中國(guó)血友病預(yù)防治療現(xiàn)狀與展望

目錄中國(guó)血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國(guó)內(nèi)外血友病治療的差距百因止，血友病A預(yù)防治療的首選第一頁(yè)，共34頁(yè)。目錄中國(guó)血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國(guó)內(nèi)外血友病治療的差距百因止，血友病A預(yù)防治療的首選第二頁(yè)，共34頁(yè)。中國(guó)血友病診斷率低中國(guó)注冊(cè)血友病患者11,108名，遠(yuǎn)低于實(shí)際患病人數(shù)WorldFederationofHemophiliaReportontheANNUALGLOBALSURVEY2013,P14.2013WFH血友病管理指南122第三頁(yè)，共34頁(yè)。中國(guó)的人均八因子用量處于全球較低水平StonebrakerJS,etal.Haemophilia2010;16:33-46.IU/Capita人均用量第四頁(yè)，共34頁(yè)。中國(guó)血友病治療率低中國(guó)接受預(yù)防治療的血友病患者不足10%曲艷吉,等.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志

2013;13(2):182-189.第五頁(yè)，共34頁(yè)。中國(guó)血友病致殘率高ZhangL,LiH,ZhaoHetal.Haemophilia2003;9:696-702.ValentinoLA.JThrombHaemost2010;8(9):1895-1902.中國(guó)血友病患者關(guān)節(jié)殘疾發(fā)生率高達(dá)77.7%1,2終身殘疾急性出血滑膜內(nèi)出血關(guān)節(jié)內(nèi)出血慢性滑膜炎進(jìn)展性關(guān)節(jié)病變滑膜增厚表面侵蝕，骨囊腫，關(guān)節(jié)腔狹窄關(guān)節(jié)腔完全消失滑膜變脆，形成絨毛狀滑膜炎癥，增生更易頻繁關(guān)節(jié)出血第六頁(yè)，共34頁(yè)。目錄中國(guó)血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國(guó)內(nèi)外血友病治療的差距百因止，血友病A預(yù)防治療的首選第七頁(yè)，共34頁(yè)。如何縮短國(guó)內(nèi)外血友病治療的差距治療模式的轉(zhuǎn)變預(yù)防治療劑量的選擇定期監(jiān)測(cè)健康狀況和疾病轉(zhuǎn)歸第八頁(yè)，共34頁(yè)。按需治療導(dǎo)致關(guān)節(jié)嚴(yán)重?fù)p傷重度血友病患者90%以上的出血發(fā)生于關(guān)節(jié)部位，80%的關(guān)節(jié)積血發(fā)生部位位于：腳踝、膝蓋、肘部由于出血已經(jīng)發(fā)生，即使能夠盡快止血，也可能造成關(guān)節(jié)肌肉的傷害；同一關(guān)節(jié)反復(fù)出血可能導(dǎo)致：肥厚性滑膜炎進(jìn)行性軟骨退化血友病性關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)功能永久性（不可逆）損害控制關(guān)節(jié)活動(dòng)

的肌肉漸漸萎縮，活動(dòng)功能完全喪失；2013WFH血友病管理指南第九頁(yè)，共34頁(yè)。PowellJS.RecombinantfactorVIIIinthemanagementofhemophiliaA:currentuseandfuturepromise.TherClinRiskManag,5(2):391-402.2009出血治療（按需治療）預(yù)防任何自發(fā)性出血（預(yù)防治療）1.治療模式的轉(zhuǎn)變第十頁(yè)，共34頁(yè)。預(yù)防治療防止出血和關(guān)節(jié)損傷預(yù)防治療防止了出血和關(guān)節(jié)的損壞，是以維持正常骨骼肌肉功能為目標(biāo)的治療。(第2級(jí))預(yù)防治療并不能使已有的關(guān)節(jié)損傷逆轉(zhuǎn)，但降低出血頻率，可能會(huì)減緩關(guān)節(jié)病變的進(jìn)展并提高生活質(zhì)量。2012年WFH血友病管理指南2013WFH血友病管理指南第十一頁(yè)，共34頁(yè)。1.Manco-Johnsonetal,N.Engl.J.Med.,2007;357:5352.GringeriA.etal.JThrombHaemost9(4):700-710.2011兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了預(yù)防治療減少出血和關(guān)節(jié)損害的益處研究結(jié)果預(yù)防治療按需治療以關(guān)節(jié)為終點(diǎn)的研究1(JOS)(Manco-Johnson2007)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者無(wú)關(guān)節(jié)損傷(MRI)1.2*0.63*93%*17.04.8955%ESPRIT研究2(Gringeri2011)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者無(wú)關(guān)節(jié)損傷(MRI)4.01.071%12.05.526%*P<0.001第十二頁(yè)，共34頁(yè)。預(yù)防治療使不同患者群保持相對(duì)健康狀態(tài)唐凌，吳潤(rùn)暉.中華兒科雜志2012;50(1):70-73.患者群目標(biāo)一級(jí)預(yù)防治療二級(jí)預(yù)防治療三級(jí)預(yù)防治療防止危及生命的出血√√√預(yù)防慢性關(guān)節(jié)疾病√√防止殘疾（正常上學(xué)和工作）√√√預(yù)防矯形手術(shù)√√改善個(gè)人/家庭生活質(zhì)量√√√（疼痛）第十三頁(yè)，共34頁(yè)。2.選擇標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防治療，年出血率更低L.Tang,R.Wu,J.Sun,X.Zhangetal.Short-termlow-dosesecondaryprophylaxisforsevere/moderatehaemophiliaAchildren,Hemophilia,2012ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367低劑量預(yù)防治療年平均出血次數(shù)為6.8，不能完全預(yù)防關(guān)節(jié)損傷，標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防治療年平均出血次數(shù)為1，能夠有效預(yù)防關(guān)節(jié)損傷。研究治療平均出血次數(shù)/年平均凝血因子用量/年TangLetal1按需治療1311238IU/公斤體重小劑量預(yù)防治療16.81234IU/公斤體重ValentinoLAetal2

標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防治療215733IU/公斤體重第十四頁(yè)，共34頁(yè)。2013WFH血友病管理指南指南推薦血友病A預(yù)防治療用藥方案2013WFH指南推薦方案：Malm?方案：每劑25-40IU/kg，每周3次Utrecht方案：每劑15-30IU/kg，每周3次個(gè)性化方案：應(yīng)根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、活動(dòng)以及凝血因子濃縮物的供應(yīng)情況來(lái)盡可能制定個(gè)性化方案百因止在中國(guó)獲批預(yù)防治療劑量：嚴(yán)重甲型血友病患者長(zhǎng)期預(yù)防：20~40IU/kg，給藥間隔2~3天年齡低于6歲患者：20~50IU/kg，每周3~4次第十五頁(yè)，共34頁(yè)。3.定期監(jiān)測(cè)健康狀況和疾病轉(zhuǎn)歸有些患兒凝血因子濃度<1%，但無(wú)自發(fā)出血；部分患兒凝血因子濃度>3%，卻仍有出血，因此應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案，實(shí)施個(gè)體化預(yù)防治療。加拿大升階梯治療方案：唐凌，吳潤(rùn)暉.中華兒科雜志2012;50(1):70-73.第1步50U/kg，每周1次30U/kg，每周2次第2步25U/kg，每周3次第3步患者每3個(gè)月進(jìn)行1次評(píng)價(jià)，如果出現(xiàn)下述情況則進(jìn)行升級(jí)治療：3個(gè)月內(nèi)任何單一關(guān)節(jié)反復(fù)≥3次出血或≥4次明顯的軟組織或關(guān)節(jié)出血(在非單一關(guān)節(jié))；在同一治療方案下，任何單一關(guān)節(jié)≥5次出血。第十六頁(yè)，共34頁(yè)。3.定期監(jiān)測(cè)健康狀況和疾病轉(zhuǎn)歸至少每12個(gè)月一次進(jìn)行定期標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)來(lái)對(duì)各位患者縱向評(píng)估，以能在早期發(fā)現(xiàn)新的或潛在的問(wèn)題，來(lái)對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行修改。有幾種血友病特異性評(píng)分方法可用來(lái)評(píng)定關(guān)節(jié)損傷和功能，包括活動(dòng)和參與性。這些方法包括：損害：臨床：WFH體格檢查評(píng)分(又名Gilbert分?jǐn)?shù))、血友病關(guān)節(jié)健康評(píng)分(HJHS)放射學(xué)檢查：Pettersson評(píng)分、核磁共振和超聲記分活動(dòng)：血友病活動(dòng)列表(HAL)、小兒血友病活動(dòng)列表(PedHAL)、血友病功能獨(dú)立評(píng)分(FISH)健康相關(guān)生活質(zhì)量：(HaemoQol、加拿大血友病結(jié)果：兒童生活評(píng)估工具[CHO-KLAT])2013WFH血友病管理指南第十七頁(yè)，共34頁(yè)。目錄中國(guó)血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國(guó)內(nèi)外血友病治療的差距百因止，血友病A預(yù)防治療的首選第十八頁(yè)，共34頁(yè)。百因止，卓越的止血療效，追求0出血輸注百因止1-2次，即能有效控制95.9%的出血一項(xiàng)前瞻性、非盲、多中心臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估百因止的安全性和有效性。納入58例血友病患者，平均年齡24歲，8例為極重度(FVIII＜1%)，31例為中等重度(1%≤FVIII

≤2%)，14例為中度(2%＜FVIII≤5%)，5例為輕度(5%<FVIII<30%)。6個(gè)月觀察期間共發(fā)生781次出血，共接受984次百因止輸注，平均每例患者總共接受17.0±11.1次百因止輸注。每例患者平均接受15030.2±7972.7IU百因止輸注其中95.9%的出血事件在接受1~2次輸注后得到控制

n=781次出血ZhangL,etal.Haemophilia2011;17:191-195第十九頁(yè)，共34頁(yè)。接受預(yù)防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的43.9次降至1次此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開(kāi)放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€(xiàn)八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個(gè)月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時(shí)注射一次)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時(shí)注射一次)ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血43.9次1次改為預(yù)防治療后出血次數(shù)下降比例（P<0.0001）98%第二十頁(yè)，共34頁(yè)。在12個(gè)月的百因止次級(jí)預(yù)防治療期間，40.6%的受試者未發(fā)生出血此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開(kāi)放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲。基線(xiàn)八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個(gè)月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時(shí)注射一次)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時(shí)注射一次)ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血0次年出血次數(shù)40.6%40.6%患者在預(yù)防治療的一年期間未發(fā)生出血事件第二十一頁(yè)，共34頁(yè)。此項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性、多中心研究，旨在評(píng)估百因止治療重度血友病患兒的藥代動(dòng)力學(xué)、療效及安全性53例先前接受過(guò)治療的嚴(yán)重甲型血友病患兒(基礎(chǔ)八因子水平≤2%)，入組前年齡均<6歲患兒先前有≥50天的八因子暴露日與按需治療相比，接受預(yù)防治療的患者年關(guān)節(jié)出血次數(shù)從14.2次降至0次BlanchetteVS,ShapiroAD,LiesnerRJ,etal.JThrombHaemost.2008;6:1319-1326.百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血100%第二十二頁(yè)，共34頁(yè)。百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血ValentinoLA.etal.ADVATEprophylaxis:posthocanalysisofjointbleedingepisodes.Haemophilia2014;20:630-638.12年Advate預(yù)防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)VIII≤2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個(gè)月，后轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案30名，藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)整預(yù)防方案23名，調(diào)查1年。各組患者關(guān)節(jié)總出血次數(shù)，其中按需治療為6個(gè)月內(nèi)，其他2組為12個(gè)月內(nèi)，AJBR為人均預(yù)防治療降低關(guān)節(jié)出血次數(shù)N=53N=30N=23第二十三頁(yè)，共34頁(yè)。百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血12年Advate預(yù)防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)VIII≤2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個(gè)月，后轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案30名，藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)整預(yù)防方案23名，調(diào)查1年。各組患者，人均2次出血間隔中位時(shí)間不同治療方案的關(guān)節(jié)出血發(fā)作的間隔的中位時(shí)間（天）ValentinoLA.etal.ADVATEprophylaxis:posthocanalysisofjointbleedingepisodes.Haemophilia2014;20:630-638.***P<0.0001**第二十四頁(yè)，共34頁(yè)。與按需治療相比，預(yù)防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害一項(xiàng)對(duì)45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開(kāi)放性，隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=21)和按需治療組(n=19)，平均隨訪(fǎng)期82.5個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。Gringeri,A,LundinB,VonmackensenS,etal.ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA(theESPRITStudy).JThrombHaemost9(4):700-710.2011百因止預(yù)防治療，顯著減少患兒關(guān)節(jié)損害*P<0.05*第二十五頁(yè)，共34頁(yè)。Gringeri,A,LundinB,VonmackensenS,etal.ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA(theESPRITStudy).JThrombHaemost9(4):700-710.2011百因止預(yù)防治療，顯著改善兒童的生活質(zhì)量預(yù)防治療顯著提高患兒生活質(zhì)量，減少父母看護(hù)時(shí)間100806040200一項(xiàng)對(duì)45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開(kāi)放性，隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=)21和按需治療組(n=19)，平均隨訪(fǎng)期82.5個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組患兒生活質(zhì)量。第二十六頁(yè)，共34頁(yè)。與按需治療相比，百因止預(yù)防治療12個(gè)月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，顯著改善軀體健康相關(guān)生活質(zhì)量此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開(kāi)放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年齡26歲。基線(xiàn)八因子水平≤2%所有患者經(jīng)6個(gè)月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時(shí)注射一次)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時(shí)注射一次)每次治療階段完成后患者(≥14歲)均被要求完成SF-36健康調(diào)查，并比較評(píng)分。平均改變≥3點(diǎn)即被認(rèn)為有臨床意義軀體健康評(píng)分：包括軀體功能，軀體作用，軀體疼痛及一般健康范疇ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止預(yù)防治療，顯著改善生活質(zhì)量有意義的臨床閾值95%可信區(qū)間P=0.000295%可信區(qū)間P=0.0007第二十七頁(yè)，共34頁(yè)。血源性含大量血漿成分感染風(fēng)險(xiǎn)高重組第二代僅在培養(yǎng)過(guò)程中加入血漿成分大大降低感染風(fēng)險(xiǎn)重組第三代生產(chǎn)過(guò)程完全避免血漿成分使感染風(fēng)險(xiǎn)降低至“0”美國(guó)國(guó)家血友病基金會(huì)“重組八因子導(dǎo)致的人類(lèi)病毒感染風(fēng)險(xiǎn)毫無(wú)疑問(wèn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血漿來(lái)源的八因子——（因而）甲型血友病患者治療推薦使用重組八因子產(chǎn)品。”英國(guó)血友病中心醫(yī)生組織“重組八因子是甲型血友病患者的治療選擇”“重組產(chǎn)品在生產(chǎn)和制備過(guò)程中幾乎不添加人類(lèi)或動(dòng)物。這與病毒滅活過(guò)程一起將大大減少接觸感染源的風(fēng)險(xiǎn)?！癎rillbergerL,KreilTR,NasrSetal.BiotechnolJ2009;4:186-201.NationalHemophiliaFoundation.MASACrecommendationsconcerningproductslicensedforthetreatmentofhemophiliaandotherbleedingdisorders.MASACDocument#210.May2012.UnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors'Organisation(UKHCDO).Haemophilia2008;14:671-684.百因止，第三代重組因子，安全0感染百因止，不含任何血漿成份的全長(zhǎng)鏈第三代重組八因子，使感染風(fēng)險(xiǎn)降至“0”第二十八頁(yè)，共34頁(yè)。百因止，全長(zhǎng)鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低*PTP是先前接受過(guò)FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a患者的FVIII暴露日≥150天b部分患者參加的研究數(shù)超過(guò)1個(gè)c患者FVIII暴露日≥50天d一例未經(jīng)確認(rèn)的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測(cè)定中消失ShapiroA,GruppoR,PabingerI,etal.ExpertOpinBiolTher2009;9:273-283.ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止，抑制物發(fā)生率低臨床研究確認(rèn)抑制物PTP臨床試驗(yàn)抑制物發(fā)生率患者數(shù)——————270抑制物發(fā)生率——————1(0.37%)注冊(cè)研究a,b,1(n=108)1(<1%)-低滴度，一過(guò)性維持性研究a,b,1(n=82)0(0%)兒童研究c,1(n=53)0(0%)外科手術(shù)研究a,b,1(n=59)0(0%)日本研究

1(n=15)0(0%)預(yù)防治療研究a,b,2(n=73)0(0%)第二十九頁(yè)，共34頁(yè)。AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis2011;9:2180–2192此項(xiàng)回顧性薈萃臨床研究對(duì)經(jīng)治患者使用全長(zhǎng)重組FVIII