硒與自身免疫性甲狀腺疾病2016臨床

硒與自身免疫性甲狀腺疾病凌雁復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科

內(nèi)容提要自身免疫性甲狀腺病簡介硒的免疫調(diào)節(jié)作用硒與甲狀腺的關(guān)系硒與自身免疫性甲狀腺疾?。ㄅR床證據(jù)回顧）流行病學(xué)研究Graves病Graves眼病自身免疫性甲狀腺炎自身免疫性甲狀腺疾病慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（橋本氏甲狀腺炎）Graves’病Graves’眼病無痛性甲狀腺炎產(chǎn)后甲狀腺炎

為何甲狀腺易患自身免疫性疾??？甲狀腺細(xì)胞自身的特殊性甲狀腺細(xì)胞的抗原呈遞作用甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生一系列免疫活性因子細(xì)胞因子IL-1,IL-6,IL-12,IL-13,IL-15,IL-17,IL-18生長因子

IGFI,IGFII,EGF,andVEGF黏附分子

ICAM-1andLFA-3炎癥介導(dǎo)因子

Nitricoxideandprostaglandins正常甲狀腺功能需要多種營養(yǎng)物質(zhì)和微量元素酪氨酸，碘（甲狀腺激素）硒（脫碘酶）鐵（甲狀腺過氧化物酶）鋅（甲狀腺激素受體）鎂（CAMP信號(hào)傳導(dǎo)）甲狀腺細(xì)胞的抗原呈遞作用繞過經(jīng)典的巨噬細(xì)胞抗原呈遞機(jī)制T淋巴細(xì)胞分泌的IFN-γ是關(guān)鍵的刺激因子MHCclassII的表達(dá)MHCclassI的表達(dá)遺傳易感性，環(huán)境因素，內(nèi)源性因素的相互作用Autoimmunethyroiddiseases自身免疫甲狀腺病的“Accelerator假設(shè)”Accelerator：肥胖，快速生長，污染物，感染，高碘攝入，低硒攝入可預(yù)防內(nèi)容提要自身免疫性甲狀腺病簡介硒的免疫調(diào)節(jié)作用硒與甲狀腺的關(guān)系硒與自身免疫性甲狀腺疾?。ㄅR床證據(jù)回顧）流行病學(xué)研究Graves病Graves眼病自身免疫性甲狀腺炎地方性甲狀腺腫大骨節(jié)病

克山病硒是一種必需微量元素作用硒代半胱氨酸硒在人體內(nèi)只以一種形式存在——硒代半胱氨酸形式存在硒代半胱氨酸是人體必需的第21種氨基酸，也是人體內(nèi)唯一的一種含有微量元素的氨基酸，由UGA編碼硒蛋白的生理功能硒代半胱氨酸存在各種硒蛋白中，人體硒蛋白多達(dá)25種以上谷胱甘肽過氧化物酶系1～6硫氧還蛋白還原酶系脫碘酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、硒蛋白酶P硒蛋白參與多種代謝活動(dòng)和功能抗氧化調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能甲狀腺激素合成和代謝硒參與免疫調(diào)節(jié)的證據(jù)ΔtrspT小鼠模型——缺乏硒蛋白的T細(xì)胞硒蛋白缺乏影響淋巴器官T細(xì)胞的分化胸腺細(xì)胞脾細(xì)胞脾細(xì)胞硒蛋白缺乏影響T細(xì)胞受體激活的效應(yīng)淋巴結(jié)純化的T細(xì)胞ERK：絲裂酶原激活的蛋白激酶T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)（invivo）ROS影響了硒蛋白缺乏T細(xì)胞的增殖NAC：N-乙酰半胱氨酸結(jié)論硒蛋白缺乏導(dǎo)致成熟T細(xì)胞數(shù)減少和T細(xì)胞依賴的抗體反應(yīng)缺陷硒蛋白缺乏導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)氧化劑堆積，T細(xì)胞受體刺激后的增殖效應(yīng)受到抑制硒作為生理性抗氧化劑有免疫調(diào)節(jié)的功能J.Nutr.140:1155–1161,2010高硒飲食增加硒酶活性和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)J.Nutr.140:1155–1161,2010紅細(xì)胞的GPx血漿的GPxCD4+T細(xì)胞的GPxCD4+T細(xì)胞的TrxrdCD4+T細(xì)胞的反應(yīng)高硒飲食增加CD4+T細(xì)胞受體信號(hào)強(qiáng)度鈣的動(dòng)員ROS水平活化T細(xì)胞的核因子轉(zhuǎn)位硒水平影響CD4+T細(xì)胞的增殖IL-2的轉(zhuǎn)錄IL-2受體的表達(dá)IL-2受體的膜表達(dá)細(xì)胞增殖硒水平影響CD4+T細(xì)胞的分化IFNγ的表達(dá)（Th1）IL-4的表達(dá)（Th2）CD40L的表達(dá)（Th1）硒調(diào)節(jié)游離巰基水平（氧化應(yīng)激反應(yīng)）影響T細(xì)胞活性游離巰基濃度谷胱甘肽濃度細(xì)胞增殖結(jié)論硒的攝入增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞受體信號(hào)硒的攝入促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖和分化飲食中攝入充分的硒有助于維持輔助T細(xì)胞的正常功能，發(fā)揮抗腫瘤，抗病毒和抗衰老等作用內(nèi)容提要自身免疫性甲狀腺病簡介硒的免疫調(diào)節(jié)作用硒與甲狀腺的關(guān)系硒與自身免疫性甲狀腺疾病流行病學(xué)研究Graves病Graves眼病自身免疫性甲狀腺炎硒與甲狀腺硒和碘一樣，在甲狀腺內(nèi)的含量最高，顯著高于體內(nèi)其他組織缺硒時(shí)，體內(nèi)硒發(fā)生重新分布，甲狀腺內(nèi)硒含量不但不減少，反而增加甲狀腺內(nèi)硒蛋白種類最豐富，甲狀腺內(nèi)硒蛋白至少有22種硒直接參與甲狀腺激素合成和代謝與甲狀腺密切相關(guān)的硒蛋白甲狀腺激素合成示意圖硒蛋白在甲狀腺內(nèi)的抗氧化作用谷胱甘肽過氧化物酶系是甲狀腺內(nèi)最主要抗氧化的酶系H2O2為甲狀腺激素合成提供氧離子，但本身也是體內(nèi)最強(qiáng)的氧化劑之一，可造成局部的氧化損傷硒代半胱氨酸位于谷胱甘肽過氧化物酶的催化中心。當(dāng)體內(nèi)處于缺硒狀態(tài)時(shí)，谷胱甘肽過氧化物酶的活性下降29%～45%甲狀腺激素作用示意圖硒蛋白參與甲狀腺激素的代謝三種脫碘酶都是含硒的蛋白酶硒代半胱氨酸處于催化中心位置，硒水平的高低直接影響3種脫碘酶的活性硒與甲狀腺疾病硒與甲狀腺腫硒與自身免疫性甲狀腺疾病硒與甲狀腺癌內(nèi)容提要自身免疫性甲狀腺病簡介硒的免疫調(diào)節(jié)作用硒與甲狀腺的關(guān)系硒與自身免疫性甲狀腺疾病流行病學(xué)研究Graves病Graves眼病自身免疫性甲狀腺炎研究流程硒充足與硒缺乏地區(qū)甲狀腺疾病的患病率內(nèi)容提要自身免疫性甲狀腺病簡介硒的免疫調(diào)節(jié)作用硒與甲狀腺的關(guān)系硒與自身免疫性甲狀腺疾病流行病學(xué)研究Graves病Graves眼病自身免疫性甲狀腺炎人群特征血硒濃度的影響因素不同亞組血硒水平比較血硒濃度與TSH受體抗體負(fù)相關(guān)EurThyroidJ2016;5:57–64RCT研究設(shè)計(jì)干預(yù)組（groupA）甲巰咪唑+抗氧化復(fù)合制劑（6mgβ胡蘿卜素+200mgVitC+36mgVitE+60ug硒）對照組（groupB）甲巰咪唑甲狀腺激素水平比較TSH水平比較血硒水平和谷胱甘肽過氧化物酶活性比較內(nèi)容提要自身免疫性甲狀腺病簡介硒的免疫調(diào)節(jié)作用硒與甲狀腺的關(guān)系硒與自身免疫性甲狀腺疾病流行病學(xué)研究Graves病Graves眼病自身免疫性甲狀腺炎研究流程亞硒酸鈉200ug/d安慰劑組硒治療組己酮可可堿組基線眼部特征治療前后比較不良事件內(nèi)容提要自身免疫性甲狀腺病簡介硒的免疫調(diào)節(jié)作用硒與甲狀腺的關(guān)系硒與自身免疫性甲狀腺疾病流行病學(xué)研究Graves病Graves眼病自身免疫性甲狀腺炎人群特征S1組：TPOAb(+)，正常甲功妊娠婦女+硒代蛋氨酸200ug/dS0組：TPOAb(+)，正常甲功妊娠婦女+安慰劑C組：TPOAb(-)，正常甲功妊娠婦女干預(yù)時(shí)間：12孕周之后補(bǔ)硒組與安慰劑組的血硒濃度補(bǔ)硒組與安慰劑組產(chǎn)后甲狀腺炎發(fā)生率比較補(bǔ)硒組與安慰劑組TPOAb的變化補(bǔ)硒組的產(chǎn)后甲狀腺超聲形態(tài)也有明顯改善，安慰劑組則有惡化研究流程入選RCT的特征入選RCT偏倚的評(píng)估入選RCT的研究結(jié)果入選RCT的薈萃分析研究結(jié)論橋本甲狀腺炎是否應(yīng)該補(bǔ)硒治療尚沒有充分的證據(jù)（支持或者反對補(bǔ)硒的證據(jù)均不充分）需要更多的高質(zhì)量的RCT研究提供證據(jù)，最終才能做出是否補(bǔ)硒的臨床決策存在的問題小樣本存在偏倚抗體滴度下降不代表甲狀腺功能的改善以后研究的方向以病程和抗體滴度為基礎(chǔ)，篩選出能夠從補(bǔ)硒獲益的個(gè)體需考慮疾病的嚴(yán)重程度，基礎(chǔ)血硒濃度治療的療程直接的臨床終點(diǎn)：超聲形態(tài)學(xué)，細(xì)針穿刺病理，左旋甲狀腺素的劑量對疾病進(jìn)展的影響：從正常甲功向亞臨床甲減和臨床甲減的演變對生活質(zhì)量、癥狀（情緒，疲勞，肌肉無力）的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估RCT研究的隨訪硒制劑及推薦攝入量硒制劑有機(jī)硒，如硒酵母無機(jī)硒，如亞硒酸鈉有機(jī)硒優(yōu)于無機(jī)硒，療效更佳，安全性更高中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)硒每日攝入量50～250μg安全攝入量400μg/d中毒量800μg/d硒過量與硒中毒適量攝入，能提高人體免疫機(jī)能攝入過量將引起硒中毒，其癥狀為：胃腸功能障礙、貧血、毛發(fā)脫落、指甲變形、肝臟受損有研究發(fā)現(xiàn)長期補(bǔ)充硒，會(huì)增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)人群特征血硒水平與代謝綜合征的相關(guān)性血硒水平與代謝綜合征組分的關(guān)系小結(jié)硒在甲狀腺激素合成和代