惡性腫瘤與血栓馬軍

惡性腫瘤與血栓馬軍第1頁/共70頁

靜脈血栓與惡性腫瘤

1865年Trousseau即報道靜脈血栓出現(xiàn)于惡性腫瘤無癥狀時。1965年MDAnderson首先發(fā)現(xiàn)子宮頸癌術(shù)后發(fā)生PE。1982年MDAnderson開始應用肝素預防惡性腫瘤術(shù)后及化療后DVT和PE。第2頁/共70頁惡性腫瘤10～30%在疾病過程中發(fā)生各種類型血栓，腫瘤死因血栓占第二位。JAMA2005第3頁/共70頁血栓是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥，以靜脈血栓為主，VTE發(fā)生率為2.74%～12.10%，死亡率增加2-8倍。MartinoMA,GynecolOncol2005,98第4頁/共70頁

PE和DVT發(fā)生率逐年上升，美國2007年統(tǒng)計上升了3倍,日本2008年統(tǒng)計上升了3.5倍。惡性腫瘤患者的PE和DVT比非腫瘤人群高出6倍。第5頁/共70頁

日本婦產(chǎn)科學會統(tǒng)計19912007年十五年中子宮切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而惡性腫瘤患者的PE發(fā)生率為7倍，高出良性疾病16倍。~第6頁/共70頁惡性腫瘤相關(guān)血栓栓塞類型血栓類型比率%DVTPE游離血栓V炎4%

非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎2%

門V血栓（PVT)3%DIC常見占90%第7頁/共70頁

臨床上易形成血栓的惡性腫瘤各種惡性腫瘤的血栓發(fā)生率有明顯不同。惡性腦腫瘤、卵巢惡性腫瘤、胰腺癌、大腸癌患者發(fā)生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌發(fā)生率最低。

日本ACCP資料10,2008第8頁/共70頁惡性腫瘤手術(shù)切除發(fā)生PE是非癌癥患者的3倍以上。子宮體癌、卵巢癌由于清除造成骨盆內(nèi)靜脈壓迫和擠壓易發(fā)生PE和DVT。第9頁/共70頁抗癌藥物

鉑類、烷化劑、蒽環(huán)類、紫杉類等細胞因子

GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,

TPO第10頁/共70頁中心靜脈導管由于金黃葡萄菌感染也易發(fā)生血栓。第11頁/共70頁病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)CT及支氣管鏡診斷為非小細胞肺癌（NSCLC)。給予健澤及順泊化療（GC方案）共進行二個療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機治療無效死亡。第12頁/共70頁第13頁/共70頁第14頁/共70頁

臨床診斷：化療后肺感染，左心衰竭。

第15頁/共70頁第16頁/共70頁第17頁/共70頁第18頁/共70頁

進行局部解剖死因：肺靜脈栓塞。第19頁/共70頁

癌癥發(fā)生血栓基礎原因單核巨噬細胞系統(tǒng)的宿主細胞和癌細胞互相作用，釋放細胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷而產(chǎn)生血栓。腫瘤細胞和單核巨噬細胞相互作用活化了血小板、X因子、Ⅶ因子，形成凝血活酶而產(chǎn)生血栓。

第20頁/共70頁腫瘤細胞表達組織因子促進血栓形成。腺癌細胞的顆粒凝血活酶部分產(chǎn)生促進X因子活化而易產(chǎn)生血栓。

第21頁/共70頁

癌癥對凝血的影響組織因子的表達凝血機制通路激活第22頁/共70頁凝血因子上調(diào)（Ⅷ因子、纖維蛋白原↑）血小板增多纖維蛋白溶解減弱第23頁/共70頁增加內(nèi)皮的致血栓性減少生理抑制物下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白第24頁/共70頁“高危”的定義VTE危險評分≥4Points:

癌癥

3(ICDcodes)

曾患

VTE

3(ICDcodes)

易栓癥

3(FVLeiden;ACLA)

大手術(shù)

2(>60minutes)

臥床

1(‘bedrest’order)

高齡

4(>70years)

肥胖

1(BMI>29Kg/m2)HRT/OC

1(orderentry)KucheN,etal.NEnglJMed,2005;352第25頁/共70頁癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成癌細胞炎癥性細胞因子(TNF-α,IL-1)血小板激活·凝集TF-FⅦa-FXa活化血管內(nèi)皮細胞活化TNF-α,IL-1白細胞堆積PARPAR纖維蛋白網(wǎng)凝血酶P-selectinIL-8vWF釋放PAR凝血酶和PAR活化第26頁/共70頁癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成補體，PAF，LT，IL-8白細胞活化堆積補體活化凝血酶白三烯癌

CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎癥性細胞因子IL-1，TNF，IFN補體、活性酸素和微循環(huán)障礙游走血管內(nèi)皮細胞活化活化活性酶iNOS破壞血栓紅細胞破壞血紅素活性酸素第27頁/共70頁血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系統(tǒng)和血管增生F2F1+2aaATAT凝血酶凝血酶原

VEGFreceptor表達血管生成素產(chǎn)生（內(nèi)皮細胞）

VEGF游離（血小板）內(nèi)皮細胞的通透性增強血管平滑肌的PDGF，TGFb產(chǎn)生FibrinogenbFGF游離（內(nèi)皮細胞）

PA，PAI游離（內(nèi)皮細胞）

ProMMP2活化內(nèi)皮細胞的增殖基質(zhì)、基底膜的分解Fibrin

F1+2:prothrombinfragment1+2，F(xiàn)2:prothrombinfragment2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenicantithrombin(ThrombosisandCirculationVol13，p23，2005）凝血酶第28頁/共70頁血液血管新生Vol.18,No.10,2008CancercellMonocyte/M?FibrinClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombiFormation→Microcirculation↓↓ATⅢ↓(Liver)TcellFibrinClotECsdamageFⅡaFⅡIL-6↑PAI-Ⅰ↑↑FXFXaFVFⅦFⅦaoxgenfreeradicalelastaseTM↓TF↑TF↑TF↑TM↓TF↑FXFⅡaFⅡFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancercellTFTFTFTumorantigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN第29頁/共70頁日本惡性腫瘤婦產(chǎn)外科手術(shù)和

術(shù)后發(fā)生肺栓塞（PE)的頻率（日本［2000～2004.4］）病例數(shù)（N）

發(fā)生病例數(shù)

(N)頻度（%）子宮體癌胰腺癌食道癌肺癌直腸癌胃癌大腸癌

1,421

78

745

102

3051,251

1,243

68

3

24

3

5

16

6

4.79

3.85

3.22

2.94

1.641.280.48最高高高高中中中第30頁/共70頁劉XX，女，43歲，卵巢癌，做卵巢及部分宮體切除，掃蕩盆腔淋巴結(jié)手術(shù)，術(shù)前血液學、凝血項及纖溶檢查正常。未進行血栓預防治療。第31頁/共70頁術(shù)中順利，輸血400ml，血漿400ml，術(shù)后六小時清醒，在術(shù)后監(jiān)護室監(jiān)護，血壓、呼吸、心率、血氣、血離子均正常，PT正常，APTT較對照縮短10”（12”），F(xiàn)DP724，蛋白C下降。第32頁/共70頁術(shù)后八小時病人突然出現(xiàn)煩躁不安，口渴，血壓40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即給予上呼吸機、升壓藥、膠體，立即排胸片、CT、凝血項，PT、APTT縮短。第33頁/共70頁第34頁/共70頁第35頁/共70頁第36頁/共70頁第37頁/共70頁第38頁/共70頁診斷：肺栓塞？立即給予若寶思泰，肝素抗凝治療，病人未見好轉(zhuǎn)，大約搶救30分鐘后死亡。第39頁/共70頁第40頁/共70頁第41頁/共70頁病理：局部肺解剖診斷：肺栓塞所致心肺衰竭第42頁/共70頁消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預防治療）文獻循證（%）循證（%）子宮體癌

食道癌

胃癌4.62

3.22

1.11

6.2

–

0.16

胰腺癌

結(jié)腸癌

直腸癌

肝囊癌

肝臟癌

3.85

0.57

1.55

–

–

5.8

1.63

2.78

2.5

0.91

合計

1.50

1.53第43頁/共70頁消化系統(tǒng)癌VTE主要病因血流滯留長期臥床（術(shù)后、再發(fā)時）腹水所致血管壓迫血管內(nèi)皮細胞障礙抗癌劑治療、放射線治療血管新生抑制劑手術(shù)、廓清操作癌細胞所致血管內(nèi)皮細胞的抗血栓性能低下凝血系統(tǒng)亢進術(shù)后的高凝狀態(tài)癌細胞使血小板的激活

Tumorprocoagulant(tissuefactor等）細胞因子（Ⅱ-1，TNF，VEGF）第44頁/共70頁各種惡性腫瘤患者VTE比例患者特點危險評分子宮體癌卵巢癌胃癌胰腺癌2肺淋巴瘤1睪丸癌1血小板計數(shù)≥350×109/L

1血紅蛋白<100g/L

1白細胞計數(shù)>11×109/L

1體重指數(shù)≥35Kg/m2

1AdaptedfromKhorana,etal.Blood2008,111:4902-4907第45頁/共70頁急性靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血栓(DVT)

肺

栓

塞(PE)第46頁/共70頁確診血栓形成的治療腫瘤患者一旦發(fā)生血栓，其治療上與普通的血栓治療相比存在以下特殊性：（1）惡性腫瘤并發(fā)血栓形成如果應用溶栓治療，可能增加腫瘤細胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的風險，需十分慎重；（2）惡性腫瘤病灶處易發(fā)生出血，如進行抗凝治療，發(fā)生出血的可能性將增大，因此抗凝治療需加強實驗室監(jiān)測；第47頁/共70頁（3）化療藥物對內(nèi)皮細胞造成損害，可能進一步加劇血栓形成，因而腫瘤患者在治療原發(fā)病的同時也應兼顧血栓的治療；（4）腫瘤患者呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，血栓易復發(fā)，其抗凝治療需長期維持。第48頁/共70頁（1）上肢DVT：沒有抗凝治療禁忌證者，首先考慮抗凝治療，巨大DVT可考慮導管內(nèi)溶栓，如有抗凝治療禁忌證者，則應解除禁忌證后或出現(xiàn)DVT進展時進行溶栓治療，并應重新評估抗凝治療的風險和利益。第49頁/共70頁（2）小腿DVT:無抗凝治療禁忌證者，抗凝治療；有抗凝治療禁忌證者，根據(jù)DVT發(fā)生1周內(nèi)的進展情況，無進展者，可繼續(xù)觀察，有進展者如不存在抗凝治療禁忌證，應進行抗凝治療，有進展者而又存在抗凝治療禁忌證的，則要考慮放置下腔靜脈濾器（ⅣC）。第50頁/共70頁（3）上腔靜脈和（或）盆腔、髂、下腔靜脈和（或）腘、股靜脈：無抗凝治療禁忌證者，進行抗凝治療，巨大DVT可應用導管內(nèi)溶栓治療；有抗凝治療禁忌證者，應積極放置下腔靜脈濾器（ⅣC），而后，如抗凝治療禁忌證消除，應進行抗凝治療，如抗凝治療禁忌證持續(xù)存在，再根據(jù)臨床狀況判斷進一步治療。第51頁/共70頁VTE治療指南（AHS2008年12月）

起始治療

皮下注射肝素

逐與VK拮抗劑重疊

再過渡到二級預防治療

通常需治療3-12個月。

低分子量肝素未級分肝素磺達肝癸鈉（安卓）第52頁/共70頁NCCN2008年指南推薦的腫瘤并發(fā)血栓的藥物及治療方法用法安法明(dalteparin)依諾肝素（enoxaparine)亭扎肝素（tinzaparin)普通肝素（unfractionatedheparin)戊聚糖鈉（foudaparinux)每12h1次，100U/kg，皮下注射每12h1次，1mg/kg，皮下注射175U/(kg·h)，皮下注射首劑量80U/kg，以后為18U/(kg·h)，皮下注射5mg/d(<50kg體重）或7.5mg/d(50~100kg體重）或10mg/d(>100kg體重），皮下注射第53頁/共70頁VTE抗凝治療的監(jiān)測（1）應用普通肝素時：血小板計數(shù)<50×109/L時需停用肝素或輸注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)測定維持AT:A在80%以上。（2）應用LMWHs時：APTT、PT、抗凝血酶復合物（TAT）等試驗與LMWH的劑量、臨床療效和血栓形成之間均無明顯相關(guān)性，一般無需進行監(jiān)測；可監(jiān)測heptest、抗因子Xa活性。第54頁/共70頁（3）華法林治療監(jiān)測方案：維持NR在2.0～3.0，第1～3天應每日監(jiān)測至NR達治療范圍，應用第1周時每周應監(jiān)測3次，第2周時每周監(jiān)測2次；至華法林治療第3周后，應每周監(jiān)測1次，共4周；以后再改為每2周1次，共2個月，最后維持每個月監(jiān)測1次即可。第55頁/共70頁新的抗凝血藥的藥代動力學特性藥物代謝半衰期劑量監(jiān)測阿加曲班100%肝45min0.75μg/kg/min

1.5-3.baselinePTT

比伐盧定75%蛋白25min0.125mg/kgbolus1.5-2.5.baselinePTT25%腎水解0.125mg/kg/hr磺達肝癸鈉100%腎18hrs0.1mg/kgoncedaily

0.5-1mg/L4hourspost-dose

第56頁/共70頁不同腫瘤或不同治療方式的血栓發(fā)生率血栓發(fā)生率（%）惡性腦膜瘤（n=75）24.0宮頸癌（n=75）（DDP+EPO+放療）22.6前列腺癌（n=30）17.0宮頸癌（n=53）（DDP+EPO+放療）13.0卵巢癌（n=47）10.6生殖細胞腫瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金?。╪=177)6.0肺癌（n=537）4.4宮頸癌（n=72）（DDP+放療）2.7

注：上述腫瘤患者皆為接受化療者第57頁/共70頁最常見的血栓及其診斷的實驗室研究血栓實驗一線檢查因子ⅤLeiden突變PCR或凝血試驗篩查凝血酶原突變20210PCR

抗凝血酶缺乏癥顯色或凝血試驗蛋白C缺乏顯色或凝血試驗

蛋白S缺乏凝血試驗或游離和總蛋白

S抗原的免疫吸附試驗高同型半胱氨酸血癥空腹同型半胱氨酸高脂蛋白（a）酶聯(lián)免疫吸附試驗抗磷脂抗體磷脂為基礎的凝血試驗，（PTT、DRVVT或者StaclotLA）使用外源性磷脂驗證試驗的抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測針對心臟和β2糖蛋白的IgG及IgM

因子Ⅷ增高一步凝血試驗，顯色法二線檢查*纖維蛋白原異常血癥凝血試驗（Clauss法），免疫監(jiān)測，凝血酶時間

因子Ⅸ、Ⅺ增高一步凝血試驗*如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常第58頁/共70頁癌癥手術(shù)患者治療計劃高齡女性患者進行骨盆內(nèi)手術(shù)后易發(fā)生血栓。肝素在癌癥術(shù)后預防血栓治療發(fā)生PE減少。低分子肝素和肝素預防同樣有預防血栓的作用。第59頁/共70頁子宮體癌及卵巢癌患者術(shù)前及術(shù)后可應用肝素一日三次或一日二次，兩者無差別。第60頁/共70頁一般癌癥外科手術(shù)可給予低分子肝素5000單位，一日一次即可以。2500單位也有效。第61頁/共70頁婦科領(lǐng)域靜脈血栓癥預防指南婦產(chǎn)科領(lǐng)域預防法低危險度30分以內(nèi)的小手術(shù)早期離床、積極活動中危險度激素療法中患者良性疾患手術(shù)（開腹，腹腔鏡）彈力襪（ES)間歇性空氣壓迫法（IPC）高危險度骨盆內(nèi)惡性腫瘤根治術(shù)靜脈血栓塞栓癥或者既往有血栓性因素的良性疾患手術(shù)肝素或低分子肝素（LDH)最高危險度靜脈血栓栓塞癥血栓性因素的惡性腫瘤手術(shù)IPC+LDH或ES+LDH第62頁/共70頁關(guān)于日本癥狀性肺塞栓癥·致死性肺塞栓癥的頻度（未預防治療）癥狀性肺塞栓癥（%）致死性肺塞栓癥（%）婦產(chǎn)科領(lǐng)域胸部外科領(lǐng)域腹部外科領(lǐng)域胸·腹部外科領(lǐng)域

3.721.150.320.18

1.10.340.030.07第63頁/共70頁惡性腫瘤化療后預防VTE指南腦、脊髓手術(shù)和出血有活動性出血血小板減少（<50×109/L）血小板功能低下近期大手術(shù)（有出血可能）凝血障礙硬膜外麻醉NOYES肝素

5000IUSC3次/日低分子肝素

5000IUSC/日IPCES第64頁/共70頁術(shù)后、化療后VTE初次治療指南術(shù)后出血腦出血血小板（<50×109/L)血小板功能低下凝血功能低下