抗菌藥物的合理應(yīng)用

抗菌藥物的合理應(yīng)用第1頁/共61頁主要內(nèi)容抗菌藥物的歷史發(fā)展抗菌藥物抗菌機(jī)制抗菌藥物的合理應(yīng)用抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的治療性應(yīng)用第2頁/共61頁一、抗菌藥物的輝煌發(fā)展史抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和使用是20世紀(jì)醫(yī)學(xué)史上的重大進(jìn)步第3頁/共61頁杰出人物…S.A.WaksmanA.Fleming第4頁/共61頁青霉素與二戰(zhàn)…第5頁/共61頁1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時(shí)代第6頁/共61頁人工合成抗菌藥20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物用于臨床開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元細(xì)菌性傳染疾病得到控制SDSMZ第7頁/共61頁抗菌藥物“發(fā)展史”1929年：發(fā)現(xiàn)青霉素1940年：分離提純青霉素G成功1944年：鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療1948年：進(jìn)入“廣譜抗生素”時(shí)代（發(fā)現(xiàn)金霉素）1952年：紅霉素問世60～70年代以來：抗生素發(fā)展的“黃金年代”

第8頁/共61頁常用抗菌藥物分類（一）抗生素antibiotics對某些微生物有殺滅、抑制作用的微生物產(chǎn)物-內(nèi)酰胺類抗生素：青霉素類、頭孢菌素類等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素氨基糖苷類抗生素四環(huán)素類抗生素、氯霉素類抗生素糖肽類抗生素：萬古霉素第9頁/共61頁常用抗菌藥物分類（二）合成抗菌藥物喹諾酮類抗菌藥磺胺類抗菌藥甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類第10頁/共61頁二、抗菌藥物基本抗菌機(jī)制干擾病原體生化代謝，影響其結(jié)構(gòu)和功能第11頁/共61頁（一）常用術(shù)語抗菌譜：抗菌藥物的抗菌范圍Antibacterialspectrum窄譜：僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用廣譜：對多類細(xì)菌有效，甚至包括非細(xì)菌病原微生物第12頁/共61頁常用術(shù)語抗菌活性：藥物殺滅或抑制致病菌的能力最低抑菌濃度minimalinhibitoryconcentration，MIC體外培養(yǎng)細(xì)菌24h后能抑制病原菌生長的最低藥物濃度最低殺菌濃度minimalbactericidalconcentration，MBC能使培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌數(shù)減少99.9％的最低藥物濃度第13頁/共61頁常用術(shù)語抗生素后效應(yīng)postantibioticeffect，PAE抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)抗菌藥濃度接觸期維持時(shí)間延長PAE增強(qiáng)抗菌效果第14頁/共61頁（二）抗菌藥物基本抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成改變胞質(zhì)膜的通透性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成影響細(xì)菌核酸代謝影響細(xì)菌葉酸代謝第15頁/共61頁1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸五肽復(fù)合物

直鏈?zhǔn)亩菑?fù)合物肽聚糖磷霉素環(huán)絲氨酸萬古霉素桿菌肽-內(nèi)酰胺類轉(zhuǎn)肽酶XXXXX第16頁/共61頁細(xì)菌細(xì)胞壁G+菌G-菌第17頁/共61頁2.改變胞質(zhì)膜的通透性氨基糖苷類抗生素離子吸附作用結(jié)合真菌胞質(zhì)膜麥角固醇咪唑類抗真菌藥抑制真菌麥角固醇合成胞質(zhì)膜通透性增加→菌體內(nèi)物質(zhì)外漏→細(xì)菌死亡兩性霉素B、制霉菌素第18頁/共61頁3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成合成場所：細(xì)菌核糖體合成過程：起始、延伸、終止大亞基小亞基大腸桿菌50S23S30S→16S5S真核細(xì)胞60S28S40S→18S7S5S第19頁/共61頁抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素四環(huán)素林可霉素氨基糖苷類第20頁/共61頁4.影響細(xì)菌核酸代謝喹諾酮類→抑制DNA回旋酶

利福平→抑制RNA聚合酶DNARNAProteinDNA復(fù)制X轉(zhuǎn)錄翻譯X第21頁/共61頁5.影響細(xì)菌葉酸代謝L-谷氨酸二氫蝶啶對氨苯甲酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸核酸合成磺胺類抗菌藥甲氧芐啶（TMP）抗菌優(yōu)：每片含SMZ0.4g、TMP0.08g第22頁/共61頁磺胺類抗菌機(jī)制PABA磺胺第23頁/共61頁抗菌機(jī)制總結(jié)胞漿膜細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞壁抑制細(xì)胞壁合成影響胞漿膜通透性抑制蛋白質(zhì)合成影響DNA合成影響RNA合成影響葉酸代謝第24頁/共61頁（三）細(xì)菌耐藥性耐藥性bacterialresistance又稱抗藥性病原體（包括細(xì)菌、寄生蟲、惡性腫瘤細(xì)胞等）對化療藥物不敏感的現(xiàn)象分類固有耐藥性intrinsicresistance獲得耐藥性acquiredresistance第25頁/共61頁細(xì)菌獲得性耐藥如何產(chǎn)生？1.細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶水解酶：如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類合成酶（鈍化酶）：乙?；?、磷酸化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活細(xì)菌對氨基糖苷類的耐藥第26頁/共61頁細(xì)菌獲得性耐藥如何產(chǎn)生？2.藥物作用靶位改變3.菌體內(nèi)有效藥物濃度降低4.細(xì)菌改變代謝途徑增加靶蛋白的數(shù)量生成新的耐藥靶蛋白改變靶蛋白結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌外膜的通透性增強(qiáng)細(xì)菌的藥物流出系統(tǒng)細(xì)菌直接利用環(huán)境中的葉酸第27頁/共61頁細(xì)菌為什么耐藥？細(xì)菌產(chǎn)生抗生物質(zhì)細(xì)菌自我保護(hù)（抗生現(xiàn)象）提取并制成抗生素發(fā)揮抗菌作用，治療細(xì)菌感染細(xì)菌適應(yīng)性改變，以求生存對所接觸抗生素產(chǎn)生耐藥性開發(fā)新抗生素，細(xì)菌不斷受到選擇壓力細(xì)菌不斷發(fā)生基因突變，發(fā)展耐藥性抗生素與細(xì)菌不斷在新基礎(chǔ)上相互作用細(xì)菌發(fā)展為高耐藥菌與多重耐藥菌第28頁/共61頁三、抗菌藥物的合理應(yīng)用優(yōu)化抗菌治療策略第29頁/共61頁合理應(yīng)用抗菌藥物（一）合理應(yīng)用抗菌藥的必然性（二）合理用藥的目的和原則（三）抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用（四）抗菌藥物的治療性應(yīng)用第30頁/共61頁（一）合理應(yīng)用抗菌藥的必然性“抗生素時(shí)代”已經(jīng)結(jié)束感染性疾病面臨新局面：新出現(xiàn)的感染（無藥可治）已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”細(xì)菌耐藥及多重耐藥第31頁/共61頁抗菌藥物濫用誤區(qū)1）抗菌藥等同于消炎退熱藥2）抗菌藥可預(yù)防所有感染3）新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種4）不合理的聯(lián)合用藥，動(dòng)輒2－3種聯(lián)用5）輕易采用靜脈給藥（大多數(shù)情況口服即可）第32頁/共61頁我國的現(xiàn)狀…中國是濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物抗菌藥占門診處方量的24%以上，比例最大住院患者79％應(yīng)用了1種或1種以上抗菌藥根據(jù)藥敏試驗(yàn)而選擇的只占14％第33頁/共61頁抗菌藥物濫用后果耐藥性二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用濫用抗菌藥第34頁/共61頁（二）合理應(yīng)用抗菌藥物首要目的：清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體的功能防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生減少和預(yù)防耐藥節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用第35頁/共61頁1.合理用藥rationaldruguse合理用藥的原則（5R原則）RightDrugtotheRightPatient

intheRightDose

bytheRightRoute

attheRightTime第36頁/共61頁2.優(yōu)化抗菌治療優(yōu)化抗菌治療的核心思想1）提高初始治療的成功率2）在合適條件下縮短療程3）減少耐藥

初始治療即應(yīng)使用足夠廣譜的抗生素，以覆蓋所有可能的致病菌第37頁/共61頁優(yōu)化抗菌治療的原則（2RDM）2RRightPatientRightAntibiotic2DDoseDuration2MMaximalClinicalOutcomeMinimalResistance第38頁/共61頁（三）抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用（1）在內(nèi)科領(lǐng)域的預(yù)防性應(yīng)用風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的預(yù)防：長效青霉素流行性腦脊髓膜炎的預(yù)防：SD、利福平結(jié)核病的預(yù)防：異煙肼泌尿道感染的預(yù)防：SMZ+TMP、氟喹諾酮類新生兒眼炎：紅霉素滴眼瘧疾的預(yù)防：乙胺嘧啶＋磺胺多辛第39頁/共61頁抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用（2）在外科領(lǐng)域的預(yù)防性應(yīng)用清潔外科手術(shù)：不必常規(guī)應(yīng)用抗菌藥非污染高危手術(shù)（植入人造器官等）：應(yīng)預(yù)防不清潔外科手術(shù)：須預(yù)防頭孢菌素應(yīng)用較多開始麻醉時(shí)或作切口前半小時(shí)靜脈給藥不超過48小時(shí)第40頁/共61頁（四）抗菌藥物治療性應(yīng)用基本原則1.強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征2.盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物3.按藥物的抗菌作用特點(diǎn)及體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥1）抗菌譜2）抗菌機(jī)制3）耐藥性第41頁/共61頁抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則4.綜合制定治療方案：患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)5.強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力6.強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥每一種藥物與每一位患者間的“適配度”第42頁/共61頁1.抗菌藥物的應(yīng)用指征主要指征：細(xì)菌性感染次要指征：結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致感染非應(yīng)用指征：缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)病毒性感染者第43頁/共61頁2.根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選藥需確定：病原菌種類藥物敏感試驗(yàn)危重患者門診病人：視情況而定住院病人：必須藥物敏感試驗(yàn)調(diào)整給藥方案抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療第44頁/共61頁3.根據(jù)藥物特點(diǎn)選藥“理想”藥物藥效學(xué)：抗菌作用獨(dú)特，對患者安全，能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力藥動(dòng)學(xué)：在感染部位藥物濃度足夠高第45頁/共61頁優(yōu)化抗菌治療的理論依據(jù)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）分析方案時(shí)間濃度組織體液感染部位毒理作用抗菌作用AUC藥動(dòng)學(xué)PK藥效學(xué)PD第46頁/共61頁P(yáng)K/PD濃度－時(shí)間曲線效應(yīng)－濃度曲線第47頁/共61頁P(yáng)K/PD的幾個(gè)參數(shù)及意義1）T＞MIC即兩次給藥的時(shí)間間隔中血清抗菌濃度大于MIC的時(shí)間抗菌作用取決于有效血藥濃度維持時(shí)間藥物與細(xì)菌的接觸時(shí)間維持或延長藥物的有效血藥濃度的時(shí)間抗菌效果用藥方案：T＞MIC

+PAE時(shí)間時(shí)間依賴性抗菌藥:第48頁/共61頁P(yáng)K/PD的幾個(gè)參數(shù)及意義2）AUC/MIC指抗菌藥血清濃度曲線下面積（AUC）與該細(xì)菌最小抑菌濃度（MIC）的比值timeconcentration峰濃度（Cmax）最小有效濃度AUC濃度依賴性抗菌藥:殺菌作用取決于峰濃度提高Cmax與MIC的比值每日用藥一次檢測血藥濃度第49頁/共61頁P(yáng)K/PDtimeconcentration峰濃度（Cmax）最小有效濃度T﹥MICAUC/MICCmax/MICPAE第50頁/共61頁常用抗菌藥的PK/PD分類抗生素類別PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴性(短PAE)

時(shí)間依賴性(長PAE)濃度依賴性T>MICAUC/MICAUC/MIC或Cmax/MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、復(fù)方SMZ四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素氨基糖甘類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B第51頁/共61頁根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥1）根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥嚴(yán)重的感染：靜脈給藥2）根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)選藥腦、腦膜青霉素G、SD、第三代頭孢骨、骨髓克林、林可、氧氟、環(huán)丙肝、膽汁大環(huán)內(nèi)酯、第三代頭孢、氨芐、利福平第52頁/共61頁根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥3）根據(jù)藥物的排泄特點(diǎn)選藥

泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上膽道感染：膽汁濃度較高的藥物大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍以上第53頁/共61頁4.綜合制定治療方案1）給藥劑量較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染：敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等抗菌藥物不易到達(dá)的部位：CNS感染等較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染第54頁/共61頁4.綜合制定治療方案