臨床候選藥物的研究開發(fā)課件

第四節(jié)臨床候選藥物的研究與開發(fā)徐文方教授13章新藥設(shè)計與開發(fā)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時間…一、臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評價有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評價新藥的基礎(chǔ)。一個化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評價是新藥評價中重要而且必須及早完成的工作。藥效的評價應(yīng)該在從生物實驗到臨床試驗的所有階段進行。藥物是否有效最終是由臨床試驗決定的，但未經(jīng)臨床前藥理學(xué)評價的物質(zhì)不能直接用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問題，還涉及安全性、倫理道德與人權(quán)的問題。藥效學(xué)實驗也是新藥的藥理研究的一部分。藥理學(xué)通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學(xué)比較研究；也可能意外的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物、新的藥物結(jié)構(gòu)類型或新的作用機制。因此新藥藥效學(xué)評價一方面評選新藥，另一方面是發(fā)現(xiàn)新藥。2．藥效學(xué)研究的目的

藥效學(xué)研究的目的：①確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效②確定新藥的作用強度③闡明新藥的作用部位和機制④發(fā)現(xiàn)預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時選擇合適的適應(yīng)癥和治療人群以及有效安全劑量和給藥途徑，為新藥申報提供可靠的試驗依據(jù)及促進新藥的開發(fā)。3．藥效學(xué)評價實驗設(shè)計藥效研究的基本要求如下：方法應(yīng)有兩種以上，其中必須有整體實驗或動物模型實驗，所用方法和模型要能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)指標(biāo)應(yīng)能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，應(yīng)明確、客觀、可定量劑量設(shè)計能反應(yīng)量效關(guān)系，盡量求出ED50或有效劑量范圍實驗應(yīng)用不同形式的對照（如溶劑對照、陽性藥對照）給藥途徑應(yīng)與臨床用藥途徑一致。實驗設(shè)計要求如下：實驗設(shè)計原則：重復(fù)、隨機、對照試驗方法和實驗動物選擇體外試驗：方法簡便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結(jié)果判斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被研究對象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對機體整體性的調(diào)節(jié)，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。體內(nèi)試驗：反映的藥效結(jié)果可靠性大，與臨床實際治療應(yīng)用比較相近。藥物體內(nèi)試驗結(jié)果往往是其藥效評價的主要指標(biāo)。在動物體內(nèi)試驗中，動物選擇是否得當(dāng)，直接關(guān)系著實驗的成功和質(zhì)量高低。

5．新藥作用機制的研究藥物作用機制的研究不但有助于闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，同時對于提高療效，設(shè)計新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國新藥審批的規(guī)定對藥理作用機制的研究都提得比較籠統(tǒng)，但是如果作用機制不清楚，僅僅一個新藥療效好，毒性小就可以臨床應(yīng)用，對新藥研發(fā)可能是一大不足。當(dāng)發(fā)現(xiàn)新藥作用于新作用機制時一方面，盡快開展全面的藥效學(xué)，安全性和臨床評價以期早日成功另一方面，發(fā)現(xiàn)此新作用機制的苗頭時，應(yīng)該盡早收集類似化合物進行綜合評選，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候選藥物中發(fā)現(xiàn)其新的療效。二、臨床前安全性評價安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而一般把臨床安全性研究納入新藥臨床研究及藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的范疇，就非臨床研究項目時間花費而言，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變試驗、致癌試驗等安全性評價研究約占整個臨床前研究時間的90%。臨床前安全性評價的質(zhì)量主要就是看是否認(rèn)真實施非臨床實驗研究規(guī)范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，簡稱GLP)為從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質(zhì)量，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，自2007年１月１日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）》認(rèn)證的實驗室進行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。（一）新藥臨床前安全性評價的目的預(yù)測臨床用藥的安全性，為臨床研究提供可靠的參考。確定新藥毒性的強弱，找出毒性反應(yīng)及毒性反應(yīng)的劑量，為臨床安全監(jiān)測、可能發(fā)生的毒副反應(yīng)及預(yù)防和解救措施提供依據(jù)確定新藥安全劑量的范圍，闡明在多大劑量范圍有效且不產(chǎn)生毒副作用尋找毒性的靶器官，損傷的性質(zhì)、程度及可逆性三、臨床前藥學(xué)研究藥學(xué)評價主要工作應(yīng)在臨床前進行，全面開展原料藥和制劑的實驗室研究，完成新藥臨床試驗所需要的藥學(xué)方面的工作，為Ⅰ期臨床評價做好準(zhǔn)備。（一）原料藥研究1.原料藥藥學(xué)研究的目的完成藥物合成小試研究，進行實驗室批量制備，積累充分實驗數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產(chǎn)準(zhǔn)備資料提供臨床前生物學(xué)評價、制劑和分析研究所需要原料藥從實驗室批量制備的合格樣品中，隨機留樣3—5批，進行穩(wěn)定性試驗，包括長期留樣觀察和加速試驗新藥系統(tǒng)分析研究，包括測定各種理化性質(zhì)、鑒別試驗、純度分析、含量測定和雜質(zhì)檢查等，還有對主要雜質(zhì)進行分離、鑒定并測定其含量制訂臨床研究用新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，提供I期臨床評價用原料藥。2.原料藥藥學(xué)研究的具體研究內(nèi)容化學(xué)原料藥制備工藝研究化學(xué)結(jié)構(gòu)確證理化性質(zhì)分析鑒別質(zhì)量控制藥物穩(wěn)定性研究四、藥物臨床研究在新藥研究開發(fā)的最后階段，藥物的臨床評價研究肩負(fù)著在健康受試者和病人評價新藥的安全性和有效性的使命，對藥物能否生產(chǎn)上市有重要的作用。一種新藥從正式進入開發(fā)計劃到完成研究上市，一般需要7~10年的時間，去中大部分時間花在臨床評價上，臨床費用數(shù)千萬美元甚至上億美元。時間和金錢足以反映臨床研究的重要和艱巨。（一）新藥臨床研究的基本原則1．法規(guī)原則2．醫(yī)學(xué)倫理原則3．試驗設(shè)計原則4．研究道德原則5．統(tǒng)計分析原則（二）新藥臨床研究

在大多數(shù)國家，新藥臨床試驗分為四期，并對每期臨床實驗提出了基本的原則和技術(shù)要求。Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良應(yīng)）。隨著化學(xué)基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息