第十一章食品安全性獨(dú)理學(xué)評價和危險度評價

第十一章食品安全性獨(dú)理學(xué)評價和危險度評價第1頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一教學(xué)目標(biāo)掌握安全性、危險性、可接受危險度、實際安全劑量、毒理學(xué)安全性評價以及危險度評價的基本概念掌握毒理學(xué)安全性評價程序的基本內(nèi)容、危險度評價中需要注意的基本問題第2頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一主要內(nèi)容第一節(jié)毒理學(xué)安全性評價的概念和發(fā)展過程第二節(jié)毒理學(xué)安全性評價程序第三節(jié)食品安全性的風(fēng)險評價第3頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)毒理學(xué)安全性評價的概念和發(fā)展過程一、基本概念二、安全性評價程序的發(fā)展過程三、食品安全性評價及意義四、風(fēng)險分析在食品安全性評價中的應(yīng)用第4頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、基本概念1.毒性和危險性毒性是指化合物造成身體損害的固有能力。危險性即危險度，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷，發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期概率。二者并非同一概念。第5頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、基本概念一種化合物引起中毒危險度的大小，不僅取決于它本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，還取決于它接觸的可能性、接觸劑量、吸收量、吸收速率與頻率等多方面因素。第6頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、基本概念2.安全與安全性安全是指一種化學(xué)物質(zhì)在規(guī)定的使用方法和使用劑量條件下，對人體健康不產(chǎn)生任何損害。絕對安全概念安全性是一種相對的、實用意義上的安全概念，是指在一定的接觸水平下，伴隨的危險度很低，或其危險度水平在社會所能夠接受的范圍之內(nèi)的相對安全概念第7頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、基本概念危險性和安全性都屬于統(tǒng)計學(xué)概念，二者實際上是從不提的角度反映同一問題，即化學(xué)毒物對機(jī)體接觸的結(jié)果危險性是指一定條件下造成機(jī)體損害的概率安全性是指一定條件下不造成機(jī)體損害的概率第8頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一存不存在絕對安全的情況呢？第9頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一3.可接受危險度（acceptablerisk）是指公眾及社會在精神及心理學(xué)方面對某種損害可以承受的危險度。當(dāng)接觸人群中的發(fā)病率接近或略高于非接觸人群，即可以將該水平的發(fā)病率視為該化學(xué)毒物對人體健康產(chǎn)生危害的可接受危險度第10頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第11頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一4.實際安全劑量是指與可以接受危險度相對應(yīng)的外源化合物的接觸劑量第12頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一二、安全性評價程序的發(fā)展過程三、食品安全性評價及意義四、風(fēng)險分析在食品安全性評價中的應(yīng)用第13頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)毒理學(xué)安全性評價程序第一部分毒理學(xué)安全性評價概述第二部分食品安全性毒理學(xué)評價程序第14頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、基本概念二、安全性評價程序的概況及意義三、毒理學(xué)安全性評價的內(nèi)容第一部分毒理學(xué)安全性評價概述第15頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、基本概念

毒理學(xué)安全性評價是通過動物實驗和對人群的觀察，闡明食品中的某種物質(zhì)（含食品固有物質(zhì)、添加物質(zhì)或污染物質(zhì)）的毒性及潛在的危害，對該物質(zhì)能否投入市場做出安全性的評估或提出人類安全接觸的條件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。對人類食用這種物質(zhì)的安全性做出評價的研究過程稱為食品毒理學(xué)安全性評價。第16頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一應(yīng)用食品毒理學(xué)的方法對食品進(jìn)行安全性評價,為我們正確認(rèn)識和安全使用食品添加劑(包括營養(yǎng)強(qiáng)化劑)、開發(fā)食品新資源和新資源食品及保健食品的開發(fā)提供了可靠的技術(shù)保證，為我們正確評價和控制食品容器和包裝材料、輻照食品、食品及食品工具與設(shè)備用洗滌消毒劑、農(nóng)藥殘留及獸藥殘留的安全性提供了可靠的操作方法。二、安全性評價程序的概況及意義第17頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.毒理學(xué)安全性評價的法律法規(guī)①1994年8月10日批準(zhǔn)通過中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)行GB15193.1-2015《食品安全性毒理學(xué)評價程序》②1991年12月頒發(fā)了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序》。③1984年9月20日《中華人民共和國藥品管理法》，1988年衛(wèi)生部頒布《新藥(西藥)毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》④1987年5月28日國家標(biāo)準(zhǔn)《化妝品安全性評價程序和方法》⑤1993年5月發(fā)布了《保健食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗方法(試行)》⑥1987年國務(wù)院發(fā)布《化學(xué)危險品安全管理條例》第18頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.我國食品安全性毒理學(xué)評價法律法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)食品安全性毒理學(xué)評價程序和試驗方法（共21個標(biāo)準(zhǔn)）GB15193.1-2003食品安全性毒理學(xué)評價程序GB15193.2-2003食品毒理學(xué)實驗室操作規(guī)范GB15193.3-2003急性毒性試驗GB15193.4-2003鼠傷寒沙門氏菌哺乳動物微粒體酶試驗GB15193.5-2003骨髓細(xì)胞微核試驗GB15193.6-2003哺乳動物骨髓細(xì)胞染色體畸變試驗GB15193.7-2003小鼠精子畸形試驗第19頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一GB15193.8-2003小鼠睪丸染色體畸變試驗GB15193.9-2003顯性致死試驗GB15193.10-2003非程序性DNA合成實驗GB15193.11-2003果蠅伴性隱性致死試驗GB15193.12-2003體外哺乳類細(xì)胞(V79/HGPRT)基因突變試驗GB15193.13-200330天和90天喂養(yǎng)試驗GB15193.14-2003致畸試驗第20頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一GB15193.15-2003繁殖試驗GB15193.16-2003代謝試驗GB15193.17-2003慢性毒性和致癌試驗GB15193.18-2003日容許攝入量(ADI)的制定GB15193.19-2003致突變物、致畸物和致癌物的處理方法GB15193.20-2003TK基因突變試驗GB15193.21-2003受試物處理方法第21頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

為了保證毒理學(xué)實驗結(jié)果的正確性，還必須規(guī)范整個毒理學(xué)實驗條件和實驗過程，其目的是規(guī)范試驗方法和實驗數(shù)據(jù)的收集和整理過程，確保實驗數(shù)據(jù)的可靠性和可比性，以便管理部門據(jù)此做出正確決策。第22頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

為此，世界上一些國家和組織研究制定了毒理學(xué)良好實驗室規(guī)范（Goodlaboratorypractice，GLP），我國也在近年制定了GB15193.2-2003《食品毒理學(xué)實驗室操作規(guī)范》。根據(jù)我國衛(wèi)生法規(guī)的規(guī)定：食品、食品添加劑、農(nóng)藥、獸藥、工業(yè)化學(xué)品等各類可以經(jīng)食物鏈進(jìn)入人體的化學(xué)物質(zhì)必須經(jīng)過安全性評價，才能允許投產(chǎn)，進(jìn)入市場或進(jìn)行國際貿(mào)易。第23頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一國際性組織（1）食品法典委員會（CAC）（2）國際化學(xué)品安全規(guī)劃署（IPCS）（3）國際潛在有毒化學(xué)物登記中心（4）國際腫瘤研究中心（IARC）（5）經(jīng)濟(jì)合作和發(fā)展組織（OECD）第24頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一三、毒理學(xué)安全性評價的內(nèi)容

毒理學(xué)評價采取分階段進(jìn)行的原則：它將各種毒性試驗按一定順序進(jìn)行，通常先行安排試驗周期短、費(fèi)用低、預(yù)測價值高的試驗。不同種類物質(zhì)的評價程序?qū)Χ拘栽囼瀯澐值碾A段性有不同的要求，《食品安全性毒理學(xué)評價程序》將毒性試驗分為四個階段。第25頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一三、毒理學(xué)安全性評價的內(nèi)容1.毒理學(xué)安全性評價的前期準(zhǔn)備工作2.食品毒理學(xué)安全性評價不同階段的毒理學(xué)項目第26頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.毒理學(xué)安全性評價的前期準(zhǔn)備工作

試驗前應(yīng)該了解受試物的基本資料，了解受試物的成分、規(guī)格、用途、使用范圍，以此了解人類可能接觸的途徑和劑量，過度接觸以及濫用或誤用的可能性等，以便預(yù)測毒性和進(jìn)行合理的試驗設(shè)計。第27頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（1）收集受試物質(zhì)的基本資料在毒性試驗之前要求了解受檢物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，根據(jù)結(jié)構(gòu)式可能預(yù)測一些化學(xué)物質(zhì)的毒性大小和致癌活性；了解受檢物質(zhì)的組成成分和雜質(zhì)，以及理化性質(zhì)如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、水溶性或脂溶性、溶解度、乳化性或混懸性、儲存穩(wěn)定性等；還要了解受試物質(zhì)及代謝產(chǎn)物的定性和定量分析方法。第28頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（2）了解受試物質(zhì)的使用情況包括該物質(zhì)的使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量。如果受試物曾被人群接觸過，應(yīng)收集人群流行病學(xué)資料，若有中毒事故的調(diào)查與記載可提供人體中毒和效應(yīng)的資料。第29頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（3）選用與人類實際接觸的產(chǎn)品形式做好受試材料用于毒理學(xué)安全性評價的受試物應(yīng)采用與人類實際接觸的工業(yè)化產(chǎn)品或市售產(chǎn)品，而非純化學(xué)品，以反映人體實際接觸的情況。實驗過程中的受試物必須是均勻的、規(guī)格一致的產(chǎn)品。當(dāng)需要確定該化學(xué)品的毒性來源于化學(xué)物質(zhì)還是所含雜質(zhì)時，通常采用純品和應(yīng)用品分別試驗，再將結(jié)果進(jìn)行比較。第30頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.食品毒理學(xué)安全性評價不同階段的毒理學(xué)項目

食品毒理學(xué)安全性按照國家規(guī)定的程序可以劃分為四個階段的試驗研究，根據(jù)各個階段的試驗結(jié)果并結(jié)合人群流行病學(xué)資料即可進(jìn)行安全性評價。第31頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一常用的安全性評價的毒理學(xué)項目

農(nóng)藥食品化妝品消毒產(chǎn)品法規(guī)名稱<農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序)，(農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗方法)GB15670-1995(食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法)GB15193．1-2003(化妝品安全性評價程序和方法)GB7919-1987(消毒技術(shù)規(guī)范》第8章：消毒劑毒理試驗的程序和方法第一階段急性毒性試驗，皮膚與眼黏膜試驗(皮膚刺激、致敏試驗，眼刺激試驗)急性毒性試驗急性毒性試驗，皮膚、黏膜試驗(皮膚刺激、致敏、光毒、眼刺激)急性毒性試驗，皮膚、黏膜試驗第二階段蓄積毒性試驗，致突變試驗遺傳毒性試驗，致畸試驗，30d喂養(yǎng)試驗亞慢性毒性試驗，致畸試驗遺傳毒性試驗，蓄積試驗第三階段亞慢性毒性試驗，代謝試驗亞慢性毒性試驗，繁殖試驗，代謝試驗致突變、致癌短期生物篩選試驗亞慢性毒性試驗，致畸試驗第四階段慢性代謝試驗，致癌試驗慢性毒性試驗，致癌試驗慢性毒性試驗，致癌試驗慢性毒性試驗，致癌試驗第五階段人體試驗(激發(fā)斑貼、試用試驗)第32頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一表7-1食品安全性毒理學(xué)評價與試驗?zāi)康捻椖棵Q

試驗?zāi)康牡谝浑A段急性毒性試驗了解受試化學(xué)物的急性毒性強(qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官，為急性毒性定級及進(jìn)一步的劑量設(shè)計和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)第二階段遺傳毒性試驗致畸試驗30d喂養(yǎng)試驗了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對機(jī)體健康可能造成的潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性試驗設(shè)計提供依據(jù)，并且初步評價受試化學(xué)物是否存在致突變性或潛在的致癌性第33頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一項目名稱

試驗?zāi)康牡谌A段亞慢性毒性試驗繁殖試驗代謝試驗了解較長期反復(fù)接觸受試化學(xué)物后對動物的毒作用性質(zhì)和靶器官，評估對人體健康可能造成的潛在危害，確定最大無作用劑量的估計值，并為慢性毒性試驗和致癌性試驗設(shè)計提供參考依據(jù)第四階段慢性毒性試驗致癌試驗預(yù)測長期接觸可能出現(xiàn)的毒作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆性作用及致癌作用，同時為確定最大無作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實際提供依據(jù)。第34頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第二部分食品安全性毒理學(xué)評價程序2015年頒布的GB15193.1-2015《食品安全性毒理學(xué)評價程序》是開展食品安全性毒理學(xué)評價的標(biāo)準(zhǔn)程序。適用于評價食品生產(chǎn)、加工、保藏、運(yùn)輸和銷售過程中使用的化學(xué)和生物物質(zhì)以及在這些過程中產(chǎn)生和污染的有害物質(zhì)，食品新資源及其成分，也適用于食品中其它的有害物質(zhì)。第35頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一一、評價程序分階段試驗具體內(nèi)容1.第一階段

急性毒性試驗，主要測試其經(jīng)口急性毒性，包括LD50和聯(lián)合急性毒性最大耐受劑量法。2.第二階段

遺傳毒性試驗，傳統(tǒng)致畸試驗和30天喂養(yǎng)試驗。（1）遺傳毒性試驗?zāi)康氖菍κ茉囄锏倪z傳毒性以及是否具有潛在的致突變作用進(jìn)行篩選。在選擇和組合遺傳毒性試驗時必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、體內(nèi)和體外試驗相結(jié)合的原則。第36頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一主要試驗為：①細(xì)菌致突變試驗：Ames試驗為首選項目，或V79/HGPRT基因突變試驗；②骨髓細(xì)胞微核試驗或哺乳動物骨髓細(xì)胞染色體畸變試驗；③TK基因突變試驗，小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析；④其它備選遺傳毒性試驗：顯性致死試驗、果蠅伴性隱性致死試驗、程序外DNA修復(fù)合成（UDS）試驗。第37頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（2）傳統(tǒng)致畸試驗?zāi)康氖菫榱肆私馐茉囄飳μプ惺欠窬哂兄禄饔?。?）30d喂養(yǎng)試驗如受試物需進(jìn)行第三、第四階段毒性試驗者，可不進(jìn)行本試驗。第38頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一3.第三階段亞慢性毒性試驗，包括90d喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗以及代謝試驗。（1）90d喂養(yǎng)試驗旨在觀察受試物以不同劑量水平經(jīng)較長時期喂養(yǎng)后對動物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，并初步確定最大無作用劑量。（2）繁殖試驗?zāi)康脑谟诹私馐茉囄飳游锓敝臣皩ψ哟闹禄饔?，為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)。第39頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（3）代謝試驗也是本階段常選的試驗，目的是了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以及蓄積性，尋找可能的靶器官，并為選擇慢性毒性試驗的合適動物種系提供依據(jù)和了解有無毒性代謝產(chǎn)物的形成。第40頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一4.第四階段慢性毒性試驗（包括致癌試驗）通過本階段的試驗，了解經(jīng)長期接觸受試物后出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用，最終確定最大無作用劑量，為受試物能否應(yīng)用于食品的最終評價提供依據(jù)。第41頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一二、毒性試驗的選用原則毒性試驗的選用原則包括：（1）我國創(chuàng)新的物質(zhì)要求進(jìn)行全部四個階段的試驗。特別是對其中化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣和攝入機(jī)會多者，必須進(jìn)行全部四個階段的毒性試驗。第42頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（2）與已知物質(zhì)（指經(jīng)過安全性評價并允許使用者）的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物，根據(jù)第一、二、三階段毒性試驗結(jié)果判斷是否需要進(jìn)行第四階段的毒性試驗。（3）當(dāng)受試物為已知的化學(xué)物質(zhì)，WHO已公布每人每日允許攝入量（ADI），而且申請單位有資料證明我國產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國外產(chǎn)品一致時，則先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗，否則應(yīng)進(jìn)行第三階段的毒性試驗。第43頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（4）食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品、食品工具及設(shè)備用清洗消毒劑的安全性毒理學(xué)評價試驗的選擇：①食品添加劑：包括香料、其他食品添加劑、進(jìn)口食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品和食品工具設(shè)備用清洗消毒劑。第44頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一香料：鑒于食品中使用的香料品種很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)很不相同，而用量則很少，在評價時可參考國外的資料和規(guī)定，分別決定需要進(jìn)行的試驗。詳見GB15193.1-2003《食品安全性毒理學(xué)評價程序》其他食品添加劑：詳見GB15193.1-2003《食品安全性毒理學(xué)評價程序》。進(jìn)口食品添加劑：要求進(jìn)口單位提供毒理學(xué)資料及出口國批準(zhǔn)使用的資料，由省、市、自治區(qū)一級食品衛(wèi)生監(jiān)督檢疫機(jī)構(gòu)提出意見報衛(wèi)生部食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗所審查后決定是否需要進(jìn)行毒性試驗。第45頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一②食品新資源和新資源食品：原則上應(yīng)進(jìn)行第一、二、三階段毒性試驗以及必要的人群流行病學(xué)調(diào)查，必要時應(yīng)進(jìn)行第四階段試驗。若根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)及成分分析未發(fā)現(xiàn)有或雖有但含量甚少，不至于構(gòu)成對健康有害的物質(zhì)，以及較大數(shù)量人群有長期使用歷史而未發(fā)現(xiàn)有害作用的天然植物（包括作為調(diào)料的天然動植物的粗提制品）可以先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗，經(jīng)初步評價后，決定是否需要進(jìn)行下一步的毒性試驗。第46頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一③輻照食品：按《輻照食品衛(wèi)生管理辦法》要求提供毒理學(xué)試驗資料。④食品工具設(shè)備用清洗消毒劑：按衛(wèi)生部頒布的《消毒管理辦法》進(jìn)行。第47頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一三、食品安全性毒理學(xué)評價試驗的結(jié)果判定1.急性毒性試驗當(dāng)LD50小于人的可能攝入量的10倍時，應(yīng)放棄將該受試物用于食品，不再繼續(xù)其他的毒理學(xué)試驗；如大于10倍，可進(jìn)入下一階段的毒理學(xué)試驗。當(dāng)LD50為人的可能攝入量的10倍左右時，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗，或用另一種方法進(jìn)行驗證。第48頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一我國衛(wèi)生部在《食品安全性毒理學(xué)評價程序》(2003)中對遺傳毒理學(xué)試驗的要求是：考慮原核細(xì)胞與真核細(xì)胞、體外和體內(nèi)試驗以及體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的原則。從①Ames試驗或V79/HGPRT基因突變試驗、②骨髓細(xì)胞微核試驗或哺乳動物骨髓細(xì)胞染色體畸變試驗、③TK基因突變試驗、小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析各選一項。其他備選遺傳毒性試驗：顯性致死試驗、果蠅伴性隱性致死試驗、非程序性DNA合成試驗。2.遺傳毒性試驗第49頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.如三項試驗中，體內(nèi)、體外各有一項或以上試驗陽性，則表示該受試物很可能具有遺傳毒性和致癌作用，放棄。2.如三項試驗中一項體內(nèi)試驗陽性或兩項體外試驗陽性，則再選兩項備選試驗（至少一項體內(nèi)試驗）。如再選的試驗均為陰性，則可繼續(xù)將進(jìn)行下一步的毒性試驗；如其中有一項試驗陽性，則結(jié)合其它試驗結(jié)果，經(jīng)專家討論決定，再做其它備選試驗或進(jìn)入下一步的毒性試驗。3.如三項試驗均為陰性，則可繼續(xù)進(jìn)行下一步的毒性試驗。第50頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一3.短期喂養(yǎng)試驗在只要求進(jìn)行兩階段毒性試驗時，若短期喂養(yǎng)試驗未發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用，綜合其他的試驗即可做出初步的評價。若試驗中發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，尤其是具有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系時，應(yīng)考慮開展進(jìn)一步的毒性試驗。第51頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一4.90d喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、傳統(tǒng)致畸試驗根據(jù)這三項試驗中最敏感指標(biāo)得出的最大未觀察到有害作用劑量（NOAEL）進(jìn)行評價，判別標(biāo)準(zhǔn)是：（1）當(dāng)NOAEL≤人的可能攝入量的100倍，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄將該受試物用于食品。（2）100倍＜NOAEL＜300倍，應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗（3）NOAEL≥300倍時，可考慮允許應(yīng)用于食品。第52頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一5.慢性毒性（包括致癌）試驗根據(jù)慢性毒性試驗所得的最大未觀察到有害作用劑量進(jìn)行評價：（1）NOAEL≤人的可能攝入量的50倍，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄將該受試物應(yīng)用于食品。（2）50倍＜NOAEL＜100倍時，經(jīng)過安全性評價后，方可決定該受試物可否用于食品。（3）NOAEL≥100倍時，可考慮允許應(yīng)用于食品。第53頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一根據(jù)致癌試驗所得的腫瘤發(fā)生率、潛伏期和多發(fā)性等進(jìn)行致癌試驗結(jié)果判定的原則是：凡符合下列情況之一，并經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異者，可認(rèn)為致癌試驗結(jié)果陽性。若存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，則判斷陽性更可靠。

(1)對于對照組也出現(xiàn)的一種或數(shù)種腫瘤，試驗組腫瘤發(fā)生率增加；

(2)試驗組發(fā)生對照組沒有的腫瘤類型；

(3)試驗組腫瘤發(fā)生早于對照組；

(4)與對照組比較，試驗組每個動物的平均腫瘤數(shù)增加。第54頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一6.新資源食品、復(fù)合配方的飲料等如果試樣的最大加入量（一般不超過飼料的5%）或液體試樣最大可能的濃縮物加入量仍不能達(dá)到最大無作用劑量為人的可能攝入量的規(guī)定倍數(shù)時，可考慮綜合其他的毒性試驗結(jié)果和實際食用或飲用量進(jìn)行安全評價。第55頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第56頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一四、進(jìn)行食品安全性評價時需考慮的問題影響毒性鑒定和安全性評價的因素很多，進(jìn)行安全性評價時需要考慮和消除多方面因素的干擾，盡可能做到科學(xué)、公正地作出評價結(jié)論。

(一)實驗設(shè)計的科學(xué)性

(二)試驗方法的標(biāo)準(zhǔn)化

(三)熟悉毒理學(xué)試驗方法的特點(diǎn)

(四)評價結(jié)論的高度綜合性第57頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.動物毒性試驗和體外試驗資料《食品安全性毒性學(xué)評價程序》所列各項動物試驗和體外試驗系統(tǒng)是進(jìn)行安全性評價的主要依據(jù)。因此，當(dāng)試驗出現(xiàn)陽性結(jié)果，結(jié)果的判定涉及受試物能否應(yīng)用于食品時，需要考慮結(jié)果的重復(fù)性和劑量-反應(yīng)關(guān)系。第58頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.代謝試驗的資料代謝研究是對化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行毒理學(xué)評價的一個重要方面，在毒性試驗中，原則上應(yīng)盡量使用與人具有相同代謝途徑和模式的動物種系進(jìn)行試驗。研究受試物在實驗動物和人體內(nèi)吸收、分布、排泄和生物轉(zhuǎn)化方面的差別，對于將動物試驗結(jié)果比較正確地推論到人具有重要意義。第59頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一3.由動物毒性試驗結(jié)果推論到人時鑒于動物、人的種屬和個體之間的生物特性差異，一般采用安全系數(shù)的方法，以確保對人的安全性。安全系數(shù)通常為100倍，但可根據(jù)受試物的理化性質(zhì)、毒性大小、代謝特點(diǎn)、接觸的人群范圍、食品中的使用量及使用范圍等因素，綜合考慮增大或減小安全系數(shù)。第60頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一安全系數(shù)(safetyfactor，SF):

是根據(jù)所得的最大無有害作用劑量(NOAEL)提出安全限值時，為解決由動物實驗資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。安全系數(shù)一般采用100，據(jù)認(rèn)為安全系數(shù)100是為物種間差異(10)和個體間差異(10)兩個安全系數(shù)的乘積。第61頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一4.人體資料由于存在著動物與人之間的種族差異，在將動物試驗結(jié)果外推到人時，應(yīng)盡可能收集人群接觸受試物后反應(yīng)的資料。志愿者體內(nèi)的代謝資料對于將動物試驗結(jié)果推論到人時具有重要的意義。在確保安全的條件下，可以考慮按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行必要的人體試食試驗。人的可能攝入量，除一般人群的攝入量外，還可考慮特殊和敏感人群的情況（如兒童、孕婦及高攝入人群）。第62頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一5.綜合評價在進(jìn)行最后評價時，除毒理學(xué)試驗結(jié)果外，還應(yīng)盡可能收集有關(guān)流行病學(xué)資料。進(jìn)行綜合評價。第63頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一補(bǔ)充毒理學(xué)安全性評價的規(guī)范化食品毒理學(xué)安全評價工作要求毒理學(xué)試驗資料準(zhǔn)確、可靠，所獲得的資料在國內(nèi)外具有可比性。我國為此頒布了GB15193.2《食品毒理學(xué)實驗室操作規(guī)范》及引入“良好實驗室規(guī)范”（GLP）管理。GLP主要包括一下幾個部分：第64頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一1.對組織機(jī)構(gòu)和人員要求要求實驗室質(zhì)量控制規(guī)范要求構(gòu)建組織體系，具有實驗質(zhì)量管理制度。要求具備一定數(shù)量的有職稱、資歷和工作經(jīng)驗的實驗人員，并接受GLP的專門培訓(xùn)。項目負(fù)責(zé)人由GLP機(jī)構(gòu)或?qū)嶒炇邑?fù)責(zé)人任命，并有質(zhì)量檢查員與控制實驗質(zhì)量有關(guān)的職責(zé)。第65頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.對實驗儀器設(shè)備和實驗材料的要求要求實驗用房及設(shè)施條件滿足毒理學(xué)試驗要求，其設(shè)計復(fù)合毒性試驗的要求，對溫度、濕度、通風(fēng)防毒由特殊要求的用房，還必須配備相應(yīng)的溫控、濕控和通風(fēng)防毒的安全衛(wèi)生及防治污染的設(shè)施。第66頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一2.對實驗儀器設(shè)備和實驗材料的要求要求實驗室具備各類毒理學(xué)實驗設(shè)備和儀器，建立儀器、設(shè)備、試劑管理制度。實驗儀器設(shè)備應(yīng)定期檢查、校正、維修、清潔以保證儀器、設(shè)備的性能符合實驗要求，試劑必須標(biāo)名稱和有關(guān)說明，并有專人保管，定期檢查。實驗動物管理按醫(yī)學(xué)實驗動物實施細(xì)則有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。第67頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一3.標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP，Standardoperationprocedure）為減少實驗過程中各種因素的干擾，使實驗結(jié)果準(zhǔn)確、可靠而對每項實際操作項目規(guī)定的操作規(guī)程。毒理試驗的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程主要包括：第68頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（1）動物房及實驗室的準(zhǔn)備及環(huán)境因素的調(diào)控，實驗設(shè)施及儀器設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)、校正、使用和管理；（2）受試物和對照物的接收、標(biāo)識、保存、處理、配制、領(lǐng)用及取樣分析；（3）實驗動物的運(yùn)輸、檢疫、編號、分配、搬運(yùn)及飼養(yǎng)管理、實驗動物的觀察記錄及實驗操作、動物尸檢以及組織病理學(xué)檢查，各種實驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理與計算；第69頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一（4）各種實驗樣本的采集編號及分析檢測操作技術(shù)，實驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理；（5）質(zhì)量保證工作制度與措施；（6）實驗廢棄物處理及實驗操作防護(hù)措施。第70頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一4.對研究工作實施過程的要求包括制定實驗研究計劃，計劃內(nèi)容有項目一般情況、試驗時間、試驗對象、試驗方法、擬采取的質(zhì)量控制措施。計劃經(jīng)審批調(diào)整后執(zhí)行。在實施計劃時要按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范做好試驗前的準(zhǔn)備工作和進(jìn)行試驗研究，最后撰寫試驗結(jié)果總結(jié)報告。報告經(jīng)質(zhì)量檢察員評審后交實驗室負(fù)責(zé)人審定。第71頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一5.對檔案及其管理工作的要求實驗室應(yīng)有檔案管理制度，并由專人負(fù)責(zé)，各類實驗及質(zhì)量管理資料按性質(zhì)分類，編好索引，及時歸檔，保存期限至少2年。第72頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一6.實驗室資格認(rèn)證及監(jiān)督檢查按照GLP的要求，實驗單位必須建立獨(dú)立的質(zhì)量管理保證部門，對各種試驗全過程進(jìn)行審查，包括對實驗操作現(xiàn)場、原始記錄的檢查等。對檢查發(fā)現(xiàn)的問題提出解決問題的建議，并接受由GLP實驗室認(rèn)證、評估和上級有關(guān)部門檢查。第73頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)食品安全性的風(fēng)險評價

（危險度評價）第74頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

危險度評價是在綜合分析人群流行病學(xué)調(diào)查、毒理學(xué)試驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護(hù)等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力進(jìn)行定性和定量的評估，以判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。目的是確定可接受的危險度，為政府管理部門正確地作出衛(wèi)生和環(huán)保決策、制訂相應(yīng)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)，從而最大限度地保障廣大人民群眾的身體健康。第75頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一危險度評價分為四步一、危害性認(rèn)定二、劑量—反應(yīng)關(guān)系評價三、接觸評定四、危險度特征分析第76頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

一、危害性認(rèn)定危害性認(rèn)定(hazardidentification)是危險度評價的第一階段，為定性評價階段。目的是確定待評化學(xué)毒物在一定條件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)和特點(diǎn)如何；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。第77頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

(一)危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)在進(jìn)行研究之前，首先要獲得足夠的相關(guān)科學(xué)資料作為依據(jù)，這是認(rèn)定的基礎(chǔ)。

1.待評化學(xué)毒物的資料：包括化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性方而的資料，如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、溶解度、燃點(diǎn)、沸點(diǎn)等；有關(guān)用途、使用方式和范圍等方面的資料以及在環(huán)境中穩(wěn)定性如何，能否發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)或較弱的衍生物方面的資料等。第78頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

2.人群流行病學(xué)調(diào)查資料：這類資料能直接反映特定化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后所造成的損害作用。資料的來源包括在職業(yè)性接觸人群或環(huán)境污染區(qū)居民中進(jìn)行的調(diào)查、藥物毒性的臨床觀察、意外事故的原因追查和對志愿人員的試驗與檢測等。設(shè)計周密的人群流行病學(xué)調(diào)查資料常可為危害性認(rèn)定提供最有價值的科學(xué)依據(jù)。第79頁，共87頁，2023年，2月20日，星期一

3.毒理學(xué)試驗資料：由于理想的人群流行病學(xué)調(diào)查資料一般難以獲得，毒理學(xué)試驗資料常被用為危險度評價的主要依據(jù)。毒理學(xué)試驗研究最大的優(yōu)點(diǎn)是可以人為地控制實驗條件，排除許多混雜干擾因素的影響，獲得比較確定的受試物與機(jī)體損害效應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系和因果關(guān)系，在此基礎(chǔ)上評價和預(yù)測對人體造成危害的可能性。第80頁，共8