侵襲性真菌病診斷及其應用課件

侵襲性真菌病診斷及其

經(jīng)驗性治療內(nèi)容真菌分類概述診斷要點治療原則病因分類

按生長形態(tài)分五組生長特性致病性真菌1．酵母菌組隱球菌屬（新型隱球菌）2．酵母樣真菌組

假絲酵母菌（念珠菌）屬：以白假絲酵母菌最多見，其次熱帶假絲酵母菌，其他少見有假熱帶、克柔、光滑、近平滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星狀、都柏林假絲酵母菌等。3．雙相菌組

組織胞漿菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、孢子絲菌、著色真菌、馬洛菲青霉菌等。4．霉菌組

曲霉屬：煙曲霉菌最多見，黃曲霉次之，尚有土曲霉、黑曲霉和小巢型曲霉等。接合菌屬(毛霉科)：毛霉、根霉和犁頭霉等。5．細菌樣菌組放線菌屬：衣氏放線菌、牛放線菌、奈氏放線菌、粘放線菌。諾卡菌屬：星狀諾卡菌、巴西諾卡菌和豚鼠諾卡菌?？ㄊ戏捂呔鷥?nèi)容真菌分類概述診斷要點治療原則

德國一項回顧了1978年至1992年

11000例尸檢結(jié)果的研究顯示，

IA感染增加了17-60%德國1978︱1992

因IA導致的死亡率增長了近4倍，其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，達87-90%曲霉已成為最重要的致病真菌

中國醫(yī)院內(nèi)SFI發(fā)病率在近20年也日趨增高

美國1980︱1997

中國近20年KullbergBJ,Oude

LashofAM.Epidemiologyofopportunisticinvasivemycoses.EurJMedRes.2002May31;7(5):183-91劉正印,盛瑞媛,李旭麗等.院內(nèi)真菌感染149例分析.中華醫(yī)學雜志2003年3月第83卷第5期399-402IA發(fā)病率呈增長趨勢MartinoR,SubiràM.Invasivefungalinfectionsinhematology:newtrends.AnnHematol.2002May;81(5):233-43HSCT和SOT為IA高發(fā)人群TransNet項目2001-2006年間1181位移植患者IFI調(diào)查結(jié)果造血干細胞移植（n=829）實體器官移植（n=292）曲霉菌感染44%念珠菌感染53%念珠菌感染29%曲霉菌感染19%其它霉菌感染11%隱球菌感染8%接合菌感染6%其它霉菌感染6%地方性真菌感染5%接合菌感染2%PappasP.,etal.ICAAC2007內(nèi)容真菌分類概述診斷要點治療原則現(xiàn)代診斷觀念倡導分級診斷念珠菌血癥的高危因素TortoranoAM,BiraghiE,AstolfiA,etal.EuropeanConfederationofMedicalMycology(ECMM)prospectivesurveyofcandidaemia:reportfromoneItalianregion.JHospInfect.2002;51(4):297-304環(huán)境是IA危險因素之一Praz-ChristinazSM,Lazor-BlanchetC,BinetI,etal.Occupationalriskassessmentofaspergillosisafterrenaltransplantation.TransplInfectDis.2007Sep;9(3):175-81.診斷構(gòu)成要素二IFI感染無特征性臨床體征臨床體征肺部是IA的主要感染部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60

CT影像學檢查有助于IA的診斷

0102030405060708090100≥1個大結(jié)節(jié)暈輪征實變梗死形狀的結(jié)節(jié)空洞空氣新月征組織病理學支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClin

Oncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-9Neutropenia曲菌病肺部病變影像學的動態(tài)變化

暈輪征---atypical---新月征時間Day0714CAILLOTetal.JClinOncol2001;19:253肝脾念珠菌?。üＱ郏┰\斷構(gòu)成要素三早期提示

高危患者發(fā)生侵襲性真菌感染微生物學GM可系統(tǒng)性評價抗真菌治療效果姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價值.中華血液學雜志2009年9月第30卷第9期592-595診斷構(gòu)成要素四在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù)組織病理學內(nèi)容真菌分類概述診斷要點治療原則改變診斷觀念

成功診治IFI的核心環(huán)節(jié)、侵襲性真菌感染診斷關(guān)鍵治療診斷挽救患者生命早期侵襲性真菌感染治療策略預防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療目標性治療高危患者擬診臨床診斷確診感染過程臨床預防和治療侵襲真菌感染的實用策略經(jīng)驗性抗真菌治療的定義粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素治療4天以上無效或起初有效但3～5d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時，經(jīng)驗性應用抗真菌治療。ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60為何需要經(jīng)驗性抗真菌治療？真菌診斷技術(shù)的缺陷，使得許多感染確診過遲，或僅在尸檢中得以證實早期經(jīng)驗性抗真菌治療可極大改善患者預后12小時后平均死亡率為33.1%?院內(nèi)死亡率(%)*自首次陽性血培養(yǎng)的采集血標本后開始計。?P=0.169一項自2001年1月至2004年12月對157例念珠菌血癥感染患者進行的回顧性隊列研究，比較分析開始抗真菌治療的時間與患者死亡率之間的關(guān)系。2.MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12小時*內(nèi)即開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11%超過12小時開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達33%（一）侵襲性真菌感染的主要高危因素（1）多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭*COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素*包括肝，腎，心臟功能衰竭嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU真菌感染的可能臨床表現(xiàn)表現(xiàn)念珠菌感染曲霉感染發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多關(guān)節(jié)痛＋＋無氮血癥＋＋無皮損＋＋(豆腐樣壞死)＋肝損害＋＋罕見鼻竇癥狀和體征無＋＋呼吸系統(tǒng)癥狀和體征無＋＋＋腦部癥狀和體征不常見＋＋ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38–43隨著抗真菌治療藥物的廣泛應用，深部真菌感染的菌種也有變遷：念珠菌的比例有所下降，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少;曲霉菌和隱球菌的比例大大升高;耐藥真菌的比例亦明顯升高

確定初始治療方案經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的初始選擇：

應該了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作為化療的真菌預防性治療（產(chǎn)生耐藥性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機會增多），該情況對首次經(jīng)驗性抗真菌治療選擇甚為重要；原則：兼顧酵母樣菌和霉菌！GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.AntifungalTherapy:TheLast50Years024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCDL-AmBABLCTerbinafine#ofdrugsNystatinAmphotericinBGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazoleMicafunginAnidulafunginPosaconazole2006抗真菌藥物就作用機制來分有三類：作用于真菌細胞膜，影響甾醇合成的藥物，如吡咯類及兩性霉素；作用于真菌細胞壁，影響1，3-β-D葡聚糖合成的棘白霉素類；作用于核酸合成的抗真菌藥物，如5-氟胞嘧啶。二性霉素B類此類有二性霉素B、二性霉素B含脂復合體（ABLC），兩性霉素硫酸膽甾醇酯（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）。此類藥物的主要通過與細胞膜磷脂雙分子層上的甾醇發(fā)生交互作用，使真菌細胞膜上形成水溶性小孔，細胞膜通透性增加，使胞體內(nèi)重要物質(zhì)流失而菌體死亡。兩性霉素B及其含脂制劑

兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，廣譜，療效肯定(幾乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制劑毒性降低，價格昂貴。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌和組織胞漿菌感染;靜脈給藥每天0.5~1mg∕kg，開始以1~5mg/d小劑量給藥，每日或隔日增加5mg，注意滴注時間不短于6小時和避光。含脂制劑的推薦劑量為3~5mg/kg，也主張小劑量開始逐漸增加。

吡咯類

主要有咪唑類和三唑類吡咯類藥物作用的靶酶主要是14-α去甲基酶。利用咪唑環(huán)和三唑環(huán)上的第三位和第四位氮原子鑲嵌在該酶的細胞色素P-450蛋白的鐵原子上，抑制14-α-去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能轉(zhuǎn)化成14-α-去甲基甾醇，進而阻止麥角甾醇的合成，使真菌的細胞膜合成受阻，真菌細胞破裂死亡。氟康唑(fluconazole)三唑類抗真菌藥，抗菌譜窄，對曲霉菌無效,對酵母和雙相真菌好,其中對白念株菌和新生隱球菌效最佳，但對非白念珠菌耐藥率升高,如對克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低,可穿透血腦屏障,可透入眼球。臨床上主要用于預防和治療白色念珠菌感染,對隱球菌也有效。治療侵襲性念珠菌感染的常用劑量為第1天800mg,隨后每天400mg;治療隱球菌的劑量為每日800~1200mg。

伊曲康唑(itraconazole)

三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣，對曲霉有效,但對毛霉菌無效。耐受性好,其口服溶液制劑生物利用度高。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌感染。推薦劑量為第1、2天200mg∕次，2次/天，靜脈滴注;第3~14天200mg靜滴，1次/天，滴注時間不少于1小時，其后口服溶液200mg,2次/天。

伏立康唑(voriconazole)第二代三唑類抗真菌藥,口服生物利用度可達90%,經(jīng)肝臟代謝,不能經(jīng)透析清除。體內(nèi)分布廣,組織中濃度>血漿濃度，在腦組織中也可達有效濃度。臨床上可用于治療侵襲性曲霉菌病、念珠菌病(包括氟康唑耐藥菌株引起的感染)、鐮刀霉引起的感染。推薦用法：第一個24小時給負荷量，靜滴注，每日2次，每次6mg/kg；口服每日2次，體重>40kg者400mg/次