藥物多晶型及分析方法詳解演示文稿

藥物多晶型及分析方法詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二（優(yōu)選）藥物多晶型及分析方法現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二

熔點(diǎn)高，化學(xué)穩(wěn)定性最好，但溶解度、溶出速度最低。

穩(wěn)定性雖低于穩(wěn)定型，但常溫下仍比不穩(wěn)定型穩(wěn)定，且有較高的溶解度和溶出速度.不穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型易轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型而影響療效，應(yīng)采取措施阻止轉(zhuǎn)型，促使藥物亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化。穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型（3）穩(wěn)定性現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二例利福平1976年以前國(guó)產(chǎn)的利福平都是無(wú)定形，穩(wěn)定性差，分子內(nèi)部容易發(fā)生氧化、水解及轉(zhuǎn)化，故無(wú)法保證有效期。1977年改變工藝條件后，得到亞穩(wěn)晶型產(chǎn)品，質(zhì)量顯著提高?，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二2、多晶形與固體制劑的生物利用度和藥效藥物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影響到藥物的生物利用度和藥效。

例無(wú)味氯霉素氯霉素的棕櫚酸酯，本身無(wú)效，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解，釋放出氯霉素。A型----穩(wěn)定型難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，無(wú)藥效。

B型----亞穩(wěn)型易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血藥濃度為A型的7倍，療效高。C型----亞穩(wěn)型易變?yōu)锳型，溶出速度介于A、B之間，血藥濃度不高，與A型同稱為“非活性型”。我國(guó)在1975年以前生產(chǎn)的無(wú)味氯霉素原料、片劑、膠囊都為無(wú)效的A型?，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二例磺胺-5-甲氧嘧啶有3種多晶型物、2種水合物及1種無(wú)定型物。將多晶型物Ⅱ、Ⅲ分別與20%阿拉伯膠漿及單糖漿的混合液中制成4%的混懸液，經(jīng)人口服后，測(cè)定血藥濃度——時(shí)間曲線。市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制劑，主要含Ⅲ型。KhalilS等.JPharmSci，61，1615，1972吸收速率1.4倍現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二并非所有藥物多晶型均顯示出顯著的生物利用度差異。例：法莫替丁有兩種晶型A、B，分別壓片，人體口服給藥，A晶型片劑口服生物利用度為46.8%，B晶型片劑口服生物利用度49.1%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，表明無(wú)顯著性差異。這可能是由于法莫替丁分子上帶有胍基的堿性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態(tài)，晶型差別的影響已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型對(duì)生物利用度沒(méi)有顯著影響?，F(xiàn)在是8頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二三、藥物多晶型的研究意義

研究藥物的多晶型現(xiàn)象的工作，當(dāng)前已成為日常控制藥物生產(chǎn)和新藥劑型確定前設(shè)計(jì)所不可缺的重要組成部分。

晶型保護(hù)了解某種藥物的多晶型物及其性質(zhì)后，將有助于解決下列間題:（1）保證在制備和貯存過(guò)程中藥物在劑型中物理的、化學(xué)的穩(wěn)定性;（2）提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進(jìn)療效;（3）保證每批生產(chǎn)的藥物間的等效性;（4）改善藥物粉末的壓片性能;（5）防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響質(zhì)量?，F(xiàn)在是9頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二四、多晶型的產(chǎn)生及其影響因素結(jié)晶是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，從而形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。1、結(jié)晶工藝和條件溫度、壓力、冷卻速度、溶劑、干燥工藝條件、研磨微粉化等。2、賦形劑和其他添加劑[例]磺胺甲噁唑水混懸劑不穩(wěn)，在貯存中轉(zhuǎn)變?yōu)榘胨衔锛谆w維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分子化合物可延緩或阻止，但羧甲基纖維素鈉可加快?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二沉淀?xiàng)l件的選擇[晶型沉淀的沉淀?xiàng)l件]稀、熱、慢、攪、陳[無(wú)定型沉淀的沉淀?xiàng)l件]濃、熱、快、后稀攪、電解質(zhì)、不陳化（趁熱過(guò)濾）現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二無(wú)味氯霉素：無(wú)效晶型A經(jīng)過(guò)熔融（87～89℃）和快速冷卻，即可轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У腂晶型。磺胺甲噁唑：溫度，晶型互變；控制冷卻和結(jié)晶速度可選擇性制備Ⅰ型和Ⅱ型。利福平是70年代熱點(diǎn)，存在10余種多晶型或溶劑加成物，眾多的OH，CO，NH基團(tuán)易形成多種氫鍵結(jié)合方式及構(gòu)型；國(guó)產(chǎn)主要3種，A\B\SV,A\B吸收良好,SV差,血藥濃度低。溶劑：丁醇、丙酮、乙醇乳糖酸紅霉素：冷凍干燥A型、噴霧干燥B型。甲吲噻腙：研磨晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定性，溶解速率增大了10倍，改變了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺點(diǎn)，增加了生物活性。但在貯存中新鮮研磨的無(wú)定性物又有轉(zhuǎn)變?yōu)榫臀锏内厔?shì)。甾體化合物、磺胺類、紅霉素等也可經(jīng)研磨粉化而引起晶型轉(zhuǎn)變?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二第二節(jié)X射線粉末衍射法一、X射線衍射原理1、衍射:兩個(gè)波長(zhǎng)相同、光程差一定的波2、晶體的X射線衍射晶體的原子間距和X射線波長(zhǎng)屬同一個(gè)數(shù)量級(jí)10-10m次級(jí)X射線d晶面間距布拉格方程式平面點(diǎn)陣1平面點(diǎn)陣2現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二氨芐青霉素4種固相的典型粉末樣圖現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二3、X射線粉末衍射圖特點(diǎn)：準(zhǔn)確度高，分辨能力強(qiáng)。每一種晶體的X射線粉末衍射圖，幾乎同人的指紋一樣，它的衍射線的分布位置和強(qiáng)度有著特征性規(guī)律，因而成為物相鑒定的基礎(chǔ)，在藥物多晶的定性與定量方面起著決定性作用?，F(xiàn)在是15頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二二、X射線粉末衍射實(shí)驗(yàn)技術(shù)1、輻射源以銅、鉬、鐵、鉻等元素為陽(yáng)極靶材料的真空管一般采用靶元素的Kα線，用濾光片除去別的輻射。2、粉末衍射儀衍射角、衍射強(qiáng)度、晶面間距注意：相對(duì)衍射強(qiáng)度，相對(duì)于最強(qiáng)衍射線。3、制樣用瑪瑙研缽把樣品小心研磨成細(xì)粉（數(shù)微米），但要注意晶型轉(zhuǎn)變。衍射線強(qiáng)度的影響因素：晶體的原子的性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)條件現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二三、應(yīng)用1、結(jié)晶性藥物的定性鑒別參比物質(zhì)粉末衍射標(biāo)準(zhǔn)品聯(lián)合委員會(huì)（JCPDS）多種有機(jī)及無(wú)機(jī)結(jié)晶性物質(zhì)的粉末衍射圖

方法：選取10個(gè)最強(qiáng)的數(shù)據(jù)比較（1）2θ值，±0.1或±0.2度（2）衍射線的相對(duì)強(qiáng)度，20%以內(nèi)現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二2、藥物多晶型的鑒別注意（1）研磨樣品有時(shí)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變（2）有些多晶體的衍射圖差異不顯著尼莫地平X-射線衍射譜現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二利眠寧(氯氮卓)現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二第三節(jié)熱分析法ThermalAnalysis，TA一、概述物質(zhì)在加熱或冷卻過(guò)程種往往會(huì)發(fā)生相變、脫水、分解、氧化、還原等物理變化和化學(xué)變化，測(cè)定這些過(guò)程中能量和質(zhì)量的變化。

特點(diǎn)：樣品量少、靈敏、快速，在較短的時(shí)間內(nèi)可獲得需要復(fù)雜技術(shù)或長(zhǎng)期研究才能得到的各種信息。目前，發(fā)達(dá)國(guó)家已把熱分析方法作為控制藥品質(zhì)量的主要方法，收載在藥典中。在我國(guó)申報(bào)新藥中，熱分析法列為控制藥品質(zhì)量的重要分析方法之一。分類：差示掃描量熱法、差熱分析法、熱重法現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二1、差示掃描量熱法DifferentialScanningCalorimetryDSC在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質(zhì)的溫度相同，測(cè)量輸給樣品和參比物的能量差與溫度(或時(shí)間)的關(guān)系，以熱流率（mJ/s）對(duì)爐溫或時(shí)間作圖。吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、位置、峰的面積現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二不同純度苯甲酸的DSC圖應(yīng)用：（1）測(cè)定相變點(diǎn)（2）定性鑒別藥物或其多晶型（3）純度檢查（4）測(cè)定熱化學(xué)參數(shù)或物質(zhì)的量現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二3、熱重法（ThermalgravimetricAnalysis，TGA）在程序控溫條件下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系。應(yīng)用：測(cè)定結(jié)晶水和干燥失重2、差熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)在程序升溫爐中，測(cè)定樣品和參比物質(zhì)的溫度差（△T）隨爐溫和時(shí)間的變化?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二無(wú)味氯霉素的DSC譜二、熱分析法檢測(cè)藥物多晶型及研究晶型轉(zhuǎn)變BA現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二[例]阿司匹林中添加環(huán)糊精物理混合：DSC圖譜有兩個(gè)吸熱峰，413K，460K研磨后：DSC圖譜413K吸熱峰消失?，F(xiàn)在是25頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期二第四節(jié)其他藥物晶形分析法一、紅外光譜法紅外吸收頻率與晶狀體中分子之間的排列有關(guān)。不同晶型的紅外光譜差別不及粉末圖明顯。其他方面的原因也可能造成紅外光