華法林抗凝治療課件

華法林抗凝治療一、作用機(jī)制

化學(xué)結(jié)構(gòu)：3-(-苯基丙酮)-4-羥基香豆素。抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型（環(huán)氧化物型）維生素K(VK)無法還原為有活性的還原型（氫醌型）VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無活性），而達(dá)到抗凝的目的。藥效學(xué)和藥代動力學(xué)

口服生物利用度好,口服90min后血濃度達(dá)到高峰半衰期36～42h;胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。幾乎完全通過肝臟代謝清除，主要通過腎臟排泄，腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，需要嚴(yán)密監(jiān)測。抗凝作用一般發(fā)生在給藥后的24小時(shí)以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長至72～96小時(shí)，因此華法林不宜單獨(dú)用于急性抗栓的情況。急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類（維持INR于治療范圍兩日以上），以便停肝素后華法林能達(dá)到有效抗栓水平。

（二）影響INR的因素

延長凝血酶原時(shí)間，升高INR值的疾病血液惡病質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、VK缺乏縮短凝血酶原時(shí)間，降低INR值的疾病水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征合并用藥

A類：阿司匹林、保泰松、甲滅酸、氯貝丁脂（安妥明）、磺胺類藥、丙磺舒（與血漿蛋白的親和力比華法林強(qiáng)，使游離的華法林增多，抗凝作用增強(qiáng)）B類：氯霉素、別嘌呤醇、單氨氧化酶抑制藥、甲硝唑（滅滴靈）、西米替丁抑制肝臟微粒體酶，（使華法林的代謝降低而增效）；C類：阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素（甲紅霉素）、強(qiáng)力霉素、頭孢類、萘啶酸、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、液體石蠟（減少VK吸收和影響凝血酶原合成）A類：制酸藥、導(dǎo)瀉藥、灰黃霉素

B類：安替比林、卡馬西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、異戊巴比妥、異丁巴比妥、利福平、格魯米特（導(dǎo)眼能）、甲丙氨酯（安寧，眠爾通）

C類：口服避孕藥、雌激素、VK、

A類:抑制華法林的吸收；

B類:增加肝內(nèi)微粒體酶的合成；

C類:促進(jìn)凝血因子II、VII、IX、X的合成。

減弱華法林抗凝作用的部分藥物可能影響華法林抗凝作用的部分中藥

增強(qiáng)作用：丹參、川芎、紅花、桃仁、益母草、姜黃、莪術(shù)、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荊三棱、雞血藤、赤芍、王不留行

減弱作用：地榆、蒲黃、白芨、血余炭、藕節(jié)、小薊、側(cè)柏、龍牙草、仙鶴草、棕櫚、茜草、苧麻、白茅根、槐角、刺兒菜

抗凝治療的適應(yīng)證

（一）房顫陣發(fā)性房顫發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也是增加的，是否應(yīng)用華法林應(yīng)該主要取決于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危險(xiǎn)因素。

非瓣膜病性房顫高危：（年卒中率>6％）:中風(fēng)或血栓前狀態(tài)；年齡>65歲；高血壓；糖尿病；冠狀動脈疾?。怀暿局兄囟茸笫夜δ懿蝗?。(2003ACC/AHA/ESC華法林指南)中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會心房顫動治療專家組高危：既往有缺血性中風(fēng)，TIA，或體循環(huán)血栓栓塞史；年齡≥75歲且伴有高血壓、糖尿病或血管病變；臨床有心臟瓣膜病變、心力衰竭或左室功能受損的證據(jù)中危：年齡65~75歲，不伴危險(xiǎn)因素；年齡＜65歲伴有糖尿病，高血壓或血管病變。低危：年齡＜65歲，不伴有中危或高危因素建議中國房顫患者華法林抗凝治療的目標(biāo)INR在2.0～3.0ACC/AHA/ESC2006房顫指南（二）深靜脈血栓的預(yù)防有效預(yù)防髖外科手術(shù)和婦產(chǎn)科術(shù)后的靜脈血栓（INR2.0-3.0）；極低固定劑量（1mg/d，INR1.5）可預(yù)防導(dǎo)管術(shù)后鎖骨下靜脈血栓，也能預(yù)防4期乳腺癌化療后血栓形成，但對預(yù)防矯形外科術(shù)后靜脈血栓無效。預(yù)防靜脈栓塞應(yīng)使INR維持在2.0-3.0。

（三）肺栓塞和深靜脈血栓形成

肝素或低分子肝素治療的基礎(chǔ)上，24小時(shí)內(nèi)同時(shí)給予華法林口服，待給肝素4～5日以上或連續(xù)2日INR2.0，停用肝素，維持華法林（INR2.0～3.0）口服。近段深靜脈血栓抗凝治療應(yīng)≥3個月原因不明或病因不能去除者應(yīng)≥6個月；

以下病人應(yīng)考慮長期治療：發(fā)作>1次的特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第Ⅴ因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)C、S缺乏，實(shí)驗(yàn)室檢查有血栓形成傾向者。（四）換瓣術(shù)后所有機(jī)械瓣換瓣病人：長期口服抗凝藥物第一代瓣膜：INR3.0－4.5第二代瓣膜：二尖瓣：INR3.0－3.5

主動脈瓣：INR2.5－3.0二葉式主動脈機(jī)械瓣：INR2.0－3.0

同時(shí)存在房顫或者口服華法林抗凝過程中仍然發(fā)生了血栓栓塞，應(yīng)考慮加用阿司匹林（五）轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律房顫持續(xù)大于48小時(shí)，復(fù)律前抗凝3周，維持目標(biāo)INR2.5（2.0～3.0），復(fù)律成功后抗凝4周ACC/AHA/ESC2006房顫控制指南Ⅰ類推薦1．房顫持續(xù)時(shí)間超過48小時(shí)或未知，復(fù)律前至少3周和復(fù)律后4周抗凝（INR2.0-3.0），無論采取何種復(fù)律方法（藥物或電復(fù)律）。（B）2．房顫持續(xù)時(shí)間超過48小時(shí)，但因血流動力學(xué)不穩(wěn)定需要緊急復(fù)律的患者，復(fù)律同時(shí)給與肝素，首先靜脈注射后持續(xù)靜注，調(diào)整劑量使APTT延長至正常對照的1.5-2倍。此后，給與口服抗凝治療（INR2.0-3.0）至少4周，同擇期復(fù)律。皮下注射低分子肝素的證據(jù)有限。（C）如果TEE發(fā)現(xiàn)血栓，在經(jīng)過普通肝素抗凝后（靜脈沖擊量后持續(xù)靜注），調(diào)整劑量使APTT延長正常對照的1.5-2倍，直至維生素K拮抗劑的劑量達(dá)到INR大于2，可以立即進(jìn)行復(fù)律（IIa

B）。此后，繼續(xù)口服抗凝治療（INR2-3）至少4周，同擇期復(fù)律的患者（B）。應(yīng)用低分子肝素的證據(jù)有限（IIa

B）如果TEE發(fā)現(xiàn)血栓，復(fù)律前至少抗凝（INR2-3）3周，復(fù)律后4周，即使成功復(fù)律的患者也應(yīng)該延長抗凝治療的時(shí)間，因?yàn)榇藭r(shí)血栓栓塞的危險(xiǎn)一直較高。（IIa

C）心房撲動進(jìn)行復(fù)律的患者，抗凝有益，（IIa

C）

進(jìn)行PCI的患者，需要中斷抗凝治療以預(yù)防外周動脈穿刺部位的出血，但是術(shù)后應(yīng)盡早開始維生素K拮抗劑治療，并將劑量調(diào)整到目標(biāo)范圍。此時(shí)，臨時(shí)加用阿司匹林，但是維持治療應(yīng)該聯(lián)合氯吡格雷（75mg）和華法林（INR2.0-3.0）此后，如無冠脈事件，可以單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。如果聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林或氯吡格雷時(shí)，需要注意調(diào)節(jié)抗凝的劑量強(qiáng)度。（IIbC）（七）妊娠期抗凝藥物應(yīng)用孕早期：華法林胚胎?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)異常，胎兒出血，避免應(yīng)用華法林。方案（1）整個孕期應(yīng)用肝素或LMWH;(2)孕期應(yīng)用華法林，38周改肝素或LMWH(3)孕早期肝素或LMWH，中期華法林，38周時(shí)改用肝素或LMWH.肝素35000u/d,BID,H，每周監(jiān)測2次APTT或肝素血藥濃度，第三孕期時(shí)肝素用量需增加,FDAadvisorywarning：人工瓣膜病者孕期不宜用低分子肝素血栓栓塞低危者（如房顫），術(shù)前4－5天停用華法林，術(shù)后以維持劑量華法林起始，加小劑量肝素（5000U）或LMWH每12小時(shí)皮下注射血栓栓塞中危者：術(shù)前4－5天停用華法林，小劑量肝素5000U或低分子肝素3000U皮下注射，術(shù)后12小時(shí)恢復(fù)使用，予華法林重疊應(yīng)用4－5天直到INR達(dá)標(biāo).血栓栓塞高危者，術(shù)前停華法林4～5日，予治療劑量的肝素（15000U/12hH，或LMWH100U/Kg/12hH，術(shù)前12小時(shí)停用如術(shù)中抗凝為必需，術(shù)前予1300U/h靜脈點(diǎn)滴，術(shù)前5小時(shí)停用，術(shù)后12小時(shí)恢復(fù)使用預(yù)防劑量，與華法林重疊使用直到INR達(dá)標(biāo)。術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)高者，肝素或低分子肝素可推遲至24小時(shí)以后或更長：手術(shù)后恢復(fù)華法林用藥時(shí)，應(yīng)同時(shí)加用低劑量靜脈或皮下肝素至少4～5天，因?yàn)槿A法林口服后需經(jīng)3～7d才出現(xiàn)抗凝作用。其他需抗凝的情況擴(kuò)張型心肌病有卵圓孔未閉、房間隔瘤者，出現(xiàn)不明原因的缺血性卒中時(shí)發(fā)現(xiàn)心腔內(nèi)有血栓或有自發(fā)超聲回聲現(xiàn)象,也是抗凝治療的適應(yīng)證出血副作用常見的出血為口腔（牙齦）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血腫，眼球結(jié)膜下出血、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血、月經(jīng)增多或黑便等，INR控制良好的情況下，出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷（外傷）以及局部損傷（如潰瘍?。┯嘘P(guān)。INR小于3.0時(shí)發(fā)生出血，應(yīng)尋找引起出血的危險(xiǎn)因素。出血危險(xiǎn)因素：年齡（＞75歲）、聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物、未得到控制的高血壓、有出血史或顱內(nèi)出血史、貧血及多種藥物合并應(yīng)用等對于長期抗凝（如機(jī)械瓣、慢性房顫）出現(xiàn)出血合并癥，一定要考慮血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。處理原則是試圖尋找和逆轉(zhuǎn)引起出血的原因（如潰瘍病），嘗試減低抗凝強(qiáng)度。如機(jī)械瓣病人，同時(shí)有持續(xù)的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮減低INR至2.0～2.5；在房顫伴持續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)者，考慮減低INR至1.5～2.0，或改為口服阿司匹林。INR升高的處理1、INR大于目標(biāo)值，<5.0，無出血，不需要快速恢復(fù)INR（如手術(shù)），減少劑量或停藥一次，INR恢復(fù)目標(biāo)值后減量應(yīng)用；輕度INR升高不用減量。2、INR在5.0－9.0，沒有明顯出血：

a沒有出血危險(xiǎn)因素，停華法林1～2次，INR恢復(fù)到目標(biāo)值后，重新減量口服；

b存在出血的其它的危險(xiǎn)因素，停一次華法林，口服VK11～2.5mg；如需快速逆轉(zhuǎn)INR，如手術(shù)或拔牙，可口服VK12～4mg，以期使INR在24小時(shí)內(nèi)明顯下降，如果仍然很高，可再口服VK11～2mg。

3、INR>9.0，無出血，口服VK13～5mg，24～48小時(shí)內(nèi)INR明顯降低，如需要可重復(fù)；4、如需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)嚴(yán)重出血或INR超過20，靜脈注射VK110mg，適當(dāng)補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，VK1靜注可每12小時(shí)重復(fù)一次。5、大劑量VK1可導(dǎo)致停VK1后的1周內(nèi)華法林抵抗（無效），如需要抗凝，此時(shí)可使用靜脈肝素替代。

VK1的副作用包括面色潮紅、頭迷、心動過速、低血壓、呼吸困難和出汗。VK1不應(yīng)肌注給藥。靜脈注射應(yīng)注意毒性反應(yīng)，速度應(yīng)控制在1mg/min以內(nèi)。多數(shù)病人，靜脈用藥INR在6～8小時(shí)內(nèi)明顯下降，升高的INR可在12～24小時(shí)內(nèi)矯正。VK1的半衰期短于華法林，有時(shí)需要重復(fù)應(yīng)用，嚴(yán)重出血VK1應(yīng)和因子II、VII、IX和X的濃縮物配合應(yīng)用。華法林的非出血性副作用皮膚壞死：3－8天出現(xiàn)，原因：皮下脂肪小靜脈毛細(xì)血管廣泛血栓出現(xiàn)皮膚壞死，又需抗凝者：小劑量華法林（2mg/d），同時(shí)予治療劑量的肝素，數(shù)周內(nèi)將華法林逐漸加量三、華法林的監(jiān)測

監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。INR=PTRISI，ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值。開始華法林治療時(shí)應(yīng)每天監(jiān)測INR直到INR連續(xù)2天達(dá)標(biāo)，以后1－2周內(nèi)每周監(jiān)測2－3次，以后更少，INR穩(wěn)定后，每4周一次。（ACC/AHA/ESC華法令指南)監(jiān)測INR