噬血細(xì)胞綜合征課件5

概述噬血細(xì)胞綜合癥（hemophagocyticsyndrome，HPS）亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，又稱噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥，于1979年首先由Risdall等報告,是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少。流行病學(xué)以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％?，F(xiàn)在是1頁\一共有33頁\編輯于星期三病因分類

原發(fā)性和繼發(fā)性原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)；繼發(fā)性HPS常見病因為感染、實體瘤和血液系腫瘤、藥物（苯妥英鈉）、紅斑狼瘡及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。感染相關(guān)的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細(xì)菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細(xì)胞淋巴瘤，NK細(xì)胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤（T-和B-細(xì)胞型），間變性大細(xì)胞淋巴瘤，免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進展性NK細(xì)胞白血病?，F(xiàn)在是2頁\一共有33頁\編輯于星期三發(fā)病機制原發(fā)性或家族性(FHPS)，為常染色體隱性遺傳病,其可能機制為定位在10q21的穿孔素基因(Perforin，PRFI)突變，使得穿孔素在NK細(xì)胞和CTLs(cytotoxicTlymphocytes,抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)與細(xì)胞顆粒酶介導(dǎo)細(xì)胞毒作用的功能受損，從而對某些病毒、細(xì)菌等感染失控，造成高細(xì)胞因子血癥?，F(xiàn)在是3頁\一共有33頁\編輯于星期三繼發(fā)性(IHPS)，常繼發(fā)于感染、腫瘤及免疫缺陷病等。其發(fā)病機制可能與機體細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)及Thl/Th2失衡有關(guān)，Thl過度活化，分泌大量的細(xì)胞因子如IL-2、干擾素-γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18、GM-CSF等，活化毒性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞使其大量增殖活化產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥，巨噬細(xì)胞吞噬功能增強，從而引起多種臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)在是4頁\一共有33頁\編輯于星期三HPS可以看作細(xì)胞因子?。╟ytokinedisease），或巨噬細(xì)胞激活綜合征?，F(xiàn)在是5頁\一共有33頁\編輯于星期三高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機制。血細(xì)胞減少：①噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞；②血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生，諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。IFN-γ、TNFα和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙?？扇苄园捉樗?受體（sIL-2R）的過度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。現(xiàn)在是6頁\一共有33頁\編輯于星期三臨床表現(xiàn)

現(xiàn)在是7頁\一共有33頁\編輯于星期三實驗室和其他檢查

血象：多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。骨髓象：骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的中期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞。堿性磷酸酶染色陽性率及積分正常或增高。病理：吞噬性組織細(xì)胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區(qū)，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。

現(xiàn)在是8頁\一共有33頁\編輯于星期三高細(xì)胞因子血癥：在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。血脂：可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。肝功能：轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血功能：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在肝受損時，其凝血酶原時間可延長。腦脊液：中等量的細(xì)胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。免疫學(xué)檢查：家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。影像檢查：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。B超提示肝脾腫大。現(xiàn)在是9頁\一共有33頁\編輯于星期三診斷

國內(nèi)很多醫(yī)院診斷HPS系采用日本HistiocyteSocietyFHL研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1991年標(biāo)準(zhǔn)：2.全血減少,累及外周血3個細(xì)胞系的2個以上，排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細(xì)胞<1.0×109/L;3.高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥,TG≥2.0mmol/L或該年齡組正常值+3S,纖維蛋白原≤1.5g/L或該年齡組正常值-3S。4.骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。5.無惡性疾病的證據(jù)。診斷HPS需要符合以上全部指標(biāo),FHL診斷需在診斷HPS的基礎(chǔ)上加上家族史?，F(xiàn)在是10頁\一共有33頁\編輯于星期三1997年對上述標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂,診斷HPS的新標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)高熱超過1周,體溫≥38.5℃。(2)不明原因的進行性全血減少,影響至少2個外周血細(xì)胞系,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細(xì)胞<1.0×109/L。(3)高鐵蛋白血癥和高LDH血癥(鐵蛋白高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LDH高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。成熟及未成熟大顆粒淋巴細(xì)胞增多。現(xiàn)在是11頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是12頁\一共有33頁\編輯于星期三。HPS的分子診斷包括編碼穿孔素的基因突變、基因UNC13D突變、STX11、RAB27a基因突變?，F(xiàn)在是13頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是14頁\一共有33頁\編輯于星期三鑒別診斷

鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認(rèn)為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。現(xiàn)在是15頁\一共有33頁\編輯于星期三并發(fā)癥

出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC?，F(xiàn)在是16頁\一共有33頁\編輯于星期三治療

原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強支持治療和并發(fā)癥的治療外，目前尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血干細(xì)胞移植。繼發(fā)性HPS應(yīng)作病因探索，治療應(yīng)以基礎(chǔ)病與HPS并重?，F(xiàn)在是17頁\一共有33頁\編輯于星期三

家族性噬血細(xì)胞綜合征治療

a.化學(xué)療法：常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張在緩解時，應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療。b.免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）亦可誘導(dǎo)緩解。c.造血干細(xì)胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會上，日本學(xué)者Imashukn報告5例由EBV所致的HPS，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預(yù)后。d．治療方案：國際組織細(xì)胞協(xié)會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2，連用3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神經(jīng)癥狀者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療?，F(xiàn)在是18頁\一共有33頁\編輯于星期三繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征針對病因進行相應(yīng)治療。對HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對策為：①類固醇療法或大劑量甲基強的松龍沖擊；②靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）；③抑制T細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細(xì)胞球蛋白；④直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；⑤為抑制或減少淋巴因子的供應(yīng)源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報道應(yīng)用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預(yù)后分析表明，對于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的；⑥骨髓掃蕩性（根治性）治療和異基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干細(xì)胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療。腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征治療方案決定于疾病的類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療，同時抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對進展迅速的MAHS則應(yīng)針對細(xì)胞因子所致的損害進行治療，可用前述HLH94方案?，F(xiàn)在是19頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是20頁\一共有33頁\編輯于星期三粗略統(tǒng)計NK/T細(xì)胞淋巴瘤9例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤2例外周T細(xì)胞淋巴瘤2例T細(xì)胞淋巴瘤未特指3例淋巴瘤未特指4例縱膈生殖細(xì)胞瘤1例上牙齦癌1例現(xiàn)在是21頁\一共有33頁\編輯于星期三病例1楊舜hao男性，14歲2011年6月21日入院血液腫瘤科，外院診斷縱膈混合性生殖細(xì)胞腫瘤。骨髓及外周血出現(xiàn)網(wǎng)狀細(xì)胞3.0%、1.0%，易見吞噬現(xiàn)象?，F(xiàn)在是22頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是23頁\一共有33頁\編輯于星期三外周血現(xiàn)在是24頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是25頁\一共有33頁\編輯于星期三病例2姚堅min男性31歲2013年5月08日外院申請會診骨髓片，外院診斷外周T細(xì)胞淋巴瘤伴噬血細(xì)胞綜合征。骨髓出現(xiàn)網(wǎng)狀細(xì)胞1.5%，易見吞噬現(xiàn)象。另原幼淋巴細(xì)胞占25.5%，考慮腫瘤侵犯?，F(xiàn)在是26頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是27頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是28頁\一共有33頁\編輯于星期三現(xiàn)在是29頁\一共有33