臨床候選藥物的研究開發(fā)課件

第四節(jié)臨床候選藥物的研究與開發(fā)徐文方教授13章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過(guò)程及所需要的大致時(shí)間…一、臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評(píng)價(jià)有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評(píng)價(jià)新藥的基礎(chǔ)。一個(gè)化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評(píng)價(jià)是新藥評(píng)價(jià)中重要而且必須及早完成的工作。藥效的評(píng)價(jià)應(yīng)該在從生物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)的所有階段進(jìn)行。藥物是否有效最終是由臨床試驗(yàn)決定的，但未經(jīng)臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)的物質(zhì)不能直接用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問(wèn)題，還涉及安全性、倫理道德與人權(quán)的問(wèn)題。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)也是新藥的藥理研究的一部分。藥理學(xué)通過(guò)定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗(yàn)可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學(xué)比較研究；也可能意外的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物、新的藥物結(jié)構(gòu)類型或新的作用機(jī)制。因此新藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)一方面評(píng)選新藥，另一方面是發(fā)現(xiàn)新藥。2．藥效學(xué)研究的目的

藥效學(xué)研究的目的：①確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效②確定新藥的作用強(qiáng)度③闡明新藥的作用部位和機(jī)制④發(fā)現(xiàn)預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時(shí)選擇合適的適應(yīng)癥和治療人群以及有效安全劑量和給藥途徑，為新藥申報(bào)提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)及促進(jìn)新藥的開發(fā)。3．藥效學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效研究的基本要求如下：方法應(yīng)有兩種以上，其中必須有整體實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，所用方法和模型要能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)指標(biāo)應(yīng)能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，應(yīng)明確、客觀、可定量劑量設(shè)計(jì)能反應(yīng)量效關(guān)系，盡量求出ED50或有效劑量范圍實(shí)驗(yàn)應(yīng)用不同形式的對(duì)照（如溶劑對(duì)照、陽(yáng)性藥對(duì)照）給藥途徑應(yīng)與臨床用藥途徑一致。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求如下：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇體外試驗(yàn)：方法簡(jiǎn)便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結(jié)果判斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被研究對(duì)象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對(duì)機(jī)體整體性的調(diào)節(jié)，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。體內(nèi)試驗(yàn)：反映的藥效結(jié)果可靠性大，與臨床實(shí)際治療應(yīng)用比較相近。藥物體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果往往是其藥效評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)。在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中，動(dòng)物選擇是否得當(dāng)，直接關(guān)系著實(shí)驗(yàn)的成功和質(zhì)量高低。

5．新藥作用機(jī)制的研究藥物作用機(jī)制的研究不但有助于闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，同時(shí)對(duì)于提高療效，設(shè)計(jì)新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國(guó)新藥審批的規(guī)定對(duì)藥理作用機(jī)制的研究都提得比較籠統(tǒng)，但是如果作用機(jī)制不清楚，僅僅一個(gè)新藥療效好，毒性小就可以臨床應(yīng)用，對(duì)新藥研發(fā)可能是一大不足。當(dāng)發(fā)現(xiàn)新藥作用于新作用機(jī)制時(shí)一方面，盡快開展全面的藥效學(xué)，安全性和臨床評(píng)價(jià)以期早日成功另一方面，發(fā)現(xiàn)此新作用機(jī)制的苗頭時(shí)，應(yīng)該盡早收集類似化合物進(jìn)行綜合評(píng)選，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候選藥物中發(fā)現(xiàn)其新的療效。二、臨床前安全性評(píng)價(jià)安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過(guò)程，而一般把臨床安全性研究納入新藥臨床研究及藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的范疇，就非臨床研究項(xiàng)目時(shí)間花費(fèi)而言，急性毒性、長(zhǎng)期毒性、生殖毒性、致突變?cè)囼?yàn)、致癌試驗(yàn)等安全性評(píng)價(jià)研究約占整個(gè)臨床前研究時(shí)間的90%。臨床前安全性評(píng)價(jià)的質(zhì)量主要就是看是否認(rèn)真實(shí)施非臨床實(shí)驗(yàn)研究規(guī)范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，簡(jiǎn)稱GLP)為從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質(zhì)量，我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，自2007年１月１日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過(guò)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）》認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。否則，其藥品注冊(cè)申請(qǐng)將不予受理。（一）新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)的目的預(yù)測(cè)臨床用藥的安全性，為臨床研究提供可靠的參考。確定新藥毒性的強(qiáng)弱，找出毒性反應(yīng)及毒性反應(yīng)的劑量，為臨床安全監(jiān)測(cè)、可能發(fā)生的毒副反應(yīng)及預(yù)防和解救措施提供依據(jù)確定新藥安全劑量的范圍，闡明在多大劑量范圍有效且不產(chǎn)生毒副作用尋找毒性的靶器官，損傷的性質(zhì)、程度及可逆性三、臨床前藥學(xué)研究藥學(xué)評(píng)價(jià)主要工作應(yīng)在臨床前進(jìn)行，全面開展原料藥和制劑的實(shí)驗(yàn)室研究，完成新藥臨床試驗(yàn)所需要的藥學(xué)方面的工作，為Ⅰ期臨床評(píng)價(jià)做好準(zhǔn)備。（一）原料藥研究1.原料藥藥學(xué)研究的目的完成藥物合成小試研究，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室批量制備，積累充分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為過(guò)渡到中試生產(chǎn)準(zhǔn)備資料提供臨床前生物學(xué)評(píng)價(jià)、制劑和分析研究所需要原料藥從實(shí)驗(yàn)室批量制備的合格樣品中，隨機(jī)留樣3—5批，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括長(zhǎng)期留樣觀察和加速試驗(yàn)新藥系統(tǒng)分析研究，包括測(cè)定各種理化性質(zhì)、鑒別試驗(yàn)、純度分析、含量測(cè)定和雜質(zhì)檢查等，還有對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行分離、鑒定并測(cè)定其含量制訂臨床研究用新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，提供I期臨床評(píng)價(jià)用原料藥。2.原料藥藥學(xué)研究的具體研究?jī)?nèi)容化學(xué)原料藥制備工藝研究化學(xué)結(jié)構(gòu)確證理化性質(zhì)分析鑒別質(zhì)量控制藥物穩(wěn)定性研究四、藥物臨床研究在新藥研究開發(fā)的最后階段，藥物的臨床評(píng)價(jià)研究肩負(fù)著在健康受試者和病人評(píng)價(jià)新藥的安全性和有效性的使命，對(duì)藥物能否生產(chǎn)上市有重要的作用。一種新藥從正式進(jìn)入開發(fā)計(jì)劃到完成研究上市，一般需要7~10年的時(shí)間，去中大部分時(shí)間花在臨床評(píng)價(jià)上，臨床費(fèi)用數(shù)千萬(wàn)美元甚至上億美元。時(shí)間和金錢足以反映臨床研究的重要和艱巨。（一）新藥臨床研究的基本原則1．法規(guī)原則2．醫(yī)學(xué)倫理原則3．試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則4．研究道德原則5．統(tǒng)計(jì)分析原則（二）新藥臨床研究

在大多數(shù)國(guó)家，新藥臨床試驗(yàn)分為四期，并對(duì)每期臨床實(shí)驗(yàn)提出了基本的原則和技術(shù)要求。Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良應(yīng)）。隨著化學(xué)基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息