肝性腦病的診斷與治療

一、肝性腦病的定義肝性腦?。℉epaticencephalophy，HE）是在各種急慢性及終末期肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的以代謝紊亂為主要特征的一系列神經(jīng)、精神、功能失調(diào)綜合征。臨床表現(xiàn)為智力、認(rèn)知、情感、行為舉止和精細(xì)運(yùn)動(dòng)方面的改變。HE是由于急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭或廣泛門-體靜脈分流所并發(fā)的大腦功能障礙，表現(xiàn)為神經(jīng)和精神系異常癥狀和體征?，F(xiàn)在是1頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四我國(guó)肝功能衰竭病因?qū)W特點(diǎn)乙型肝炎最多見、慢性肝病基礎(chǔ)上合并肝炎病毒感染、多種病毒疊加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV）藥物因素應(yīng)引起高度重視：抗癆藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中藥（治療皮膚病藥、骨關(guān)節(jié)藥、增生疾病藥、抗風(fēng)濕藥、減肥藥等）感染：嚴(yán)重細(xì)菌和真菌感染導(dǎo)致敗血癥和膿毒血癥腫瘤化療或接受免疫抑制藥物后乙肝病毒再激活隨著認(rèn)知和診斷技術(shù)的提高，自身免疫性肝炎檢出率逐漸提高年輕人：肝豆?fàn)詈俗冃缘却x性疾病各種手術(shù)后并發(fā)癥現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四二、肝性腦病的命名和分類肝性腦?。℉E）臨床分類類型定義A型急性肝衰竭相關(guān)HEB型門-體分流相關(guān)HE，無(wú)內(nèi)在肝細(xì)胞疾病C型與肝硬化及門脈高壓和（或）門-體分流相關(guān)HE亞型發(fā)作性HE誘因型HE自發(fā)型（無(wú)明顯誘因）復(fù)發(fā)型

持續(xù)性HE輕型重型治療依賴型輕微HEHE分類簡(jiǎn)易記憶法：A（Acute，急性)；B（Bypass，旁路）；C（Cirrhosis，肝硬化）顯性HE現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四三、肝性腦病的分期（級(jí)）一期（前驅(qū)期）：輕度性格改變和行為失常。二期（昏迷前期）：以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。定向力和理解力減退，睡眠倒錯(cuò)。踝陣攣、Babinski征、撲翼樣震顫陽(yáng)性。三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯(cuò)亂為主，昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。錐體束征常呈陽(yáng)性，腦電圖有異常波形。四期（昏迷期）：神志完全喪失，，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)換氣過(guò)度。腦電圖明顯異?！，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四四、肝性腦病的病因及誘因各種嚴(yán)重的急性和慢性肝病均可并發(fā)肝性腦病。急性肝病時(shí)HE的病因是由于大量的肝細(xì)胞壞死，常見病因?yàn)椴《?、藥物或毒素引起的肝炎，也可由大量肝?xì)胞變性，如妊娠脂肪肝、Reye綜合征等。慢性HE的發(fā)病與廣泛的門-體靜脈分流有關(guān)。肝臟被惡性腫瘤細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)時(shí)也可導(dǎo)致HE。現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四氨的產(chǎn)生、吸收增加

蛋白攝入過(guò)多，消化道出血，感染，便秘低血容量

利尿，出血，大量放腹水，腹瀉及嘔吐門體分流

手術(shù)分流（TIPS）血管阻塞

門靜脈或肝靜脈血栓藥物

苯二氮類四、肝性腦病的病因及誘因現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說(shuō)假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)（1971年，parkes,fischer）氨基酸代謝不平衡學(xué)說(shuō)（1975年，mutno）-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說(shuō)（1982年，schafer,jones）胺,硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用星形膠質(zhì)細(xì)胞作用和內(nèi)源性阿片物質(zhì)（90年代以后）現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四肝性腦病發(fā)病機(jī)制

腸道和體內(nèi)的一些有害代謝物 進(jìn)入體循環(huán) 透過(guò)血腦屏障 導(dǎo)致大腦功能紊亂現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四對(duì)腦能量代謝的影響：能量供應(yīng)不足腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能障礙昏迷對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響：對(duì)興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)的影響：干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性或通過(guò)直接作用抑制神經(jīng)傳導(dǎo)對(duì)抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)的影響：NH3可損害大腦皮層、丘腦、腦干、脊髓神經(jīng)的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)。NH3抑制Cl－從突觸后神經(jīng)元泵出，使神經(jīng)元突觸后膜抑制性突觸后電位喪失。五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制--氨代謝異?，F(xiàn)在是9頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四氨的代謝氨是機(jī)體正常代謝產(chǎn)物，具有毒性。腸道氨來(lái)源于：Gln在腸上皮細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生及腸道細(xì)菌分解含氮物質(zhì)產(chǎn)生。體內(nèi)的氨主要在肝合成尿素而解毒?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四①谷氨酰胺形式NH3+GluGlnATPADP+Pi組織細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的氨，轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺后，運(yùn)輸?shù)礁闻K，再分解為氨和谷氨酸，從而進(jìn)行解毒。生理意義：谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，也是氨的儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式。谷氨酰胺合成酶氨在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)形式現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四②丙氨酸形式生理意義：肌肉中氨以無(wú)毒的丙氨酸形式運(yùn)輸?shù)礁闻K。氨在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)形式現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四谷氨酸的重新生成L-谷氨酸脫氫酶谷氨酸+H2O-酮戊二酸+NH3NAD（P）+NAD（P）H谷氨酸+丙酮酸-酮戊二酸+丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶在大腦中發(fā)生上述反應(yīng)，大量消耗了-酮戊二酸和NADPH，引起中毒癥狀。在肌肉中，可利用這一反應(yīng)生成的谷氨酸的轉(zhuǎn)氨基作用，生成丙氨酸，將氨轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中去?，F(xiàn)在是13頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四草酰乙酸檸檬酸異檸檬酸a-酮戊二酸琥珀酰輔酶A琥珀酸延胡索酸蘋果酸乙酰輔酶A2CO2三羧酸循環(huán)過(guò)程現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四為機(jī)體提供大量的能量。TCA循環(huán)是糖、脂類、蛋白質(zhì)代謝聯(lián)絡(luò)的樞紐。TCA循環(huán)中間產(chǎn)物脂肪酸、氨基酸合成代謝分解代謝產(chǎn)物C2O+H2O+能量TCA循環(huán)既是物質(zhì)分解代謝的組成部分，亦是物質(zhì)合成的重要步驟，為其他生物合成提供原料。三羧酸循環(huán)的生物學(xué)意義現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四鳥氨酸循環(huán)氨基酸谷氨酸谷氨酸氨甲酰磷酸鳥氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨琥珀酸鳥氨酸精氨酸延胡索酸草酰乙酸氨基酸谷氨酸-酮戊二酸天冬氨酸ATPAMP+PPiH2O2ATP+CO2+NH3+H2O2ADP+Pi基質(zhì)線粒體胞液NH2-C-NH2O尿素現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四血氨在HE的發(fā)病機(jī)制中仍占主要的地位，大多數(shù)HE的病理生理可用氨代謝異常解釋。氨吸收增多：腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌分解蛋白質(zhì)（消化道岀血）產(chǎn)氨是主要來(lái)源；患者躁動(dòng)，肌肉中腺苷酸分解產(chǎn)氨；少量來(lái)源于尿素（腎功能障礙、氮質(zhì)血癥）被尿素酶降解；氨清除減少：血漿氨主要在肝臟通過(guò)尿素循環(huán)產(chǎn)生尿素而清除，也能與α酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸，谷氨酸進(jìn)一步與氨結(jié)合形成谷氨酰胺。五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制--氨代謝異?，F(xiàn)在是17頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制--門-體分流Sherlock等1954年創(chuàng)立“門-體分流性腦病”的概念，迄今對(duì)理解HE的發(fā)生及治療仍具有重要參考價(jià)值。HE的發(fā)生主要是來(lái)源于腸道及體內(nèi)的一些有害代謝產(chǎn)物，由于肝細(xì)胞大量壞死、有效肝細(xì)胞總數(shù)明顯減少，因而不能被解毒或清除，或因肝內(nèi)、外的門-體側(cè)枝循環(huán)，有害物質(zhì)繞過(guò)肝臟，不被破壞，最終進(jìn)入體循環(huán)，透過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致大腦功能紊亂?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四門靜脈高壓與側(cè)枝循環(huán)開放現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四門靜脈CT成像現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四TIPS現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制--腦水腫目前認(rèn)為，在氨和炎性反應(yīng)的共同作用下，HE患者腦組織中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹是HE發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?，F(xiàn)在是22頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四腦組織內(nèi)無(wú)尿素合成循環(huán)。星型膠質(zhì)細(xì)胞是大腦內(nèi)惟一可以代謝氨的場(chǎng)所。腦組織過(guò)多的氨在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成谷氨酸、谷氨酰胺并造成谷氨酰胺堆積，引起滲透壓升高導(dǎo)致腦水腫。谷氨酸星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺（調(diào)節(jié)滲透壓，水內(nèi)流）氨五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制--腦水腫現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四給患SIRS的肝硬化患者口服氨基酸溶液誘導(dǎo)出高氨血癥，患者的神經(jīng)心理測(cè)試成績(jī)變差。SIRS得到控制，炎性標(biāo)志物（TNF、IL21、IL26）水平降至正常，即使給予口服氨基酸溶液誘導(dǎo)出高氨血癥，但患者的神經(jīng)心理測(cè)試成績(jī)沒(méi)有變差。這提示炎性反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子在HE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。還有研究表明，血液中升高的TNF水平會(huì)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL21、IL26等細(xì)胞因子，而TNF、IL21、IL26都能影響血腦屏障的完整性，TNF還能促進(jìn)血氨彌散進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步加重細(xì)胞腫脹。五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制--炎性反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制--其它代謝異常GABA和內(nèi)源性苯丙二氮類色氨酸和羥氨酸氨基酸失衡和假性神經(jīng)遞質(zhì)其它神經(jīng)毒性物質(zhì)錳中毒；甲硫氨酸抑制神經(jīng)突觸傳遞；硫醇類抑制抑制Na+-K+-ATP酶干擾線粒體的電子傳遞以及抑制腦內(nèi)氨的解毒；短鏈脂肪酸抑制氧化磷酸化；其它因素：低鈉、低鉀、低血糖、堿中毒等現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四氨代謝引起星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹氨代謝引起腦能量代謝障礙谷氨酰胺介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和線粒體損傷血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的改變變導(dǎo)致腦水腫其他因素如感染、炎癥、細(xì)胞因子、腸源性的內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致體內(nèi)大量的炎癥介質(zhì)（如IL-1、IL-6）和細(xì)胞因子（如TNF-α）聚集，加重HE的發(fā)展。五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制—小結(jié)現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制—小結(jié)各種假說(shuō)趨向融合高血氨是重要聯(lián)結(jié)點(diǎn)多種因素共同作用是關(guān)鍵現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四六、肝性腦病的診斷顯性HE（OHE）：病史、臨床表現(xiàn)（精神、行為）；WestHawen分級(jí)；HE計(jì)分；輕微HE（MHE）：紙筆測(cè)試、電生理測(cè)試血氨檢測(cè)（肝硬化尤其失代償期列為常規(guī)）腦成像（MRI、CT）：評(píng)估腦水腫，排除其它引起或加重HE的原因（如硬膜下血腫）現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四MHE研究的意義MHE患者眾多：肝硬化患者中46%-60%。MHE隱蔽性強(qiáng)：形似正常，無(wú)性格、行為和意識(shí)改變；但該類患者精細(xì)動(dòng)作和感知功能受損。MHE危害大：3年內(nèi)56%的MHE發(fā)展為HE。MHE干預(yù)效果好：賈林等應(yīng)用乳果糖治療6個(gè)月，明顯改善預(yù)后?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四六、肝性腦病的診斷①嚴(yán)重肝?。ɑ颍V泛門體側(cè)支循環(huán)；②精神紊亂、昏睡或昏迷；③肝性腦病的誘因；④明顯肝功能損害或血氨增高；⑤撲翼（擊）樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價(jià)值。對(duì)肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)的精細(xì)的心理智能試驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病?，F(xiàn)在是30頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四七、肝性腦病的治療一、消除誘因及時(shí)控制細(xì)菌感染預(yù)防和治療上消化道出血肝性腦病患者出現(xiàn)狂躁不安或有抽搐時(shí)，禁用嗎啡、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥類，可減量使用安定、東莨菪堿，非那根、撲爾敏等可作鎮(zhèn)靜藥代用。避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水，注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。避免過(guò)量蛋白質(zhì)的攝入并保持大便通暢?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四七、肝性腦病的治療二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收（一）飲食開始數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)，以碳水化合物為主要食物。神志清楚后，可逐步增加蛋白質(zhì)至40～60g／d。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸較少，含支鏈氨基酸較多，且能增加糞氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纖維，被腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排除，且有利通便?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四七、肝性腦病的治療二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收（二）清潔腸道清除腸內(nèi)積食、積血或其他含氮物質(zhì)，乳果糖灌腸作為首選。

乳果糖口服后在結(jié)腸中被細(xì)菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成和吸收（結(jié)腸內(nèi)pH＞6，NH3彌散入血；pH＜6，NH3從血液轉(zhuǎn)至腸腔）。（三）抑制細(xì)菌生長(zhǎng)（腸道管理）口服新霉素2～4g／d，少數(shù)患者出現(xiàn)聽力或腎功能減退，療程應(yīng)＜1月?？诜紫踹?.2g，4次／日，療效和新霉素相同，適用于腎功能不良者。

利福昔明1200mg/日，療程21d，可作為治療HE的一線用藥。微生態(tài)制劑：益生菌，益生原。現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四“腸-肝軸”的概念和臨床意義指腸道與肝臟在功能上存在著廣泛聯(lián)系并相互作用。1.肝臟與腸道有共同的胚胎起源-前腸；2.解剖上肝臟與腸道通過(guò)門靜脈相互聯(lián)系，門靜脈中有來(lái)自腸道的細(xì)菌產(chǎn)物（內(nèi)、外毒素）、食物抗原以及環(huán)境毒素（氨）等；3.肝臟疾病與腸道疾病常同時(shí)伴發(fā)，比如肝硬化時(shí)腸粘膜受損導(dǎo)致細(xì)菌移位發(fā)生SBP，短腸綜合征和空回腸旁路手術(shù)患者易患脂肪肝；4.關(guān)注腸道可以使肝臟疾病治療獲益（治肝先治腸），反之亦然?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四七、肝性腦病的治療三、促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝的紊亂（一）降氨藥物①谷氨酸鉀和谷氨酸鈉②精氨酸③門冬氨酸-鳥氨酸有顯著的降氨作用。降氨藥對(duì)慢性反復(fù)發(fā)作的門體分流性腦病的療效較好，對(duì)重癥肝炎所致的急性肝性腦病無(wú)效。（二）GABA／BZ復(fù)合受體拮抗藥氟馬西尼（flumazenil）。（三）人工肝四、肝移植肝移植是治療各種終末期肝病的有效方法，各種頑固、嚴(yán)重的肝性腦病在肝移植術(shù)后能得到顯著的改善。谷氨酸鈉、谷氨酸鉀僅能暫時(shí)性降低血氨，且不易透過(guò)血腦屏障，效果差，又可造成堿血癥，無(wú)繼續(xù)應(yīng)用價(jià)值。精氨酸降血氨也不顯著，只用于糾正堿中毒?，F(xiàn)在是35頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四七、肝性腦病的氨基酸治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)推薦：肝硬化患者帶稱其能量供給量按25-35kal/kg/d，合并營(yíng)養(yǎng)不良可酌情增加，合并肝性腦病應(yīng)減低能量供給。可適當(dāng)加用胰島素，糖：胰島素=4-6g∶1U。能量不足部分由脂肪乳補(bǔ)充。輕度肝性腦?。ǎ饥蚨龋┛梢灾苯邮褂脴?biāo)準(zhǔn)氨基酸制劑。重度肝性腦病應(yīng)使用支鏈氨基酸?，F(xiàn)在是36頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療低鈉血癥分類：

1.細(xì)胞外液容量減少的低鈉血癥：①胃腸道丟失、過(guò)度利尿使水鈉排除致血容量減少伴低鈉②表現(xiàn)為脫水、腎前性腎功能衰竭，無(wú)浮腫、腹水。2.細(xì)胞外液容量增加的低鈉血癥（稀釋性低鈉血癥）：表現(xiàn)為浮腫、腹水、低鈉?，F(xiàn)在是37頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四低鈉血癥治療：不論哪種低鈉血癥，切忌過(guò)快糾正！否則可導(dǎo)致臨床癥狀加重，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變，患者出現(xiàn)四肢麻痹，昏迷，甚至死亡。在評(píng)估低鈉血癥的時(shí)候，癥狀和臨床判斷比單純血鈉濃度指標(biāo)更重要。八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四低鈉血癥治療：通常認(rèn)為血鈉低于130mmol/L時(shí)開始治療。細(xì)胞外液容量減少的低鈉血癥：應(yīng)積極補(bǔ)充生理鹽水和電解質(zhì)，并去除病因（停利尿劑）。細(xì)胞外液容量增加的低鈉血癥：1.限制液體入量（＜1L/d），效果欠佳。2.高張鈉鹽，效果有限，可能加重浮腫、腹水。3.補(bǔ)充白蛋白可提高血鈉濃度。4.Vaptans類藥物治療，血管加壓素受體拮抗劑。八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有43頁(yè)\編輯于星期四九、肝性腦病合并頑固性腹水的治療頑固性腹水分類：

利尿劑抵抗性腹水—限Na+和利尿劑無(wú)應(yīng)答利尿劑難治性腹水—