PCOS病人促排卵的策略

PCOS病人促排卵的策略2內(nèi)容PCOS的定義和病生理特點(diǎn)PCOS診治標(biāo)準(zhǔn)的專家共識(shí)PCOS病人的促排卵治療重組產(chǎn)品在PCOS病人中的應(yīng)用3定義

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育齡女性最常見的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂性疾病，是引起不排卵性不孕的主要原因。育齡期婦女患病率為5%-10%

，閉經(jīng)婦女中占25％-30%，在治療不孕的病人中約占50％。4

PCOS集合了一組多樣的，多系統(tǒng)的慢性內(nèi)分泌紊亂月經(jīng)不規(guī)律多毛肥胖高脂血癥高雄激素化的各種表現(xiàn)囊狀卵泡胰島素抵抗不孕5病因至今未闡明，目前有兩種學(xué)說：遺傳學(xué)說

PCOS呈家族群居現(xiàn)象,

母親月經(jīng)不規(guī)律、父親早禿和父親高血壓是女兒患PCOS三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素非遺傳學(xué)說

宮內(nèi)激素環(huán)境影響成年個(gè)體內(nèi)分泌狀態(tài)；青春期患有貪食的女性常發(fā)生PCOS；

PCOS的單卵雙胎的同胞不一定患病。病因6（一）雄激素過多

1、腎上腺功能初現(xiàn)亢進(jìn)

2、促性腺激素分泌異常

3、性激素結(jié)合球蛋白降低

4、高胰島素血癥

5、IGF-I/IGFBP-I系統(tǒng)PCOS的病理生理7

PCOS患者初始募集階段的卵泡明顯增多，是正常人的6倍，而卵泡進(jìn)一步發(fā)育的周期性募集受到抑制。與高雄激素有關(guān)。（二）卵巢多囊性改變PCOS的病理生理8

PCOS患者普遍存在胰島素抵抗（IR），其主要機(jī)制是絲氨酸磷酸化異常增加，一方面胰島素信號(hào)通路受到抑制，進(jìn)而出現(xiàn)葡萄糖代謝異常導(dǎo)致IR。另一方面，引起卵巢及腎上腺合成的雄激素增加，導(dǎo)致高雄激素血癥，加重IR。

（三）胰島素抵抗PCOS的病理生理9排卵障礙PCOS排卵障礙的機(jī)制

1、FSH不足、LH過高

2、卵巢局部因子比例失調(diào):早期竇卵泡產(chǎn)生的苗勒管抑制因子（AMH）明顯低于正常排卵婦女→大量始基卵泡進(jìn)入初級(jí)募集→產(chǎn)生大量AMH→抑制FSH的作用→抑制卵泡發(fā)育。

3、高胰島素:影響顆粒細(xì)胞的分化，增加顆粒細(xì)胞多LH的反應(yīng)能力。10胰島素抵抗與代謝綜合癥IR導(dǎo)致糖代謝、脂代謝異常

↓

2型糖尿病、心血管等疾病發(fā)病率增加，發(fā)病年齡提前。11

較多樣化

典型表現(xiàn)為卵巢多囊性改變、高雄激素血癥和LH/FSH比值增高

還可不同程度地表現(xiàn)月經(jīng)異常如稀發(fā)、量少、閉經(jīng)、功血；不孕、多毛、痤瘡、油性皮膚、肥胖及脫發(fā)臨床表現(xiàn)12內(nèi)容PCOS的定義和病生理特點(diǎn)PCOS診治標(biāo)準(zhǔn)的專家共識(shí)PCOS病人的IUI促排卵方案重組產(chǎn)品在PCOS病人中的應(yīng)用132006年重慶會(huì)議共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組討論一致通過在現(xiàn)階段推薦采用2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ESHRE/ASRM）在荷蘭鹿特丹專家會(huì)議推薦的標(biāo)準(zhǔn)。診斷中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2007年6月第23卷第6期郁琦14⑴稀發(fā)排卵或無排卵。⑵高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥。⑶卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個(gè),和(或)卵巢體積≥10mL。⑷上述3條中符合2條,并排除其他高雄激素病因:先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)15診斷標(biāo)準(zhǔn)的判斷(一)稀發(fā)排卵或無排卵

1、初潮2年不能建立規(guī)律月經(jīng)

2、閉經(jīng)（停經(jīng)時(shí)間超過3個(gè)以往月經(jīng)周期或月經(jīng)周期≥6個(gè)月）

3、月經(jīng)稀發(fā)≥35天及每年≥3個(gè)月不排卵

少部分PCOS患者有規(guī)律排卵，稱為排卵型PCOS。16診斷標(biāo)準(zhǔn)的判斷（二）高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥

1、高雄激素的臨床表現(xiàn)

（1）痤瘡：特點(diǎn)為復(fù)發(fā)性痤瘡（2）多毛：上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現(xiàn)毛發(fā)。（3）其他：禿頂、出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂增大等

2、高雄激素血癥：總睪酮、或游離睪酮、或脫氫表雄酮升高。17

診斷標(biāo)準(zhǔn)的判斷（三）◆超聲診斷PCO的標(biāo)準(zhǔn)?一側(cè)或雙側(cè)卵巢有≥12個(gè)直徑2-9mm的卵泡，和/或卵巢體積≥10ml。卵巢體積計(jì)算簡化公式：0.5×長×寬×厚

?

不能憑主觀印象?

單有PCO不能診斷PCOS，PCOS病人也不一定有PCO。陰道超聲發(fā)現(xiàn)PCO中75%可診斷PCOS。18PCOS的其他特征（未被包括在診斷標(biāo)準(zhǔn)中）1、LH升高、LH/FSH≥2-32、胰島素抵抗/2型糖尿病

3、脂代謝異常

4、心血管疾病

5、肥胖

6、呼吸暫停綜合癥

7、其他：妊高癥、子宮內(nèi)膜癌19胰島素抵抗的測定空腹胰島素達(dá)10-14mU/L(72-100pmol/L)提示有輕度IR，>14mU/L提示中度或嚴(yán)重IR。IR測定可在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)同時(shí)測定空腹及服糖后1小時(shí)、2小時(shí)胰島素，血胰島素最高值>100mU/L（718pmol/L）提示IR?？崭挂葝u素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L）：如比值>4mU/mmol/L提示有IR。此方法簡單，但可靠性較差，20與PCOS相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)肯定或極可能增高的疾病II型糖尿病血脂紊亂子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)可能增高的疾病高血壓心血管疾病妊娠糖尿病妊高癥卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)不太可能增高的疾病乳腺癌

21治療目的:促使無排卵的患者達(dá)到排卵及獲得正常妊娠?；A(chǔ)治療

(1)生活方式調(diào)整(2)高雄激素血癥的治療(目前首選達(dá)英235)(3)胰島素抵抗的治療(二甲雙胍)促排卵治療(1)一線促排卵治療是CC,但其有弱的抗雌激素作用:影響宮頸黏液,精子不宜生存與穿透影響輸卵管蠕動(dòng)及子宮內(nèi)膜發(fā)育不利于胚胎著床可于近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。(2)二線促排卵治療包括:促性腺激素和腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)。(3)體外受精--胚胎移植(IVF-ET)有生育要求患者的治療中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2007年6月第23卷第6期郁琦22無生育要求患者的治療無生育要求患者的治療治療目的:近期目標(biāo)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、治療多毛和痤瘡、控制體重;遠(yuǎn)期目標(biāo)為預(yù)防糖尿病、保護(hù)子宮內(nèi)膜,預(yù)防子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病。生活方式調(diào)整:主要為控制飲食,運(yùn)動(dòng)和改變生活方式、戒煙、戒酒?？诜茉兴?達(dá)英235為首選):孕激素胰島素抵抗的治療—二甲雙胍中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2007年6月第23卷第6期郁琦23內(nèi)容PCOS的定義和病生理特點(diǎn)PCOS診治標(biāo)準(zhǔn)的專家共識(shí)PCOS病人的促排卵治療重組產(chǎn)品在PCOS病人中的應(yīng)用24PCOS患者的促排卵治療促排卵的藥物及方法促排卵方案誘導(dǎo)排卵的方案超促排卵的方案促排卵的其他方法25促排卵治療的藥物及方法（1）--CC枸櫞酸氯米芬（clomiphenecitrate,CC)1957年合成1960年臨床試驗(yàn)1967年美國應(yīng)用具有類雌激素作用（僅在體內(nèi)低E2水平時(shí)發(fā)揮此作用）抗雌激素作用

26CC作用機(jī)理-與雌激素競爭受體

27效果當(dāng)出現(xiàn)LH峰，或優(yōu)勢卵泡達(dá)到18～20mm時(shí)，加用HCG5000-10000IU肌肉注射排卵率高60～80％妊娠率低11～56％連用4-6周期？使用多個(gè)周期的克羅米芬促排卵后，再使用FSH促排卵，妊娠率顯著低于前幾個(gè)周期直接使用FHS促排卵的病人，建議CC周期不要大于3個(gè)FERTILITYANDSTERILITYVOL.81,NO.3,MARCH200428CC高排卵率低妊娠率的原因可致宮頸粘液分泌減少，影響精子通過；解決方法：人工授精（IUI）

子宮內(nèi)膜發(fā)育不良而影響受孕解決方法：加用雌激素使用促性腺激素或芳香化酶抑制劑減少CC用量加用阿司匹林導(dǎo)致部分PCOS病人黃體功能不全（5%）解決方法：黃體支持

29CC的對(duì)胎兒的副作用神經(jīng)管畸形長效雌激素樣作用尿道下裂FertilSteril2008;89:1595–60230促排卵治療的藥物及方法（2）--來曲唑芳香化酶抑制劑（Aromataseinhibitors，AI）31CC和AI的作用機(jī)制比較ERERE2FSHDay5CCERERERERE2FSHAIDay5ERERCCAI32CC和AI的作用機(jī)制比較ERERDay10FSHE2ERERE2FSHDay10CCAI33用法：D3-5天起2.5mg/日×5天，卵泡不長可加至5mg/日或加用HMG75IU/天。優(yōu)勢：對(duì)子宮內(nèi)膜的生長及宮頸粘液無明顯影響。安全性：超適應(yīng)征用藥，致畸的風(fēng)險(xiǎn)在小鼠促排卵試驗(yàn)得到證實(shí)用于人體孕期的致畸效果也是明確的，所以是孕期禁用的促排卵治療的藥物及方法（2）--來曲唑生殖與避孕第29卷第9期Vol.29,No.92009年9月34促排卵治療的藥物及方法（3）--促性腺激素HMG

（FSH/LH=1:1，肌肉注射）尿源性FSH

（LH含量＜IU，肌肉注射）高純度FSH

（LH含量＜0.001IU，皮下注射）基因重組FSH

（無LH，皮下注射）廣州市婦女兒童醫(yī)療中心35兩細(xì)胞-兩促性腺激素理論36非促性腺激素依賴生長促性腺激素依賴生長始基卵泡大批始基卵泡早期竇狀卵泡竇狀卵泡(卵泡募集階段)排卵前優(yōu)勢卵泡若干月65days20days在被募集的這一群卵泡中，一般只有一個(gè)被選中成為優(yōu)勢卵泡能夠最后發(fā)育成熟，此稱為優(yōu)勢卵泡的選擇！

關(guān)于卵泡選擇的機(jī)理，目前公認(rèn)的是“FSH閥值”和“FSH窗口”學(xué)說正常排卵機(jī)制_卵泡期37閾值理論強(qiáng)調(diào)了FSH水平短暫地超越某特定濃度(閾值)之上的重要意義。對(duì)單個(gè)優(yōu)勢卵泡的選擇而言，時(shí)間(FSH水平升高的時(shí)間段)和劑量(FSH水平升高的幅度)同等重要！1.BartC.J.M.Fauser&ArneM.VanHeusden.1997，Manipulationofhumanovarianfunction:physiologicalconceptsandclinicalconsequences.EndocrineReviews.18（1）:71-105

在臨床上可以通過調(diào)整FSH起始劑量、維持劑量及用藥時(shí)間來控制卵泡發(fā)育成熟的數(shù)量，達(dá)到促單個(gè)或多個(gè)卵泡成熟的目的。正常排卵機(jī)制38PCOS促排卵的特點(diǎn)

長期卵泡選擇（selection）障礙募集（recruitment)的卵泡停滯在小竇卵泡階段卵巢中的小卵泡不閉鎖、有活性，對(duì)FSH刺激有反應(yīng)無優(yōu)勢卵泡發(fā)育無排卵PCOS患者的閾值較正常婦女及地促性腺激素性不排卵不孕患者閾值變化范圍大，且僅與卵巢敏感性有關(guān)。PCOS患者促排卵過程中的特點(diǎn)是小劑量使用藥物則卵泡內(nèi)小卵泡的募集增加，卵泡選擇障礙，小卵泡過多，無優(yōu)勢卵泡形成；一旦超過某一閾值，易出現(xiàn)同時(shí)有多個(gè)卵泡發(fā)育，雌激素水平劇增，易出現(xiàn)OHSS，，多胎妊娠，宮內(nèi)外同時(shí)妊娠等不良情況。醫(yī)生應(yīng)耐心，摸索到患者的激素閾值。39促排卵方案誘導(dǎo)排卵的方案單用CCCC+hMG，F(xiàn)SH單用hMG/FSH：遞增或遞減方案超促排卵的方案長方案超長方案短方案拮抗劑方案40目的獲得單一成熟卵泡

無排卵病人

PCO(WHOtypeII)

WHOtypeIIUI獲得多個(gè)成熟卵泡

IVF誘導(dǎo)排卵OI控制性超促排卵方案(COH)最大限度避免多胎妊娠、OHSS當(dāng)?shù)玫?個(gè)以上優(yōu)勢卵泡時(shí)，應(yīng)取消周期當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑>18mm時(shí)，注射HCG避免OHSS當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑>18mm時(shí)，注射HCG促排卵方案主要目的及原則：41單用CC月經(jīng)第3、4、5天開始

50-150mg/天*5天根據(jù)體重指數(shù)用藥月經(jīng)周期長短42用于CC促排卵無效者月經(jīng)周期第3-5天開始使用CC50-100mg/日，最大劑量150mg/日，共5天，如卵泡≤10-12mm，接著肌注HMG或FSH75IU/日，根據(jù)卵泡生長情況增減劑量，至卵泡成熟。CC+hMG、FSH43緩慢低劑量遞增方案44單用hMG、FSH小劑量遞增方案：起始劑量37.5-75IU，維持7-14天，如果卵泡無直徑大于10mm者，加37.5IU，每周調(diào)量一次，直至優(yōu)勢卵泡發(fā)育遞減方案：D3時(shí)予FSH150IU，當(dāng)卵泡大小為10mm后，如果卵泡持續(xù)生長，則每隔3天遞減37.5IU，試圖維持至FSH的閾值以下45遞增和遞減方案的比較遞增方案的單卵泡發(fā)育率高于遞減方案，OHSS發(fā)生率前者低于后者，妊娠率無差別。更推薦使用低劑量遞增方案。HumanReproductionVol.18,No.8pp.1626±1631,200346PCOS的超促排方案長方案超長方案短方案拮抗劑方案降調(diào)節(jié)時(shí)間越長，雄激素水平下降越多。長方案并不提高妊娠率，但是OHSS發(fā)生率顯著低于短方案。拮抗劑方案的妊娠率低于長方案，但重度OHSS發(fā)生率顯著降低。47內(nèi)容PCOS的定義和病生理特點(diǎn)PCOS診治標(biāo)準(zhǔn)的專家共識(shí)PCOS病人的IUI促排卵方案重組產(chǎn)品在PCOS病人中的應(yīng)用48PCOS對(duì)促性腺激素的要求PCOS病人由于對(duì)外源性FSH較敏感，易過度刺激，所以要求促性腺激素劑量精確高LH的PCOS病人不宜使用含有LH的促性腺激素質(zhì)量標(biāo)稱的重組FSH劑量精確，不含LH49生物測定對(duì)比分子篩-高效液相色譜法1008012011090生物測定對(duì)比質(zhì)量標(biāo)稱50重組FSH精確劑量040608010020Filled-by-BioassayFilled-by-Mass1Potentialcontentof75IUBioassaydosewithinfiduciallimitsPotentialcontentof75IUFilled-by-Massdose75IU75IUUpper+2%76.5IULowerLimit60IU-20%UpperLimit93.8IU+25%Lower73.5IU-2%1.Driebergen&Baer,CurrMedResOpin19(1):41-46,2003保證給藥劑量的精準(zhǔn)、恒定51精準(zhǔn)一致的劑量減少周期取消52降低OHSS風(fēng)險(xiǎn),減少周期取消53什么是最適合PCOS的促排方案?由大量的文獻(xiàn)及薈萃分析薈萃分析

OI-IUI優(yōu)于自然周期IUIGonal-f低劑量遞增方案,尤其適用于WHOII組PCOS患者Gonadotropins優(yōu)于CCFSH低劑量遞增方案的累計(jì)臨床妊娠率顯著高于克羅米芬（43%VS24%)Gonadotropins中r-FSH(Gonal-f)

比hMG臨床妊娠率rFSH(25.9%)vs.uFSH13.8%vs.12.5%Gonadotropins中r-FSH(Gonal-f)優(yōu)于u-FSH

r-FSH用于OI/IUI的活產(chǎn)率（15.2%）高于u-FSH高于u-FSH（12.0%），而且總計(jì)費(fèi)用其實(shí)是更低的54Thankyou附錄資料：不需要的可以自行刪除呼吸機(jī)治療常見病癥及通氣參數(shù)初設(shè)患者的分類呼吸力學(xué)及氣體交換正常嚴(yán)重氣流阻塞慢性呼吸功能衰竭急性加重急性缺氧性呼吸功能衰竭肺或胸廓限制性疾病呼吸力學(xué)及氣體交換正常的患者中驅(qū)驅(qū)動(dòng)力的缺乏-藥物過量、腦干結(jié)構(gòu)損傷神經(jīng)肌肉疾病-高位頸髓損傷、急性轉(zhuǎn)發(fā)性脊髓炎、重癥肌無力休克治療中的輔助療法過度通氣-顱腦損傷后ICP升高的治療嚴(yán)重氣流梗阻臨床反映：內(nèi)源性PEEP過高-肺泡過度膨脹-胸腔內(nèi)壓過高回心血量減少休克降低內(nèi)源性的方法-延長呼氣時(shí)間增加吸氣流量降低呼吸頻率外源性PEEP？

例：增加流量不能顯著延長呼氣時(shí)間TEVTRRFlowTE0.515603.500.5151203.750.514603.80降低分鐘通氣量對(duì)減少病人內(nèi)源性PEEP的重要作用！嚴(yán)重氣流梗阻通過應(yīng)用外源性PEEP來對(duì)抗內(nèi)源性PEEP-存在患者觸發(fā)時(shí)-外源性PEEP應(yīng)不超過內(nèi)源性的85%嚴(yán)重氣流梗阻嘆息=？并不需要-氣道壓力上限≥15%減速氣流=？不推薦使用-呼吸機(jī)工作“更佳”峰值壓力-患者病情可能“更差”內(nèi)源性PEEP積極的胸部物理治療（CPT）-清除黏液栓-保持氣道通暢慢性呼吸功能衰竭急性加重患者插管時(shí)-低灌注（心動(dòng)過速、低血壓）？常見-暫時(shí)中斷機(jī)械通氣并進(jìn)行擴(kuò)容慢性呼吸功能衰竭急性加重患者通氣的目的-使患者和呼吸肌肉得到36~72小時(shí)的長時(shí)間休息-適當(dāng)?shù)牡屯饴院粑δ芩ソ呒毙约又鼗颊逷EEP的調(diào)節(jié)-FiO2≤60%時(shí)保持SaO2＞90%的最小PEEP-靜態(tài)P-V曲線的低位轉(zhuǎn)折點(diǎn)以上2cmh2o急性缺氧性呼吸功能衰竭的患者參數(shù)設(shè)置：-定容通氣時(shí)的潮氣量：9ml/kg-壓力支持通氣的壓力：19cmH2o-呼吸末正壓：