雌激素的作用機(jī)制概述

雌激素的作用機(jī)制概述摘要】經(jīng)典的雌激素（E2）作用機(jī)制是通過雌激素受體ER結(jié)合到靶基因啟動子區(qū)的雌激素反應(yīng)元件上來發(fā)揮配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。但許多實(shí)驗(yàn)已證明E2也可以通過特異的膜受體（mER）信號通路發(fā)揮調(diào)控作用，激活膜受體后能激活許多蛋白激酶最終影響下游轉(zhuǎn)錄因子的活性。另外，膜受體介導(dǎo)的信號通路也可以通過磷酸化核受體（nER）和其輔因子來調(diào)節(jié)經(jīng)典的雌激素受體的核效應(yīng)。【關(guān)鍵詞】雌激素雌激素核受體雌激素膜受體基因調(diào)控【中圖分類號】R335【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2095-1752（2012）09-0341-021引言雌激素是生物體內(nèi)許多生物學(xué)過程如生長、發(fā)育和復(fù)制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在男性和女性體內(nèi)都包括許多雌激素的靶器官如生殖道、乳房組織、骨骼、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雌激素的生物學(xué)作用主要是通過雌激素受體ERa和雌激素受體ER8來調(diào)節(jié)的，它們分別由不同的基因編碼，屬于配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，是核受體家族成員之一。ERa和ERp的組織分布和結(jié)合配體的特征明顯不同，主要是由于雌激素的組織選擇性作用。配體結(jié)合引起受體構(gòu)象改變從而促進(jìn)受體形成二聚體并結(jié)合到靶基因啟動子區(qū)的雌激素效應(yīng)元件（ERE）上來發(fā)揮受體的核轉(zhuǎn)錄活性。雌激素受體也可以不需要結(jié)合DNA來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，可與其他啟動子結(jié)合蛋白相互作用或阻止其他轉(zhuǎn)錄因子招募到啟動子上［1-3］。雌激素還可以與膜受體結(jié)合誘導(dǎo)快速的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，現(xiàn)已證明了雌激素可調(diào)節(jié)許多細(xì)胞內(nèi)磷酸化級聯(lián)途徑來發(fā)揮非核效應(yīng)，這些效應(yīng)包括激活腺甘酸環(huán)化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞內(nèi)鈣離子濃度等?？焖俚男盘柤壜?lián)通路最終能影響下游許多轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化狀態(tài)。此外，雌激素激活的信號途徑也能影響核受體依賴的轉(zhuǎn)錄活性［4,5］。近年來，已有許多實(shí)驗(yàn)證明了核受體非核效應(yīng)的分子機(jī)制，但仍需解決的問題還有很多，如發(fā)揮具體非核效應(yīng)的受體的性質(zhì)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號途徑過程中整合激素作用的分子機(jī)制及甾體類激素快速非核效應(yīng)的生理學(xué)作用等。2雌激素的核效應(yīng)雌激素的核效應(yīng)是通過核受體家族成員的雌激素受體ERa和ERP介導(dǎo)的，經(jīng)典的ERs效應(yīng)是作為核受體發(fā)揮其核效應(yīng)：ER結(jié)合E2后使ER從抑制性復(fù)合體中釋放并形成同源二聚體轉(zhuǎn)入到核中，通過結(jié)合到雌激素反應(yīng)元件（ERE）上并招募多種輔因子來調(diào)節(jié)其他轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。胞內(nèi)信號途徑也能調(diào)節(jié)nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可以磷酸化ERaN端的一些殘基如104位、106為的絲氨酸殘基，絲氨酸殘基磷酸化后可調(diào)節(jié)許多受體功能，如通過泛素-蛋白酶體途徑下調(diào)nER的表達(dá)、nER的核定位、nER的二聚化作用及轉(zhuǎn)錄活性等。除了直接作用于nER，這些信號途徑還可通過調(diào)節(jié)輔因子對nER發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［6］。3膜受體介導(dǎo)的雌激素效應(yīng)雌激素（E2）除了發(fā)揮核效應(yīng)外還可引起膜介導(dǎo)的快速反應(yīng)。E2處理細(xì)胞能快速引起許多蛋白激酶的激活并調(diào)節(jié)通過細(xì)胞膜的離子流。由于這些瞬時反應(yīng)并不會受到蛋白合成抑制劑的抑制，因此可確定mER的參與，并且，使用膜不通透性雌激素如E2結(jié)合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模擬E2膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起的快速反應(yīng)。在乳腺癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，E2或E2-BSA能激活MAPK,MAPK由MAPK激酶（MEKs）使特定部位的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化從而被激活。MEKs自身可被許多激酶像Raf蛋白激活，然后受到Ras家族成員的調(diào)節(jié)。mER與E2結(jié)合后引起受體酪氨酸激酶（RTK）像EGF和IGF-1受體活化，通過蛋白復(fù)合體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，致使Ras的活化。除了這條通路外，MAPK的激活還可以受到G蛋白偶聯(lián)受體通過受體酪氨酸激酶Src和PI3K信號通路的調(diào)節(jié)，胞內(nèi)鈣離子也能調(diào)節(jié)Ras的活性［7,8］。Src-PI3K-Akt-eNOS模式是內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)節(jié)E2依賴的NO釋放的一條通路。從mER發(fā)出的信號通過G蛋白和Src復(fù)合體轉(zhuǎn)移到PI3K上，然后PI3K激活A(yù)kt從而激活eNOS。PLC-PKC-cAMP-PKA是神經(jīng)元中E2調(diào)節(jié)K+流的一條通路，腸細(xì)胞中E2也能激活這條通路從而改變胞內(nèi)Ca2+濃度［4］。mER信號通路調(diào)節(jié)非nER的轉(zhuǎn)錄因子活化的信號通路如MAPK和PKA能影響許多非ER轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化狀態(tài)，從而改變其他基因的表達(dá)，因此，mER介導(dǎo)的信號級聯(lián)途徑則是E2調(diào)控基因表達(dá)的另一種機(jī)制。許多轉(zhuǎn)錄因子都受到mER依賴的信號通路的調(diào)控，如CREB。在脂肪細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞中，E2或E2-BSA可通過MAPK通路誘導(dǎo)CREB的轉(zhuǎn)錄激活，CREN激活后引起許多基因像c-fos和UCP-2的表達(dá)。而在成神經(jīng)瘤細(xì)胞中，mER通過cAMP-PKA這條信號通路激活CREB，誘導(dǎo)神經(jīng)降壓肽基因的表達(dá)。這個例子可反應(yīng)許多通過mER介導(dǎo)的細(xì)胞特異性的信號通路的調(diào)控［9］。血清反應(yīng)因子（SRF）和ELK1也是mER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，它們調(diào)控c-fos的表達(dá)。在人MCF-7乳腺癌細(xì)胞中，SRF可通過MAPK和PI3K兩條通路激活，這表明不同的信號通路能夠協(xié)同發(fā)揮作用［9］。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有一大群基因可通過mER介導(dǎo)PI3K信號通路調(diào)控。E2處理40min后可上調(diào)大約有250個基因表達(dá)，使用PI3K通路抑制劑LY294002后會抑制這一反應(yīng)［10］。許多典型的mER介導(dǎo)的基因還可由nER和其他轉(zhuǎn)錄因子直接的相互作用調(diào)控，因此，在以后的研究基因表達(dá)的調(diào)控中，除了考慮mER信號通路的作用外，還需考慮nER和其他轉(zhuǎn)錄因子間的相互作用。E2的膜效應(yīng)調(diào)節(jié)其核效應(yīng)已知E2處理后能增加nER的磷酸化狀態(tài)，且突變重要的磷酸化位點(diǎn)能降低nERs的轉(zhuǎn)錄活性。如在人HEK293細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞中，E2處理后能使一種nER的輔激活劑AIB1磷酸化，許多胞內(nèi)信號像p38、JNK、ERK1/2通路參與這一過程，下調(diào)這些激酶能明顯抑制nER的核效應(yīng)。此外，mER誘導(dǎo)MAPK和PI3K通路對nER調(diào)控的基因表達(dá)也發(fā)揮重要作用［11］。mER還可通過許多其他機(jī)制調(diào)節(jié)nER的作用，如引起核受體輔激活劑基因的快速表達(dá)，這些輔激活劑可以調(diào)節(jié)E2緩慢的核效應(yīng)，但這一機(jī)制還需進(jìn)一步證明。4結(jié)論雌激素通過核受體發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，與輔因子的相互作用或結(jié)合到ERE上。mER介導(dǎo)的信號通路的調(diào)節(jié)擴(kuò)展了E2的作用方式，這些信號通路可調(diào)節(jié)其他許多轉(zhuǎn)錄因子的活性，也可以調(diào)節(jié)nER及其輔因子來發(fā)揮作用，這種雌激素的膜受體作用方式可能在其他甾類激素作用方式中也有存在。核受體、膜受體作用方式的相互作用可能還需進(jìn)一步研究證實(shí)參考文獻(xiàn)［1］AbrahamIM,TodmanMG,KorachKS,etal.Criticalinvivorolesforclassicalestrogenreceptorsinrapidestrogenactionsonintracellularsignalinginmousebrain[J].Endocrinology.2004,145(7):3055-3061.MetivierR,PenotG,HubnerMR,etal.Estrogenreceptor-alphadirectsordered,cyclical,andcombinatorialrecruitmentofcofactorsonanaturaltargetpromoter[J].Cell.2003,115(6):751-763.CowleySM,HoareS,MosselmanS,etal.EstrogenreceptorsalphaandbetaformheterodimersonDNA[J].JBiolChem.1997,272(32):19858-19862.HoKJ,LiaoJK.Nonnuclearactionsofestrogen[J].ArteriosclerThrombVascBiol.2002,22(12):1952-1961.KellyMJ,LevinER.Rapidactionsofplasmamembraneestrogenreceptors[J].TrendsEndocrinolMetab.2001,12(4):152-156.RevankarCM,CiminoDF,SklarLA,etal.Atransmembraneintracellularestrogenreceptormediatesrapidcellsignaling[J].Science.2005,307(5715):1625-1630.DosSE,DieudonneMN,PecqueryR,etal.RapidnongenomicE2effectsonp42/p44MAPK,activatorprotein-1,andcAMPresponseelementbindingproteininratwh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