不小于99.5%（0.3μm）；油分應(yīng)低于0.5mg/L。用于驗(yàn)證的測(cè)試儀器具備進(jìn)行熱均勻性試驗(yàn)的驗(yàn)證裝置并符合規(guī)定要求：測(cè)量?jī)x器的精度大于被測(cè)滅菌設(shè)備的允差范圍（一般小于0.5℃）；五、滅菌工藝的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證兩種滅菌方法蒸汽-濕熱滅菌工藝開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，可采用兩種方法：過(guò)度殺滅法（theoverkillmethod）和生物負(fù)載法（thebioburdenmethod）。生物負(fù)載法也可稱為存活概率法。過(guò)度殺滅法工業(yè)上蒸汽滅菌周期的設(shè)定和應(yīng)用，一般使用過(guò)度殺滅法（theoverkillmethod）。使用過(guò)度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到一定程度的無(wú)菌保證，而不管裝載物的實(shí)際負(fù)載生物的數(shù)量多少和抗熱性如何。假定生物負(fù)載的數(shù)量和耐熱值設(shè)為如下水平：N0＝106D121＝1分鐘Z＝10為了達(dá)到無(wú)菌保證水平SAL小于10-6，NF＝10-6，利用上面這些數(shù)值，可以計(jì)算出為達(dá)到致死率所需的FPHY和FBIO如下：F0＝D121×（LogN0－LogNF）＝12分鐘很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物擁有超過(guò)0.5分鐘的D121值。過(guò)度殺滅法假設(shè)的生物負(fù)載數(shù)量和抵抗力都要高于實(shí)際。大多數(shù)微生物的耐熱性都要比這低，因此能夠提供很高程度的無(wú)菌保證。即便采用蒸汽-濕熱滅菌工藝為過(guò)度殺滅法（theoverkillmethod），仍然需要對(duì)被滅菌產(chǎn)品的初始菌進(jìn)行周期監(jiān)測(cè)，并定期采用生物指示劑測(cè)試。生物負(fù)載法通常來(lái)說(shuō)不耐熱產(chǎn)品或物品的滅菌就不能使用過(guò)度殺滅法了。這就需要我們所建立的滅菌周期必須能恰當(dāng)?shù)貧缥⑸镓?fù)載，但是不能導(dǎo)致不可接受的產(chǎn)品分解。這樣的滅菌周期的建立就有賴于研究產(chǎn)品上的微生物數(shù)量和耐熱能力。一旦微生物負(fù)載的數(shù)量和耐熱能力得以明確，就可以設(shè)計(jì)出一個(gè)能達(dá)到SAL小于10-6的滅菌周期。按CGMP規(guī)范生產(chǎn)的產(chǎn)品實(shí)際生物負(fù)載數(shù)量應(yīng)該是很低的，每個(gè)包裝約在1～100CFU，對(duì)產(chǎn)品給予80～100℃下10～15分鐘熱休克，可以殺滅耐熱值低的微生物。例如：產(chǎn)品的生物負(fù)載測(cè)試中，測(cè)得：N0＝102D121＝1分鐘Z＝10則達(dá)到無(wú)菌保證水平SAL小于10-6，NF＝10-6，利用上面這些數(shù)值，可以計(jì)算出為達(dá)到致死率所需的FPHY和FBIO如下：F0＝D121×（LogN0－LogNF）＝8分鐘生物負(fù)載法需有實(shí)測(cè)產(chǎn)品活菌計(jì)數(shù)和耐熱性篩選程序。必須取得足夠的有關(guān)生物負(fù)載數(shù)據(jù)，亦建立歷史資料。對(duì)生物負(fù)載篩選次數(shù)的要求，取決于歷史資料的質(zhì)量和變化情況，被滅菌產(chǎn)品的種類、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝的類型等等。若生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生了變化，應(yīng)考慮對(duì)生物負(fù)載進(jìn)行補(bǔ)充監(jiān)測(cè)。對(duì)生物負(fù)載耐熱性的測(cè)定，可將含生物負(fù)載產(chǎn)品樣本在推薦滅菌工藝下作分級(jí)遞增暴露時(shí)間處理，然后進(jìn)行無(wú)菌檢查試驗(yàn)，以測(cè)定在不同的暴露時(shí)間內(nèi)存活的菌量，或存在的陽(yáng)性樣本比例。作為一種替代方法，生物負(fù)載微生物的耐熱性可通過(guò)分離和繁殖，隨后接種在產(chǎn)品上或適當(dāng)載體上進(jìn)行測(cè)定。不過(guò)，要注意繁殖會(huì)改變生物負(fù)載的抗性。此外，還應(yīng)對(duì)常規(guī)生物負(fù)載的微生物耐熱性進(jìn)行測(cè)定。就生物負(fù)載而論，具有濕熱高度耐熱性的微生物菌株有：生胞梭菌（Clostridiumsporogenes），凝結(jié)芽孢桿菌（Becilluscoagulans），枯草芽孢桿菌和嗜熱芽孢桿菌等。以生物負(fù)載法為依據(jù)的滅菌工藝，需經(jīng)常進(jìn)行微生物篩選，以測(cè)定與產(chǎn)品有關(guān)的生物負(fù)載數(shù)量和種類。在常規(guī)生產(chǎn)中，應(yīng)從每一種生產(chǎn)設(shè)備中抽取具有代表性的產(chǎn)品樣本，并設(shè)計(jì)生物負(fù)載監(jiān)測(cè)程序，對(duì)產(chǎn)品部件及生產(chǎn)中，包括環(huán)境和生產(chǎn)過(guò)程中，任何可明顯地影響生物負(fù)載地變化進(jìn)行評(píng)定。用于注射劑生產(chǎn)的輔助物料的滅菌工藝用于注射劑生產(chǎn)的部分輔助物料在生產(chǎn)過(guò)程中與藥品直接接觸，因此同樣需要滅菌。它們包括：過(guò)濾器、膠塞、膠管、服裝、不銹鋼器皿、填充機(jī)械部件、清潔用品等等。一般通過(guò)與飽和蒸汽直接接觸而實(shí)現(xiàn)滅活，濕熱蒸汽的能量通過(guò)傳導(dǎo)或?qū)α髯饔脗鬟f熱量。常用方法是建立能夠提供相同的最小滅菌保證水平的標(biāo)準(zhǔn)周期，再加上一定的安全系數(shù)，不管裝載物的內(nèi)容是什么。對(duì)于這類物品，獲得可重復(fù)和可預(yù)測(cè)無(wú)菌保證的最大障礙是物品中潛在的空氣，所以適合的滅菌過(guò)程是先采用預(yù)真空過(guò)程，然后飽和蒸汽滅菌的方法。預(yù)真空過(guò)程的效果明顯優(yōu)于重力置換過(guò)程。對(duì)于預(yù)真空滅菌程序，滅菌過(guò)程開(kāi)始之前對(duì)裝載物的處理是很重要的。如果每次的真空度為0.1個(gè)大氣壓，那么每個(gè)脈沖將使滅菌器內(nèi)的空氣減少90％或者1個(gè)對(duì)數(shù)單位?？梢栽黾訛槿齻€(gè)真空脈沖（蒸汽注入高于大氣壓，以避免空氣進(jìn)入滅菌腔室），使裝載物處于正常狀態(tài)。通過(guò)這個(gè)方法，空氣去除的效率會(huì)提高，平衡時(shí)間會(huì)縮短。典型的重力置換程序建立在如下的理論基礎(chǔ)上：腔室中的冷空氣重于進(jìn)入的蒸汽并且將沉降到腔室的底部。蒸汽進(jìn)入腔室的時(shí)候，空氣和冷凝液一起從腔室底部的蒸汽疏水閥排出。去除空氣過(guò)程的成功取決于對(duì)蒸汽疏水閥的準(zhǔn)確操作和合適的蒸汽分布。蒸汽一般通過(guò)導(dǎo)流板或多孔管注入滅菌器腔室，如果蒸汽增加得過(guò)于迅速或者沒(méi)有合理分布，裝載物的頂部附近可能會(huì)產(chǎn)生氣穴，如果蒸汽增加得過(guò)于緩慢，空氣可能會(huì)被加熱而混入蒸汽中，從而使空氣去除更加困難。重力置換去除空氣的效率低于其他方法，不推薦用于空氣去除困難的物品。對(duì)于多孔/堅(jiān)硬物品的滅菌，需要確定以下操作參數(shù)（但不僅限于此）：滅菌程序/階段控制參數(shù)對(duì)參數(shù)的說(shuō)明滅菌程序全部外殼溫度/壓力外殼溫度不能超過(guò)或者明顯低于滅菌器腔室的滅菌溫度。要控制溫度避免過(guò)度加熱或過(guò)度冷卻。監(jiān)控探頭/記錄探頭必須獨(dú)立，并帶有合適尺寸的記錄紙以便記錄滅菌程序全部的溫度/壓力變化值加熱階段真空/脈沖的次數(shù)、范圍和持續(xù)時(shí)間（若使用）用于多孔/堅(jiān)硬物品滅菌時(shí)的空氣去除正壓力脈沖的次數(shù)、范圍和持續(xù)時(shí)間（若使用）用于在滅菌程序開(kāi)始之前控制裝載物腔室加熱對(duì)于飽和蒸汽的滅菌方法，可以根據(jù)溫度和壓力的變化設(shè)置報(bào)警點(diǎn)滅菌階段滅菌時(shí)間對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)滅菌階段的溫度對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)滅菌階段的腔室溫度波動(dòng)對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)F0值的累積對(duì)于滅菌器自帶的測(cè)量探頭，最小F0值的記錄有利于滅菌程序的評(píng)價(jià)冷卻階段干燥時(shí)間可以選擇加熱、真空等手段來(lái)干燥裝載物真空解除速率若需要，可以用來(lái)保護(hù)包裝或過(guò)濾器的完整性若最后采用噴淋水降溫，則必須監(jiān)控噴淋水的質(zhì)量。但是多孔/堅(jiān)硬物質(zhì)不適合采用噴淋水降溫，一般采用抽真空或夾套降溫。比如過(guò)濾器，膠塞，膠管，服裝，不銹鋼器皿，填充機(jī)械配件，清潔用品等等。對(duì)于滅菌裝載方式，需要注意以下幾點(diǎn)：裝載物的類型和結(jié)構(gòu)要加以確認(rèn)并記錄在案；裝載物不能接觸到滅菌艙室內(nèi)壁；金屬箱表面與底座之間的接觸應(yīng)減小到最低程度，通常使用有孔的支架，必要時(shí)也可以用可調(diào)節(jié)的支架；為了便于空氣去除，冷凝水排出和蒸汽穿透，要明確地確定裝載物地方位并記錄在案；質(zhì)量大的裝載物應(yīng)放置在滅菌器中較低的架子上，以盡量減少被冷凝水弄濕；控制滅菌器中物品的數(shù)量，如果裝載物的大小能夠改變，則需要確定最小和最大的裝載物，確認(rèn)中間裝載物的合理插入法應(yīng)包括最低負(fù)載中的最難滅菌物品；如果確認(rèn)研究表明物品的位置不影響滅菌效果，那么裝載的形式可能是可變的；裝載記錄可以作為操作人員的參考。用于注射劑的滅菌工藝充滿液體的裝載物通常是同類型的，尺寸相同，容量相同，并來(lái)自于同一批產(chǎn)品。注射劑（液體）的滅菌工藝也根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)要求設(shè)計(jì)滅菌周期。如果產(chǎn)品不是水溶液（如一些油性產(chǎn)品），需要特別考慮是否適合采用蒸汽-濕熱滅菌法。注射劑的滅菌是通過(guò)能量由加熱介質(zhì)傳遞給包裝內(nèi)部水溶液的過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)的。對(duì)于懸浮液和乳濁液的滅菌，裝載物需要保持運(yùn)動(dòng)狀態(tài)（比如翻轉(zhuǎn)，選裝或一定角度的搖擺）來(lái)促進(jìn)內(nèi)部的熱循環(huán)?？梢圆捎眠^(guò)熱水過(guò)程或空氣－蒸汽混合滅菌程序來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于蒸汽－空氣混合物（SAM）程序，主要用風(fēng)扇使蒸汽－空氣混合物循環(huán)。蒸汽－空氣混合物程序可以使用多種方法來(lái)冷卻滅菌后的產(chǎn)品。最常用的方法是通過(guò)向滅菌器外殼或線圈上加冷水來(lái)使再循環(huán)空氣冷卻，還有一些使用蒸汽－空氣混合物程序的滅菌器通過(guò)在產(chǎn)品上噴灑冷水使其降溫。用容器中充滿的可循環(huán)的過(guò)熱水來(lái)滅菌，對(duì)一些產(chǎn)品來(lái)說(shuō)是很有效的方法。再循環(huán)過(guò)熱水的方法有很多種，最常用的是通過(guò)泵來(lái)實(shí)現(xiàn)水從滅菌器底部（低于裝載物的區(qū)域）到裝載物區(qū)域上方的噴霧器噴口的不斷循環(huán)。循環(huán)水的加熱和冷卻可以直接通過(guò)蒸汽的噴射和冷水，也可以間接通過(guò)熱交換器來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用間接加熱和冷卻法（通過(guò)一個(gè)干凈的熱交換器）時(shí)，幾乎任何形式的蒸汽或水都可以在熱交換器非潔凈的部位使用。間接冷卻是首選辦法，因?yàn)橹苯咏佑|密封容器的冷卻水可以和產(chǎn)品儀器被滅菌。另外一種循環(huán)過(guò)熱水方法是將產(chǎn)品完全浸入水中。對(duì)于幾乎所有的溶劑型產(chǎn)品，產(chǎn)品的頂部空間存在氣體（空氣、氮?dú)饣蚱渌麣怏w）。液體被加熱時(shí)，頂部空間中的氣體膨脹，容器中的壓力增大。對(duì)于大多數(shù)液體裝載物，如預(yù)充式過(guò)濾器、一些玻璃瓶、塑料袋和半剛性容器，需要增大滅菌器腔室的壓力從而維持容器的形狀和完整性，容器內(nèi)部壓力和滅菌器腔室壓力之間的差異減少到最低程度。為了補(bǔ)償內(nèi)部容器壓力所需的空氣超壓，不同的產(chǎn)品類型（如玻璃瓶和塑料袋）壓力明顯不同?？諝獬瑝哼^(guò)程中常用無(wú)油壓縮空氣，空氣質(zhì)量很重要，比如微生物等。所有這些循環(huán)過(guò)熱水方法都使用在滅菌過(guò)程中可以控制的空氣超壓。循環(huán)水方法與其他的蒸汽滅菌法相比，最大的優(yōu)點(diǎn)之一是加熱和冷卻的速率容易控制，而且如果參數(shù)合適，不會(huì)被產(chǎn)品和其他設(shè)施的參數(shù)變化所影響。對(duì)于溶劑型產(chǎn)品的滅菌，需要確定以下操作參數(shù)（但不僅限于此）：滅菌程序/階段控制參數(shù)對(duì)參數(shù)的說(shuō)明滅菌程序全部外殼溫度/壓力在過(guò)熱水滅菌程序中，外殼溫度/壓力的控制不是決定性的因素。如果需要控制，則外殼的溫度不應(yīng)高于滅菌器腔室的溫度蒸汽－空氣混合物程序（SAM）中風(fēng)扇的轉(zhuǎn)速風(fēng)扇最好包含故障報(bào)警裝置攪拌/旋轉(zhuǎn)速率最好包含低速限度故障報(bào)警裝置過(guò)熱水再循環(huán)流動(dòng)速率泵應(yīng)包含低限啟動(dòng)故障報(bào)警裝置監(jiān)控探頭/記錄探頭必須獨(dú)立，并帶有合適尺寸的記錄紙以便記錄滅菌程序全部的溫度/壓力變化值加熱階段腔室的水位（過(guò)熱水法）應(yīng)包含最小水位的報(bào)警裝置加熱時(shí)間對(duì)于飽和蒸汽的滅菌方法，可以根據(jù)溫度和壓力的變化設(shè)置報(bào)警點(diǎn)；對(duì)于SAM，可以監(jiān)控蒸汽－空氣的比例；對(duì)于過(guò)熱水法，可以監(jiān)控加熱時(shí)間的波動(dòng)腔室加熱速率（℃/分）SAM和過(guò)熱水法均為關(guān)鍵參數(shù)壓力增加速率SAM和過(guò)熱水法均為關(guān)鍵參數(shù)滅菌階段滅菌時(shí)間對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)滅菌階段的溫度對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)滅菌階段的腔室溫度波動(dòng)對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)滅菌階段的腔室壓力波動(dòng)對(duì)于飽和蒸汽滅菌法是重要的控制參數(shù)；對(duì)于空氣超壓的循環(huán)也是重要的控制參數(shù)滅菌階段間接加熱介質(zhì)的溫度若使用間接加熱，則為重要的控制參數(shù)F0值的累積對(duì)于滅菌器自帶的測(cè)量探頭，最小F0值的記錄有利于滅菌程序的評(píng)價(jià)冷卻階段F0值的累積（最大值）對(duì)于不小于3個(gè)滅菌器自帶的測(cè)量探頭，最大F0值的記錄有利于滅菌程序的評(píng)價(jià)溫度下降速率（℃/分）對(duì)于SAM和過(guò)熱水方法是重要的控制參數(shù)壓力下降速率若需要，可以保護(hù)包裝的完整性裝載物的冷卻時(shí)間可以通過(guò)冷卻時(shí)間的控制獲得理想的產(chǎn)品溫度產(chǎn)品最終滅菌最重要的是建立滅菌工藝，以保證能夠?yàn)檠b載物中溫度最低的冷點(diǎn)產(chǎn)品提供足夠的致死率，同時(shí)確認(rèn)裝載物中溫度最高的產(chǎn)品能夠保持其產(chǎn)品性質(zhì)，因此，必須做到以下幾點(diǎn)：在驗(yàn)證和常規(guī)滅菌過(guò)程中，裝載物要在同一位置；裝載物的熱輸入是統(tǒng)一的；產(chǎn)品的生物負(fù)載符合滅菌能力；足夠的空氣超壓使得產(chǎn)品的破損和變形減小到最低程度；允許裝載物的有效冷卻，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量；產(chǎn)品具有熱穩(wěn)定性滅菌器艙室內(nèi)的托盤和支架應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和加熱介質(zhì)（飽和蒸汽、蒸汽－空氣混合物或過(guò)熱水）的類型來(lái)設(shè)計(jì)；滅菌驗(yàn)證的方法滅菌過(guò)程的驗(yàn)證和常規(guī)控制的相關(guān)內(nèi)容包括滅菌設(shè)備的確認(rèn)、滅菌工藝的驗(yàn)證、包裝適用性、裝載試驗(yàn)、空氣過(guò)濾器的檢查、蒸汽的質(zhì)量及管理、真空檢查和再驗(yàn)證周期等等內(nèi)容。4.1在蒸汽滅菌驗(yàn)證進(jìn)行之前，需要確認(rèn)以下內(nèi)容：蒸汽滅菌器制造商的質(zhì)量保證、蒸汽滅菌器的檢查、安裝和性能確認(rèn)、安裝于蒸汽滅菌器的空氣過(guò)濾器的泄漏試驗(yàn)、空氣流速或流型試驗(yàn)（若必需）、壓力或真空度測(cè)試、蒸汽質(zhì)量測(cè)試（若必需）、生物指示劑（化學(xué)指示劑）的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、不同裝載的驗(yàn)證、升溫時(shí)間的控制（若必需）、保溫時(shí)間內(nèi)的溫度波動(dòng)范圍、對(duì)滅菌器進(jìn)行熱分布/熱穿透測(cè)試儀器的校準(zhǔn)，IQ/OQ/PQ的方案具備證實(shí)能夠進(jìn)行IQ、OQ和PQ的所有內(nèi)容并能對(duì)偏差進(jìn)行處理及糾正的能力。4.2一般來(lái)說(shuō)：驗(yàn)證（IQ/OQ/PQ）必須包含：4.2.1被測(cè)滅菌設(shè)備和公用系統(tǒng)的測(cè)試必須包含：滅菌設(shè)備供應(yīng)商的評(píng)價(jià)；滅菌設(shè)備的容積、真空度、壓力以及泄漏率；用什么作為滅菌介質(zhì)（如蒸汽、高壓空氣、過(guò)熱水等）并能證實(shí)有效；滅菌設(shè)備如有夾層、夾層與氣室之間的壓力與溫度保持在什么水平上是安全的；使用何種類型的過(guò)濾器？多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)？使用何種類型的監(jiān)測(cè)和控制傳感器？如何校正？是否符合相關(guān)規(guī)定？如滅菌設(shè)備中裝有蒸汽分流器，則必須消除系統(tǒng)運(yùn)行安全的風(fēng)險(xiǎn)；時(shí)間、溫度、壓力、壓力消減速率的控制（若必需）；空氣質(zhì)量、水質(zhì)量的控制以及報(bào)警（若必需）；以上所有情況的變化是否評(píng)價(jià)再驗(yàn)證的必要；4.2.2對(duì)滅菌工藝的驗(yàn)證必須包含：2.1空載熱分布研究2.2熱穿透研究每種裝載容器的每種裝載方式；每種方式的運(yùn)行次數(shù)；每種方式的冷點(diǎn)是否確定；2.3升2.4噴淋冷卻速度對(duì)被滅菌產(chǎn)品的影響；2.5冷卻用水是否能有效地控制微生物；2.6溫度測(cè)量系統(tǒng)是否提供每一個(gè)測(cè)點(diǎn)的打印數(shù)據(jù)；2.7溫度測(cè)量系統(tǒng)是否每次運(yùn)行都進(jìn)行前后校正；2.8溫度測(cè)量系統(tǒng)的校正是否符合相關(guān)規(guī)定；2.9生物指示劑的使用：類型；來(lái)源；密度和D值；是否采用生物負(fù)載法？是否測(cè)試被滅菌產(chǎn)品的初始菌？如發(fā)生意外（陽(yáng)性），如何處理；2.10若出現(xiàn)熱穿透偏差如何處理；2.11若必需，提供污染菌（微生物負(fù)載）的特性及鑒別；微生物負(fù)載的報(bào)警及采取措施的限度；生物指示劑的鑒別、耐熱性及穩(wěn)定性；污染菌與生物指示劑耐熱性的比較；微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，用以證明在最短的滅菌周期內(nèi)在最差條件下（如產(chǎn)品處在生物指示劑最難殺滅的位置或它屬于最難滅菌的產(chǎn)品或二者兼?zhèn)涞那闆r）；2.12對(duì)過(guò)度殺滅的風(fēng)險(xiǎn)分析及管理；2.13滅菌后的干燥程序?qū)缇Ч挠绊懀?.14研究產(chǎn)品耐受性變更導(dǎo)致的滅菌工藝變化；2.15總體評(píng)價(jià)并指導(dǎo)最佳滅菌效果的裝載量；2.16驗(yàn)證及其相關(guān)項(xiàng)目的培訓(xùn)4.2.3對(duì)于滅菌工藝的驗(yàn)證，應(yīng)符合以下規(guī)定：保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在±0.5℃~±1.0℃之內(nèi)（環(huán)境溫度變化變化應(yīng)保溫時(shí)間內(nèi)壓力波動(dòng)應(yīng)在±5Kpa之內(nèi)（若必需）；滅菌工藝驗(yàn)證包含最小裝載、飽和裝載和典型裝載三種；或者采用最大裝載，最小裝載和混合裝載的兼容性研究；極限最低溫度與最大值相差不大于3K；等效滅菌時(shí)間的偏差不大于15s（對(duì)最大的滅菌設(shè)備不大于30s）；空氣過(guò)濾器的流速應(yīng)不大于0.13Kpa/min（若必需）；空氣移除速度的檢查（若必需，適合多孔/堅(jiān)硬物質(zhì)）；生物指示劑的布置；若必需，則需測(cè)被滅菌物品的初始菌（微生物負(fù)載）；以冷點(diǎn)為控制溫度；即確認(rèn)所有測(cè)點(diǎn)均達(dá)到滅菌溫度后才計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。滅菌驗(yàn)證形成的相關(guān)文件相關(guān)文件要點(diǎn)以下是對(duì)蒸汽滅菌器或蒸汽-濕熱滅菌工藝的相關(guān)驗(yàn)證文件的分類，可以根據(jù)實(shí)際情況作出篩選，但必須評(píng)估相關(guān)內(nèi)容是否完整：滅菌器制造商及其設(shè)備信息；滅菌器的安裝報(bào)告；首次滅菌的情況、所有操作及控制文件，包括儀表、閥門、報(bào)警裝置以及相關(guān)設(shè)施的校驗(yàn)等；產(chǎn)品的安全耐受性研究報(bào)告真空度以及壓力保障措施的驗(yàn)證泄漏率測(cè)試報(bào)告蒸汽、水、壓縮空氣等輔助系統(tǒng)的質(zhì)量測(cè)試報(bào)告包含冷點(diǎn)、裝載分布、熱分布、熱穿透等項(xiàng)目研究的IQ、OQ、PQ方案及報(bào)告對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)和風(fēng)險(xiǎn)分析，提出裝載指導(dǎo)報(bào)告完整的操作記錄（也可以是表格）維護(hù)保養(yǎng)程序以及記錄，包含預(yù)防性維護(hù)、條件維護(hù)等內(nèi)容任何變更、任何故障的處理報(bào)告培訓(xùn)記錄以及效果評(píng)價(jià)報(bào)告再驗(yàn)證周期的規(guī)定其他5．2驗(yàn)證文件要點(diǎn)滅菌參數(shù)與被滅菌物品特性的確認(rèn)真空度（泄漏率）蒸汽滅菌的初始菌控制（滅菌前物品的生物負(fù)荷的數(shù)量）蒸汽滅菌中對(duì)于水、空氣過(guò)濾器等的要求產(chǎn)品的安全耐受值對(duì)過(guò)度殺滅的限制挑戰(zhàn)試驗(yàn)再驗(yàn)證周期新的滅菌工藝的開(kāi)發(fā)驗(yàn)證實(shí)施步驟偏差處理、風(fēng)險(xiǎn)分析以及驗(yàn)證報(bào)告其他附錄一幾種滅菌程序介紹1飽和蒸汽－重力置換本滅菌工藝適用于可耐受飽和蒸汽的各類產(chǎn)品。但對(duì)排除纖維及空隙中的空氣尚不能肯定完全去除，因此主要推薦用于表面接觸式滅菌。本滅菌工藝主要分為三個(gè)階段：加熱階段：打開(kāi)排氣口，飽和蒸汽通入滅菌器腔室，直至達(dá)到規(guī)定的溫度，隨后關(guān)閉排氣口，飽和蒸汽繼續(xù)通入滅菌器腔室（或在腔室內(nèi)發(fā)生），直至達(dá)到規(guī)定的滅菌溫度以及相應(yīng)的飽和蒸汽壓；滅菌階段：通過(guò)飽和蒸汽在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；冷卻階段：本階段可根據(jù)產(chǎn)品的類型來(lái)選擇冷卻方式。為避免降溫造成的快速減壓，需向滅菌器腔室內(nèi)通入空氣，然后恢復(fù)至正常大氣壓狀態(tài)。當(dāng)對(duì)密閉容器中的藥品進(jìn)行冷卻時(shí)，通入滅菌器腔室的壓縮空氣需過(guò)濾，當(dāng)滅菌器腔室內(nèi)恢復(fù)常壓時(shí)，密閉容器達(dá)到安全溫度時(shí)，冷卻結(jié)束。下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時(shí)間的變化曲線：2飽和蒸汽－預(yù)真空程序本滅菌工藝適用于多孔/堅(jiān)硬物品的滅菌。本本滅菌工藝主要分為五個(gè)階段：空氣去除階段：去除滅菌器腔室內(nèi)和待滅菌物品中的空氣，可采用一次高度真空或多次脈動(dòng)真空，也可采用脈動(dòng)真空與蒸汽的組合；充蒸汽階段：飽和蒸汽通入滅菌器腔室，直至達(dá)到滅菌所需要的溫度和壓力；滅菌階段：通過(guò)飽和蒸汽在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；抽蒸汽階段：從滅菌器腔室內(nèi)抽出蒸汽，并使真空度降至預(yù)定水平；干燥階段：對(duì)需干燥的物品，應(yīng)使夾套中的溫度和滅菌器腔室的真空維持一段預(yù)定的時(shí)間；真空解除階段：向滅菌器腔室內(nèi)通入過(guò)濾的空氣，直到恢復(fù)至正常大氣壓狀態(tài)。下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時(shí)間的變化曲線：3蒸汽－空氣混合物程序（SAM）本滅菌工藝分為三個(gè)階段：加熱階段：蒸汽進(jìn)入滅菌器腔室，直至達(dá)到規(guī)定的滅菌溫度。產(chǎn)品在此階段需要超壓，當(dāng)留存空氣分壓不足時(shí)，應(yīng)輸入壓縮空氣。正常情況下，需要利用循環(huán)方式保持均勻的滅菌環(huán)境；滅菌階段：通過(guò)飽和蒸汽在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；若需超壓，應(yīng)仍使用壓縮空氣；冷卻階段：為完成產(chǎn)品冷卻，可使用冷卻的壓縮空氣或進(jìn)行噴水。為保持產(chǎn)品的形態(tài)，應(yīng)仍使用壓縮空氣維持所需的滅菌壓力，以避免快速減壓對(duì)產(chǎn)品造成的損害。壓力維持到產(chǎn)品充分冷卻，然后通風(fēng)恢復(fù)至常壓。下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時(shí)間的變化曲線：4過(guò)熱水程序本滅菌工藝分為四個(gè)階段：注水階段：在滅菌器腔室內(nèi)輸入一定量的水（或由蒸汽產(chǎn)生的冷凝水），使產(chǎn)品整個(gè)浸沒(méi)在水中；加熱階段：將水通過(guò)熱交換器加熱，并將壓縮空氣通入滅菌器腔室；滅菌階段：?jiǎn)?dòng)循環(huán)系統(tǒng)，使水在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；冷卻階段：通過(guò)壓縮空氣維持滅菌器腔室內(nèi)的壓力，使循環(huán)水按預(yù)定速度降溫，使產(chǎn)品冷卻，當(dāng)產(chǎn)品降至安全溫度時(shí)，滅菌器腔室減壓。下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時(shí)間的變化曲線：附錄二水浴式滅菌器的驗(yàn)證方案示例滅菌器是大容量注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵設(shè)備。常用的滅菌器之一有脈動(dòng)真空滅菌器，通常用于過(guò)濾器、膠塞、灌裝機(jī)可拆卸部件、灌裝區(qū)用的手套、口罩、潔凈工作服等物品的滅菌，這種滅菌器一般采用飽和蒸汽作為滅菌介質(zhì)，并有防止二次污染的滅菌冷卻系統(tǒng)（如空氣濾器等）；另一類是用以滅菌產(chǎn)品的滅菌器如水浴噴淋式滅菌器或過(guò)熱水滅菌器，這種滅菌器采用純化水或注射用水作為加熱、滅菌和冷卻介質(zhì)，可以有效防止產(chǎn)品滅菌后的二次污染。它以過(guò)熱水在滅菌器腔室內(nèi)循環(huán)對(duì)產(chǎn)品不斷地進(jìn)行均勻的噴淋來(lái)達(dá)到滅菌目的，同時(shí)，借助于潔凈壓縮空氣的作用保持腔室內(nèi)處于適當(dāng)?shù)貕毫顟B(tài)而防止水的汽化，在保證被滅菌產(chǎn)品受熱均勻性的同時(shí)，又通過(guò)自動(dòng)控制系統(tǒng)確保產(chǎn)品受熱時(shí)內(nèi)外壓力的基本平衡，減少產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中破損。常規(guī)的驗(yàn)證工作有以下幾個(gè)步驟；A：設(shè)立驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)（驗(yàn)證小組等）；B：制定驗(yàn)證計(jì)劃，確定所需的儀器設(shè)備、系統(tǒng)、過(guò)程和進(jìn)度時(shí)間表；C：制定驗(yàn)證方案，必須確定為達(dá)到預(yù)期目的的具有可操作性的驗(yàn)證方法；包括驗(yàn)證目的、適用范圍、系統(tǒng)或設(shè)備、驗(yàn)證方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施步驟等D：按照驗(yàn)證方案實(shí)施；E：收集驗(yàn)證數(shù)據(jù)出具驗(yàn)證報(bào)告，包括驗(yàn)證結(jié)果、偏差處理、驗(yàn)證評(píng)價(jià)和建議，再驗(yàn)證周期等。驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)（驗(yàn)證小組）開(kāi)始工作以后，首先要確定滅菌柜的方案起草、會(huì)簽人員，然后方案批準(zhǔn)后實(shí)施。滅菌器的驗(yàn)證包含預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)（產(chǎn)品滅菌工藝的確認(rèn)）等幾個(gè)階段。預(yù)確認(rèn)方案具備以下內(nèi)容：首先應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝來(lái)考慮滅菌器的選型，主要是裝量的大小、滅菌溫度與時(shí)間的可控制性、滅菌程序的可選擇性、滅菌時(shí)腔室內(nèi)溫度的一致性、升溫與降溫速率的穩(wěn)定性、控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等。安裝/運(yùn)行確認(rèn)具備以下內(nèi)容：是否符合設(shè)備本身的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、安全標(biāo)準(zhǔn)以及國(guó)家相關(guān)法規(guī)（包含壓力容器）的規(guī)定；電源、真空、壓縮空氣，冷卻水等公用系統(tǒng)的驗(yàn)收和與滅菌器的配合性試驗(yàn)是否通過(guò)；各種附件、備件、可清洗件是否完整以及記錄；輔助設(shè)備（如純蒸汽發(fā)生器、空氣過(guò)濾器等）的性能檢查等；儀器儀表的校驗(yàn)；設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)手冊(cè)/培訓(xùn)手冊(cè)/操作手冊(cè)是否完備；監(jiān)控探頭/記錄探頭/報(bào)警裝置的驗(yàn)收等。性能確認(rèn)（產(chǎn)品滅菌工藝的確認(rèn)）具備以下內(nèi)容：見(jiàn)本文4.2.2。驗(yàn)證方案包含以下內(nèi)容，但不僅限于此：1,引言：包含概述和驗(yàn)證目的、驗(yàn)證依據(jù)、接受標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證小組人員及其職責(zé)等。概述中對(duì)待驗(yàn)證滅菌器的選型。功能以及是否符合滅菌工藝參數(shù)進(jìn)行描述；驗(yàn)證目的則陳述驗(yàn)證要達(dá)到的幾項(xiàng)指標(biāo)，也可以包括挑戰(zhàn)試驗(yàn)的內(nèi)容。例如：－檢查并確認(rèn)該設(shè)備所用材質(zhì)、設(shè)計(jì)、制造符合GMP要求－檢查改設(shè)備的文件資料齊全且符合GMP要求－檢查并確認(rèn)設(shè)備的安裝符合要求，公用工程系統(tǒng)配套齊全且符合設(shè)計(jì)要求－確認(rèn)該設(shè)備的各種儀器、一般經(jīng)過(guò)校正且合格－確認(rèn)該設(shè)備的各種控制功率符合設(shè)計(jì)儀器－確認(rèn)該設(shè)備在穩(wěn)定的操作范圍內(nèi)能穩(wěn)定的運(yùn)行且能達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)－確認(rèn)該設(shè)備的滅菌能力達(dá)到工藝要求－為設(shè)備維修、改造和再驗(yàn)證提供數(shù)據(jù)資料2,安裝確認(rèn)：2.1文件的確認(rèn)文件名稱存放地點(diǎn)持有人操作手冊(cè)安裝計(jì)劃維修指南備件清單壓力容器檢驗(yàn)操作SOP培訓(xùn)記錄安裝圖輔助設(shè)施清單及性能報(bào)告2.2主要部件檢查（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）部件名稱設(shè)計(jì)指標(biāo)是否有校驗(yàn)證書(shū)及編號(hào)結(jié)論腔體水噴淋設(shè)施熱交換器循環(huán)泵空氣過(guò)濾器滅菌車監(jiān)控探頭記錄探頭其他2.3安全系統(tǒng)檢查（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）部件名稱設(shè)計(jì)指標(biāo)是否有校驗(yàn)證書(shū)及編號(hào)結(jié)論腔體安全閥門封條門封壓力控制系統(tǒng)壓縮空氣連鎖腔室壓力開(kāi)關(guān)報(bào)警系統(tǒng)溫度開(kāi)關(guān)緊急制動(dòng)開(kāi)關(guān)水位控制開(kāi)關(guān)其他2.4儀表的檢查與校驗(yàn)（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）部件名稱生產(chǎn)廠家是否有校驗(yàn)證書(shū)及編號(hào)結(jié)論溫度記錄儀監(jiān)控/記錄溫度或壓力探頭真空開(kāi)關(guān)壓力表溫度表其他2.5公用系統(tǒng)的連接檢查（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）名稱設(shè)計(jì)指標(biāo)安裝情況結(jié)論電源電壓壓縮空氣水（接觸產(chǎn)品）蒸汽冷卻水（不接觸產(chǎn)品）管道材料/連接蒸汽過(guò)濾器冷卻水過(guò)濾器真空系統(tǒng)其他2.6控制系統(tǒng)檢查（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）部件名稱型號(hào)或系列號(hào)設(shè)計(jì)指標(biāo)結(jié)論模擬輸入模擬輸出數(shù)字輸入/輸出PLC模塊通信卡打印機(jī)軟件記錄紙其他3,運(yùn)行確認(rèn)（功能測(cè)試）包含真空度測(cè)試、腔室泄漏測(cè)試以及對(duì)規(guī)定的滅菌程序進(jìn)行測(cè)試，確認(rèn)符合規(guī)定。4,性能確認(rèn)（產(chǎn)品滅菌工藝的確認(rèn)）包含驗(yàn)證依據(jù)、接受標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證小組人員及其職責(zé)等。4.1熱分布試驗(yàn)空載：必須包含測(cè)點(diǎn)位置圖和接受標(biāo)準(zhǔn)、溫度記錄等，通過(guò)數(shù)據(jù)找到冷點(diǎn)。裝載：與上相同，但包含最小裝載、典型裝載和最大裝載三種，每種重復(fù)三次。計(jì)算F0值，結(jié)果分析與評(píng)價(jià)。4,2熱穿透試驗(yàn)（與生物指示劑同時(shí)進(jìn)行）裝載：必須包含測(cè)點(diǎn)位置圖和接受標(biāo)準(zhǔn)、溫度記錄等，通過(guò)數(shù)據(jù)找到冷點(diǎn)。但宜包含最小裝載、典型裝載和最大裝載三種，每種重復(fù)三次。計(jì)算F0值，結(jié)果分析與評(píng)價(jià)。偏差分析偏差報(bào)告表注:如果需要本頁(yè)可以復(fù)制.但應(yīng)注明頁(yè)碼及總頁(yè)數(shù)測(cè)試記錄表測(cè)試項(xiàng)目清單完成人/日期檢查人/日期是否符合備注空載熱分布裝載熱分布（最小裝載）裝載熱分布（典型裝載）裝載熱分布（最大裝載）熱穿透試驗(yàn)（最小裝載）熱穿透試驗(yàn)（典型裝載）熱穿透試驗(yàn)（最大裝載）生物指示劑試驗(yàn)挑戰(zhàn)試驗(yàn)參加驗(yàn)證人員清單姓名職務(wù)參加項(xiàng)目簽字備注報(bào)告附件清單文件名稱頁(yè)數(shù)備注人員資質(zhì)證書(shū)驗(yàn)證依據(jù)原始記錄儀器校驗(yàn)報(bào)告附錄三歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理法規(guī)第四卷歐盟有關(guān)人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品GMP指南附錄1無(wú)菌藥品生產(chǎn)有關(guān)滅菌方面的條款摘錄原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)一般可分為4個(gè)級(jí)別：A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配/連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)/罩來(lái)維護(hù)該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。

B級(jí)指無(wú)菌配制和灌裝A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí)指生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品過(guò)程中重要程度較次的清潔操作區(qū)。最終滅菌產(chǎn)品28．原料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/配制至少應(yīng)在D級(jí)區(qū)進(jìn)行，以降低粒子和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，并與過(guò)濾及滅菌操作的要求相適應(yīng)。微生物污染風(fēng)險(xiǎn)比較高時(shí)，如容易長(zhǎng)菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C級(jí)環(huán)境中進(jìn)行。29．最終滅菌產(chǎn)品的灌裝應(yīng)至少在C級(jí)區(qū)進(jìn)行。30．當(dāng)環(huán)境對(duì)產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)比較大時(shí)，例如灌裝速度慢或容器是廣口瓶、或是須暴露數(shù)秒鐘后方可壓塞的產(chǎn)品，必須在C級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)條件下灌封。軟膏、霜?jiǎng)?、懸濁液以及乳劑一般?yīng)在C級(jí)區(qū)配制和灌封，然后作最終滅菌。80．應(yīng)監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品的微生物污染水平并確立控制標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)與所采用滅菌方法的效果相關(guān)。必要時(shí)，還應(yīng)監(jiān)控?zé)嵩??？赡芮闆r下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過(guò)濾器將所有藥液，尤其是大容量注射劑進(jìn)行除菌過(guò)濾。81．無(wú)菌操作所需的物料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)滅菌，并通過(guò)與墻密封的雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)，但不得引入污染。非燃性氣體應(yīng)通過(guò)除菌過(guò)濾器進(jìn)入潔凈區(qū)。82．任何新的工藝都須驗(yàn)證其有效性。應(yīng)根據(jù)工藝及設(shè)備的實(shí)際運(yùn)行情況，定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確認(rèn)已驗(yàn)證的狀態(tài)，或在工藝及設(shè)備有重要變更后，進(jìn)行再驗(yàn)證。滅菌83．所有的滅菌工藝都應(yīng)驗(yàn)證。應(yīng)特別注意那些在現(xiàn)行的歐洲藥典中沒(méi)有收載的滅菌方法或者被滅菌產(chǎn)品不是一種簡(jiǎn)單的水溶液或油溶液時(shí)所采用滅菌方法?？赡軛l件下，應(yīng)盡量采用熱力滅菌法。任何情況下，所采用的滅菌工藝必須同時(shí)獲得注冊(cè)和安監(jiān)這個(gè)部門的認(rèn)可。

84．任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過(guò)物理檢測(cè)手段和必要時(shí)的生物指示劑試驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌品的所有部位都達(dá)到了設(shè)定的滅菌要求。應(yīng)對(duì)工藝的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（一年至少一次）。設(shè)備有重要變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)保存再驗(yàn)證的結(jié)果和記錄。85．所有的被滅菌品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌程序的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。86．應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證確立所有滅菌程序的裝載方式。87．應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段。應(yīng)按供貨商的要求保存和使用生物指示劑，并通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)其質(zhì)量。使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)采取嚴(yán)格措施，防止由其所致的微生物污染。88．應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶來(lái)指示一批（或一個(gè)亞批）是否已滅過(guò)菌，但事實(shí)上，滅菌指示帶并不能確保該批的無(wú)菌特性。89．每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行與否的一個(gè)依據(jù)。熱力滅菌90．每次熱力滅菌均應(yīng)用適當(dāng)大小的記錄紙記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間/溫度曲線。也可用具有適當(dāng)精確度和準(zhǔn)確度的其他設(shè)備記錄。應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證確定監(jiān)控和/或記錄滅菌溫度探頭的位置?？赡軛l件下，在驗(yàn)證過(guò)程中，應(yīng)在同一部位安放另一支獨(dú)立的測(cè)溫探頭作對(duì)照。91．可使用化學(xué)或生物指示劑，但它們不得替代物理測(cè)試。92.應(yīng)留有足夠時(shí)間保證所有被滅菌品都達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后，才開(kāi)始計(jì)算滅菌時(shí)間。每種裝載方式所需升溫時(shí)間均須測(cè)定。93.在滅菌高溫階段后，應(yīng)有措施防止冷卻過(guò)程中已滅菌品遭受污染。任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用液體或氣體都應(yīng)當(dāng)是滅過(guò)菌的，除非能證明任何滲漏的容器不可能被批準(zhǔn)投放市場(chǎng)。濕熱滅菌94.濕熱滅菌程序監(jiān)控的參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度和壓力。程序控制儀表通常應(yīng)獨(dú)立于監(jiān)控及記錄儀表。如采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以確保符合關(guān)鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類故障的發(fā)生。應(yīng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過(guò)程中記錄獲得的圖譜對(duì)照。對(duì)腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，可能需要測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌程序中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對(duì)腔室作檢漏試驗(yàn)。95.被滅菌品如果不是密封容器中的產(chǎn)品，則應(yīng)用合適的材料將其適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌劑充分接觸。96.應(yīng)注意，滅菌用蒸汽應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。蒸汽中含添加劑的量不應(yīng)給產(chǎn)品或設(shè)備造成污染。附錄四FDAGuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing–CurrentGoodManufacturingPractice有關(guān)滅菌方面的條款摘錄接觸無(wú)菌產(chǎn)品的設(shè)備表面或無(wú)菌容器以及密封材料必須保持無(wú)菌，以保證藥品不被污染。當(dāng)潛在的污染出現(xiàn)之前，必須考慮接觸無(wú)菌藥品的表面的無(wú)菌程度。在無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中，驗(yàn)證高污染風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備的滅菌過(guò)程與驗(yàn)證藥品本身、藥品包裝容器以及密封材料的滅菌過(guò)程是同等重要的。本文中將主要提到目前廣泛被應(yīng)用的兩種滅菌方法，即濕熱滅菌和干熱滅菌。當(dāng)然，在本指南提到的滅菌原則也可用于其他的滅菌方法。對(duì)于最終滅菌產(chǎn)品而言，每個(gè)批次，都必須通過(guò)滅菌來(lái)保證無(wú)菌生產(chǎn)及其設(shè)備的無(wú)菌性。為了保證產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)，在滅菌、運(yùn)輸、設(shè)備裝配、容器、密封材料都必須嚴(yán)格符合滅菌方法要求。質(zhì)量控制和驗(yàn)證驗(yàn)證研究的目的是為了論證滅菌程序的效用。在一定的周期之后，必須進(jìn)行再驗(yàn)證。裝載產(chǎn)品的情況，生物指示劑以及溫度探頭的位置應(yīng)該被記錄在驗(yàn)證記錄中。根據(jù)驗(yàn)證中的裝載形式，用來(lái)指導(dǎo)并應(yīng)該記錄后續(xù)生產(chǎn)的所有批次的裝載情況。在蒸汽滅菌程序中，從滅菌腔體內(nèi)去除空氣是一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。因?yàn)榭諝飧魺岬奶匦裕沟媚芰坎蝗菀讉鬟f，所以其得到的熱致死率比純蒸汽要小。同時(shí)必須注意到，微生物的熱抵抗能力隨著不同的被滅菌的物質(zhì)不同而不同。由于這個(gè)原因，在滅菌驗(yàn)證中，必須仔細(xì)考慮包裹生物指示劑的材料的特性和類型，以保證其具有代表性。應(yīng)該評(píng)估滅菌器或滅菌車（運(yùn)用于在線滅菌）內(nèi)熱量難以達(dá)到的潛在點(diǎn)。例如，在管道內(nèi)安裝過(guò)濾器會(huì)導(dǎo)致壓差的出現(xiàn)，這會(huì)顯著的導(dǎo)致在下游形成溫度降。我們推薦在過(guò)濾器下游使用生物指示劑?？蛰d驗(yàn)證是為了評(píng)估滅菌器內(nèi)各點(diǎn)的均勻性（如溫度、壓差）。對(duì)于均勻性的研究，應(yīng)該通過(guò)校驗(yàn)后的測(cè)量設(shè)備來(lái)完成。熱穿透研究必須在在確定滅菌裝載后。在裝載后的腔體內(nèi)進(jìn)行滅菌驗(yàn)證可以論證熱量進(jìn)入滅菌物品的效率以及確認(rèn)潛在滅菌不足物品的熱穿透狀況。在包括最難滅菌點(diǎn)的裝載物品中放置生物指示劑是一個(gè)確認(rèn)滅菌過(guò)程效能的最直接的途徑。一般來(lái)說(shuō)，生物指示劑應(yīng)該貼近溫度探頭放置，以便來(lái)評(píng)估生物熱致死率與基于熱輸入而預(yù)測(cè)得出的熱致死率之間的關(guān)系。當(dāng)確定了最難滅菌的物質(zhì)后，就必須特別注意過(guò)濾器、填充材料、泵的滅菌情況。此外，還必須特別注意緊緊包裹的地方、厚厚打包的物品、考慮安全而系得很緊的材料、非常長(zhǎng)的管子、無(wú)菌過(guò)濾器、防潮濕過(guò)濾器，等等?；旧?，此類滅菌方法的循環(huán)應(yīng)該基于滿足最難加熱點(diǎn)的熱致死率要求。對(duì)于滅菌過(guò)程，應(yīng)該評(píng)價(jià)10－6或更好的滅菌水平。如果需要獲得更多信息，不妨參考FDA指南“GuidelinefortheSubmissionofDocumentationforSterilizationProcessValidationinApplicationsforHumanandVeterinaryDrugProducts”。滅菌器驗(yàn)證程序必須時(shí)刻關(guān)注最難穿透或加熱點(diǎn)的情況。通過(guò)質(zhì)量控制、維護(hù)、變更控制、定期的周期確認(rèn)來(lái)核定滅菌器的適用程度。變更控制應(yīng)該充分地落實(shí)到裝載形式改變或者滅菌器的變化上去。設(shè)備控制和儀器校驗(yàn)對(duì)于驗(yàn)證和過(guò)程控制，保證依靠檢測(cè)設(shè)備從滅菌周期采集來(lái)的數(shù)據(jù)的可信程度是極其重要的。檢測(cè)設(shè)備應(yīng)該定期檢定。成文的程序應(yīng)該被用來(lái)確定檢測(cè)設(shè)備是否已被檢定。例如，我們推薦該程序應(yīng)該包括以下幾點(diǎn)：溫度和壓力監(jiān)測(cè)設(shè)備應(yīng)該在已適宜的周期內(nèi)檢定。驗(yàn)證研究中使用的探頭應(yīng)該在驗(yàn)證前、后校準(zhǔn)。在滅菌器內(nèi)測(cè)量時(shí)間的裝置應(yīng)該定期校準(zhǔn)。應(yīng)該確定生物指示劑內(nèi)生物數(shù)量。生物指示劑應(yīng)該在適宜環(huán)境下存放。只要供應(yīng)商的具有質(zhì)量體系認(rèn)證的資質(zhì)話，在測(cè)試中，其提供的生物指示劑的D值就可以被接受。當(dāng)然也可以通過(guò)培養(yǎng)基培養(yǎng)菌種（孢子條或玻璃安瓿）應(yīng)該被用來(lái)確定生物指示劑的熱忍耐能力（D值）。D值的確定可以通過(guò)獨(dú)立的研究室來(lái)進(jìn)行。如果適用，也要校正測(cè)量蒸汽純凈度的儀器。對(duì)于干熱隧道，應(yīng)該使用已經(jīng)校正的測(cè)量履帶的速度的儀器。生物內(nèi)毒素挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)用品必須能在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)制備和標(biāo)定。為了加強(qiáng)過(guò)程控制，設(shè)備應(yīng)該容易消毒、管道應(yīng)該有傾斜設(shè)計(jì)，并有適宜的冷凝液的排放措施（如果適用）。在設(shè)備控制方面，應(yīng)該在那些控制點(diǎn)放置測(cè)量?jī)x器，從而可以迅捷的偵測(cè)到不可預(yù)計(jì)變化的出現(xiàn)。在生產(chǎn)程序和批次記錄中應(yīng)該記錄使用手動(dòng)控制閥或在線滅菌操作的情況和步驟。滅菌設(shè)備應(yīng)該妥善維護(hù)，以保證它穩(wěn)定和高效。諸如對(duì)穩(wěn)定時(shí)間這種性能指標(biāo)參數(shù)的定期評(píng)估，對(duì)于判斷設(shè)備是否仍然保持驗(yàn)證時(shí)狀態(tài)是非常重要的。附錄五PDAValidationofMoistHeatSterilizationPr0cesses:CycleDesign,DevelopmentQualificationandOngoingControlTechnicalReportNo.1(2007Revision)ofPDA摘要（濕熱滅菌選擇決策樹(shù)）產(chǎn)品或包裝材料是否耐熱？產(chǎn)品或包裝材料是否耐熱？否是使用重力置換法使用任意濕熱法使用蒸汽-空氣混合物法使用過(guò)熱水法或蒸汽-空氣混合物法采用過(guò)度殺滅法使用重力置換法使用任意濕熱法使用蒸汽-空氣混合物法使用過(guò)熱水法或蒸汽-空氣混合物法采用過(guò)度殺滅法被滅菌物品的類型多孔/堅(jiān)硬物品密封的液體產(chǎn)品空氣去除挑戰(zhàn)試驗(yàn)？需要空氣超壓？合適的預(yù)真空滅菌器？能否使用過(guò)熱水法？采用生物負(fù)載法使用預(yù)真空法使用預(yù)真空法附錄六采用殘存概率法時(shí)D值的測(cè)試及計(jì)算參閱ISO11138-1Sterilizationofhealthcareproducts-Biologicalindicators-Part1:GeneralrequirementsISO11138-3Sterilizationofhealthcareproducts-Biologicalindicators-Part3:Biologicalindicatorformoistheatsterilizationprocesses

附錄資料：不需要的可以自行刪除全員生產(chǎn)維修(TPM)介紹概論TPM（TotalProductiveMaintenance）的意思就是是“全員生產(chǎn)維修”，這是日本人在70年代提出的，是一種全員參與的生產(chǎn)維修方式，其主要點(diǎn)就在“生產(chǎn)維修”及“全員參與”上。通過(guò)建立一個(gè)全系統(tǒng)員工參與的生產(chǎn)維修活動(dòng)，使設(shè)備性能達(dá)到最優(yōu)。什么是TPM？TPM的提出是建立在美國(guó)的生產(chǎn)維修體制的基礎(chǔ)上，同時(shí)也吸收了英國(guó)設(shè)備綜合工程學(xué)、中國(guó)鞍鋼憲法中群眾參與管理的思想。在非日本國(guó)家，由于國(guó)情不同，對(duì)TPM的理解是：利用包括操作者在內(nèi)的生產(chǎn)維修活動(dòng)，提高設(shè)備的全面性能。TPEM：TotalProductiveEquipmentManagement就是全面生產(chǎn)設(shè)備管理。這是一種新的維修思想，是由國(guó)際TPM協(xié)會(huì)發(fā)展出來(lái)的。它是根據(jù)非日本文化的特點(diǎn)制定的。使得在一個(gè)工廠里安裝TPM活動(dòng)更容易成功一些，和日本的TPM不同的是它的柔性更大一些，也就是說(shuō)你可根據(jù)工廠設(shè)備的實(shí)際需求來(lái)決定開(kāi)展TPM的內(nèi)容，也可以說(shuō)是一種動(dòng)態(tài)的方法。TPM的特點(diǎn)、目標(biāo)、理論基礎(chǔ)和推行要素TPM的特點(diǎn)：TPM的特點(diǎn)就是三個(gè)“全”，即全效率、全系統(tǒng)和全員參加。全效率：指設(shè)備壽命周期費(fèi)用評(píng)價(jià)和設(shè)備綜合效率。全系統(tǒng)：指生產(chǎn)維修系統(tǒng)的各個(gè)方法都要包括在內(nèi)。即是PM、MP、CM、BM等都要包含。全員參加：指設(shè)備的計(jì)劃、使用、維修等所有部門都要參加，尤其注重的是操作者的自主小組活動(dòng)。TPM的目標(biāo)：TPM的目標(biāo)可以概括為四個(gè)“零”，即停機(jī)為零、廢品為零、事故為零、速度損失為零。停機(jī)為零：指計(jì)劃外的設(shè)備停機(jī)時(shí)間為零。計(jì)劃外的停機(jī)對(duì)生產(chǎn)造成沖擊相當(dāng)大，使整個(gè)生產(chǎn)品配發(fā)生困難，造成資源閑置等浪費(fèi)。計(jì)劃時(shí)間要有一個(gè)合理值，不能為了滿足非計(jì)劃停機(jī)為零而使計(jì)劃停機(jī)時(shí)間值達(dá)到很高。廢品為零：指由設(shè)備原因造成的廢品為零?！巴昝赖馁|(zhì)量需要完善的機(jī)器”，機(jī)器是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵，而人是保證機(jī)器好壞的關(guān)鍵。事故為零：指設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中事故為零。設(shè)備事故的危害非常大，影響生產(chǎn)不說(shuō)，可能會(huì)造成人身傷害，嚴(yán)重的可能會(huì)“機(jī)毀人亡”。速度損失為零：指設(shè)備速度降低造成的產(chǎn)量損失為零。由于設(shè)備保養(yǎng)不好，設(shè)備精度降低而不能按高速度使用設(shè)備，等于降低了設(shè)備性能。TPM的理論基礎(chǔ)：TPM的理論基礎(chǔ)可以用下圖表示：推行TPM的要素：推行TPM要從三大要素上下功夫，這三大要素是：①提高工作技能：不管是操作工，還是設(shè)備工程師，都要努力提高工作技能，沒(méi)有好的工作技能，全員參與將是一句空話。②改進(jìn)精神面貌：精神面貌好，才能形成好的團(tuán)隊(duì)，共同促進(jìn)，共同提高。③改善操作環(huán)境：通過(guò)5S等活動(dòng)，使操作環(huán)境良好，一方面可以提高工作興趣及效率，另一方面可以避免一些不必要設(shè)備事故?，F(xiàn)場(chǎng)整潔，物料、工具等分門別類擺放，也可使設(shè)置調(diào)整時(shí)間縮短。設(shè)備維修體制簡(jiǎn)介①事后維修----BM（BreakdownMaintenance）這是最早期的維修方式，即出了故障再修，不壞不修。②預(yù)防維修－－PM（PreventiveMaintanance）這是以檢查為基礎(chǔ)的維修，利用狀態(tài)監(jiān)測(cè)和故障診斷技術(shù)對(duì)設(shè)備進(jìn)行預(yù)測(cè)，有針對(duì)性地對(duì)故障隱患加以排除，從而避免和減少停機(jī)損失，分定期維修和預(yù)知維修兩種方式。③改善維修－－CM（CorrectiveMaintanance）改善維修是不斷地利用先進(jìn)的工藝方法和技術(shù)，改正設(shè)備的某些缺陷和先天不足，提高設(shè)備的先進(jìn)性、可靠性及維修性，提高設(shè)備的利用率。④維修預(yù)防－－MP（MaintenancePrevention）維修預(yù)防實(shí)際就是可維修性設(shè)計(jì)，提倡在設(shè)計(jì)階段就認(rèn)真考慮設(shè)備的可靠性和維修性問(wèn)題。從設(shè)計(jì)、生產(chǎn)上提高設(shè)備素質(zhì)，從根本上防止故障和事故的發(fā)生，減少和避免維修。⑤生產(chǎn)維修－－PM（ProductiveMaintenance）是一種以生產(chǎn)為中心，為生產(chǎn)服務(wù)的一種維修體制。它包含了以上四種維修方式的具體內(nèi)容。對(duì)不重要的設(shè)備仍然實(shí)行事后維修，對(duì)重要設(shè)備則實(shí)行預(yù)防維修，同時(shí)在修理中對(duì)設(shè)備進(jìn)行改善維修，設(shè)備選型或自行開(kāi)發(fā)設(shè)備時(shí)則注重設(shè)備的維修性（維修預(yù)防）。1.全面生產(chǎn)維護(hù)英文TotalProductiveMaintenance的縮略語(yǔ)，中文譯名叫全面生產(chǎn)維護(hù)，又譯為全員生產(chǎn)保全。是以提高設(shè)備綜合效率為目標(biāo)，以全系統(tǒng)的預(yù)防維護(hù)為過(guò)程，全體人員參與為基礎(chǔ)的設(shè)備保養(yǎng)和維護(hù)管理體系。TPM強(qiáng)調(diào)五大要素，即：——TPM致力于設(shè)備綜合效率最大化的目標(biāo)；——TPM在設(shè)備一生建立徹底的預(yù)防維修體制；——TPM由各個(gè)部門共同推行；——TPM涉及每個(gè)雇員，從最高管理者到現(xiàn)場(chǎng)工人；——TPM通過(guò)動(dòng)機(jī)管理，即自主的小組活動(dòng)來(lái)推進(jìn)。(PM)其具體含義有下面4個(gè)方面：1.以追求生產(chǎn)系統(tǒng)效率（綜合效率）的極限為目標(biāo)；2.從意識(shí)改變到使用各種有效的手段，構(gòu)筑能防止所有災(zāi)害、不良、浪費(fèi)的體系，最終構(gòu)成“零”災(zāi)害、“零”不良、“零”浪費(fèi)的體系；3.從生產(chǎn)部門開(kāi)始實(shí)施，逐漸發(fā)展到開(kāi)發(fā)、管理等所有部門；4.從最高領(lǐng)導(dǎo)到第一線作業(yè)者全員參與。TPM活動(dòng)由“設(shè)備保全”、“質(zhì)量保全”、“個(gè)別改進(jìn)”、“事務(wù)改進(jìn)”、“環(huán)境保全”、“人才培養(yǎng)”這6個(gè)方面組成，對(duì)企業(yè)進(jìn)行全方位的改進(jìn)。1．TPM概念從理論上講，TPM是一種維修程序。它與TQM（全員質(zhì)量管理）有以下幾點(diǎn)相似之處：（1）要求將包括高級(jí)管理層在內(nèi)的公司全體人員納入TPM；（2）要求必須授權(quán)公司員工可以自主進(jìn)行校正作業(yè)；（3）要求有一個(gè)較長(zhǎng)的作業(yè)期限，這是因?yàn)門PM自身有一個(gè)發(fā)展過(guò)程，貫徹TPM需要約一年甚至更多的時(shí)間，而且使公司員工從思想上轉(zhuǎn)變也需要時(shí)間。TPM將維修變成了企業(yè)中必不可少的和極其重要的組成部分，維修停機(jī)時(shí)間也成了工作日計(jì)劃表中不可缺少的一項(xiàng)，而維修也不再是一項(xiàng)沒(méi)有效益的作業(yè)。在某些情況下可將維修視為整個(gè)制造過(guò)程的組成部分，而不是簡(jiǎn)單地在流水線出現(xiàn)故障后進(jìn)行，其目的是將應(yīng)急的和計(jì)劃外的維修最小化。TPM的應(yīng)用在開(kāi)始應(yīng)用TPM之前，應(yīng)首先使全體員工確信公司高級(jí)管理層也將參與TPM作業(yè)。實(shí)施TPM的第一步則是聘請(qǐng)或任命一位TPM協(xié)調(diào)員，由他負(fù)責(zé)培訓(xùn)公司全體員工TPM知識(shí)，并通過(guò)教育和說(shuō)服工作，使公司員工們篤信TPM不是一個(gè)短期作業(yè)，不是只需幾個(gè)月就能完成的事情，而是要在幾年甚至更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的作業(yè)。一旦TPM協(xié)調(diào)員認(rèn)為公司員工已經(jīng)掌握有關(guān)知識(shí)并堅(jiān)信TPM能夠帶來(lái)利益，就可以認(rèn)為第一批TPM的研究和行動(dòng)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)形成。這些團(tuán)隊(duì)通常由那些能對(duì)生產(chǎn)中存在問(wèn)題部位有直接影響的人員組成，包括操作人員、維修人員、值班主管、調(diào)度員乃至高層管理員。團(tuán)隊(duì)中的每個(gè)人都是這一過(guò)程的中堅(jiān)力量，應(yīng)鼓勵(lì)它們盡其最大努力以確保每個(gè)團(tuán)隊(duì)成功地完成任務(wù)。通常這些團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)導(dǎo)一開(kāi)始應(yīng)由TPM協(xié)調(diào)員擔(dān)當(dāng)，直到團(tuán)隊(duì)的其他成員對(duì)TPM過(guò)程完全熟悉為止。行動(dòng)團(tuán)隊(duì)的職責(zé)是對(duì)問(wèn)題進(jìn)行準(zhǔn)確定位，細(xì)化并啟動(dòng)修復(fù)作業(yè)程序。對(duì)一些團(tuán)隊(duì)成員來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并啟動(dòng)解決方案一開(kāi)始可能并不容易，這需要一個(gè)過(guò)程。盡管在其他車間工作可能有機(jī)會(huì)了解到不同的工作方法，但團(tuán)隊(duì)成員并不需要這樣的經(jīng)驗(yàn)。TPM作業(yè)進(jìn)行的順利與否，在于團(tuán)隊(duì)成員能否經(jīng)常到其他合作車間，以觀察對(duì)比采用TPM的方法、技術(shù)以及TPM工作。這種對(duì)比過(guò)程也是進(jìn)行整體檢測(cè)技術(shù)（稱為水準(zhǔn)基點(diǎn)）的組成部分，是TPM過(guò)程最寶貴的成果之一。在TPM中，鼓勵(lì)這些團(tuán)隊(duì)從簡(jiǎn)單問(wèn)題開(kāi)始，并保存其工作過(guò)程的詳細(xì)記錄。這是因?yàn)閳F(tuán)隊(duì)開(kāi)始工作時(shí)的成功通常會(huì)加強(qiáng)管理層對(duì)團(tuán)隊(duì)的認(rèn)可。而工作程序及其結(jié)果的推廣是整個(gè)TPM過(guò)程成功的要決之一。一旦團(tuán)隊(duì)成員完全熟悉了TPM過(guò)程，并有了一定的解決問(wèn)題的經(jīng)驗(yàn)后，就可以嘗試解決一些重要的和復(fù)雜的問(wèn)題。4．案例分析在一家采用TPM技術(shù)的制造公司中，TPM團(tuán)隊(duì)在一開(kāi)始選擇了一個(gè)沖床作為分析對(duì)象，對(duì)它進(jìn)行了深入細(xì)致的研究和評(píng)估，經(jīng)過(guò)一段較長(zhǎng)時(shí)間的生產(chǎn)，建立了沖床生產(chǎn)使用和非生產(chǎn)時(shí)間的對(duì)比記錄。一些團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)沖床在幾種十分相似狀態(tài)下的工作效率卻相差懸殊。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使他們開(kāi)始考慮如何才能提高其工作狀態(tài)。隨后不久他們就設(shè)計(jì)出一套先進(jìn)的沖床操作程序，它包括為沖床上耗損的零部件清潔、涂漆、調(diào)整和更換等維護(hù)作業(yè)，從而使沖床處于具有世界級(jí)水平的制造狀態(tài)。作為其中的一部分，他們對(duì)設(shè)備使用和維修人員的培訓(xùn)工作也進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)了一個(gè)由操作人員負(fù)責(zé)檢查的按日維護(hù)作業(yè)清單，并由工廠代理人協(xié)助完成某些階段的工作。在對(duì)一臺(tái)設(shè)備成功進(jìn)行TPM后，其案例記錄會(huì)表明TPM確能大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，廠方會(huì)因而更加支持對(duì)下一臺(tái)設(shè)備采用TPM技術(shù)，如此下去，就可以把整個(gè)生產(chǎn)線的狀態(tài)提高到世界級(jí)水平，公司的生產(chǎn)率也會(huì)顯著提高。由上述案例可知：TPM要求將設(shè)備的操作人員也當(dāng)作設(shè)備維修中的一項(xiàng)要素，這就是TPM的一種創(chuàng)新。那種“我只負(fù)責(zé)操作”的觀念在這里不再適用了。而例行的日常維修核查、少量的調(diào)整作業(yè)、潤(rùn)滑以及個(gè)別部件的更換工作都成了操作人員的責(zé)任。在操作人員的協(xié)助下，專業(yè)維修人員則主要負(fù)責(zé)控制設(shè)備的過(guò)度耗損和主要停機(jī)問(wèn)題。甚至是在不得不聘請(qǐng)外部或工廠內(nèi)部維修專家的情況下，操作人員也應(yīng)在維修過(guò)程中扮演顯著角色。TPM協(xié)調(diào)員有幾種培訓(xùn)方式。多數(shù)與制造業(yè)相結(jié)合的大型專業(yè)組織與私人咨詢部、培訓(xùn)組織一樣均可提供有關(guān)TPM實(shí)施的信息。制造工程協(xié)會(huì)（SME）和生產(chǎn)率報(bào)業(yè)就是兩個(gè)例子，他們都提供介紹TPM的磁帶、書(shū)籍和其它相關(guān)教學(xué)資料。生產(chǎn)率報(bào)業(yè)還在美國(guó)境內(nèi)各大城市長(zhǎng)期舉辦有關(guān)TPM研討會(huì)，同時(shí)也提供工業(yè)水準(zhǔn)基點(diǎn)的指導(dǎo)和培訓(xùn)工作。5．TPM效果成功實(shí)施TPM的公司很多，其中包括許多世界馳名公司，如：福特汽車公司、柯達(dá)公司、戴納公司和艾雷?布雷德利公司等。這些公司有關(guān)TPM的報(bào)告都說(shuō)明了公司實(shí)施TPM后，生產(chǎn)率有顯著提高。尤其是柯達(dá)公司，它聲稱自公司采用TPM技術(shù)后，獲得了500萬(wàn)比1600萬(wàn)的投入產(chǎn)出比。另一家制造公司則稱其沖模更換時(shí)間從原來(lái)的幾小時(shí)下降到了20分鐘。這相當(dāng)于無(wú)需購(gòu)買就能使用兩臺(tái)甚至更多的、價(jià)值上百萬(wàn)美元的設(shè)備。德克薩斯州立大學(xué)聲稱通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在某些領(lǐng)域采用TPM可以提高其生產(chǎn)率達(dá)80%左右。而且這些公司均聲稱通過(guò)TPM可以減少50%甚至更多的設(shè)備停機(jī)時(shí)間，降低備件存貨量，提高按時(shí)交貨率。在許多案例中它還可以大幅減少對(duì)外部采辦部件、甚至整個(gè)生產(chǎn)線的需求.TPM是全員勞動(dòng)生產(chǎn)率保持，目的是在各個(gè)環(huán)節(jié)上持續(xù)不斷地進(jìn)行改善。2.全員生產(chǎn)維修制度TPM(TotalProductiveMaintenance)，中文翻譯為“全面生產(chǎn)保養(yǎng)”，是一種以設(shè)備為中心展開(kāi)效率化改善的制造管理技術(shù)，與全面品質(zhì)管理（TotalQualityManagement，TQM）、精實(shí)生產(chǎn)（LeanProduction）并稱為世界級(jí)三大制造管理技術(shù)。TPM自1971年正式誕生于日本，在1989年之前主要的重點(diǎn)有五項(xiàng)，焦點(diǎn)放在設(shè)備面：設(shè)備效率化的個(gè)別改善（以管理者及技術(shù)支援者來(lái)進(jìn)行6大損失的對(duì)策）；建立以作業(yè)人員為中心的5S（自主保養(yǎng)）體制；建立保養(yǎng)部門的計(jì)劃保養(yǎng)體制；操作及保養(yǎng)技能的訓(xùn)練；建立設(shè)備初期管理的體制。在1989年之后，其重點(diǎn)由五項(xiàng)增加為八項(xiàng)，焦點(diǎn)由設(shè)備面擴(kuò)增至企業(yè)整體面：設(shè)備效率化的個(gè)別改善；自主保養(yǎng)體制的確立；計(jì)劃保養(yǎng)體制的確立；MP設(shè)計(jì)和初期流動(dòng)管理體制的確立；建立品質(zhì)保養(yǎng)體制；教育訓(xùn)練；管理間接部門的效率化；安全、衛(wèi)生和環(huán)境的管理。目前TPM在世界各國(guó)各企業(yè)間都普遍在實(shí)施，對(duì)于生產(chǎn)效率的提升方面，也產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)的幫助。日本在吸收了歐美最新研究成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合他們自己豐富的管理經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)建了富有特色的全員生產(chǎn)維修制度TPM（TotalProductiveManagement）。其主要內(nèi)容是：（1）目標(biāo)是使設(shè)備的總效率最高；（2）建議包括設(shè)備整個(gè)壽命周期的生產(chǎn)維修系統(tǒng)；（3）包括與設(shè)備有關(guān)的部門，如設(shè)備規(guī)劃、使用、維修部門等等；（4）從最高管理部門到基層工人全體人員都參加；（5）加強(qiáng)思想教育，開(kāi)展小組自主活動(dòng)，推進(jìn)生產(chǎn)維修。3．TPM全面生產(chǎn)維護(hù)【TPM的定義】先進(jìn)的設(shè)備管理系統(tǒng)是制造型企業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)的最有力的支持工具之一，能夠保證生產(chǎn)計(jì)劃的如期執(zhí)行以及時(shí)響應(yīng)客戶的市場(chǎng)需求，同時(shí)能夠有效地降低企業(yè)的制造成本，如庫(kù)存積壓成本，維修維護(hù)成本及其它管理（人工、時(shí)間）成本，而且能夠有效降低不良品的產(chǎn)生機(jī)率，從過(guò)去認(rèn)為維護(hù)只是生產(chǎn)費(fèi)用的管理提升為企業(yè)在失常競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵項(xiàng)目之一，最終提高企業(yè)的經(jīng)濟(jì)增值水平。TPM活動(dòng)就是通過(guò)全員參與，并以團(tuán)隊(duì)工作的方式，創(chuàng)建并維持優(yōu)良的設(shè)備管理系統(tǒng)，提高設(shè)備的開(kāi)機(jī)率（利用率），增進(jìn)安全性及高質(zhì)量，從而全面提高生產(chǎn)系統(tǒng)的運(yùn)作效率?！綯PM的組成部分】在今日世界先進(jìn)企業(yè)實(shí)施的TPM稱為全面生產(chǎn)性維護(hù)(TotalProductiveMaintenance),有兩個(gè)組成部分:-全面預(yù)防性維護(hù)與-全面預(yù)測(cè)性維護(hù)。預(yù)防性維護(hù)是基于時(shí)間和使用計(jì)劃的設(shè)備維護(hù)方法，維護(hù)行動(dòng)在計(jì)劃的時(shí)間/或使用間隔內(nèi)實(shí)施，以防止機(jī)器故障的發(fā)生。預(yù)測(cè)性維護(hù)是基于狀態(tài)的設(shè)備維護(hù)方法。維護(hù)行動(dòng)在有明顯的信號(hào)時(shí)或采用診斷技術(shù)實(shí)施，以防故障發(fā)生?！綯PM活動(dòng)】TPM是一個(gè)以EVA為衡量指標(biāo)的管理系統(tǒng)隨著TPM的推廣，TPM已形成一個(gè)以“價(jià)值”為基礎(chǔ)的管理模式。GAPConsulting應(yīng)用“LEAN-SIXSIGMA”幫助客戶使用”EVA”方式來(lái)衡量公司管理的每一個(gè)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題，幫助客戶提高市場(chǎng)份額與在市場(chǎng)的領(lǐng)先地位。應(yīng)用EVA衡量的方式，同時(shí)協(xié)助客戶了解改善的價(jià)值在哪里，使公司的改善重點(diǎn)始終圍繞著為客戶、股東創(chuàng)造最大的價(jià)值。全員參與的改善提案活動(dòng)TPM的導(dǎo)入與推廣應(yīng)用需要全公司、全體員工的參與，每個(gè)人都有他的角色、職責(zé)與重要性。公司最高領(lǐng)導(dǎo)層總裁、副總裁開(kāi)始，每一位高層決策領(lǐng)導(dǎo)人員首先要認(rèn)識(shí)TPM的內(nèi)容，清晰的向全體員工發(fā)出了明確信號(hào)，公司是認(rèn)真的、全力以赴要導(dǎo)入TPM，讓TPM成為公司文化重要的一環(huán)。每個(gè)人在TPM中都起到作用，就像足球隊(duì)，每一名隊(duì)員都有他明確的分工，