病因極其推斷

病因極其推斷第1頁/共46頁病因及其推斷causeandcausalinference第2頁/共46頁

病因的研究不僅同疾病的診斷有關(guān)，還直接關(guān)系到疾病的治療和預(yù)防。因此，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)均非常重視病因的研究。流行病學(xué)研究中的病因(causeofdisease)和病因推斷(causalinference)，實際上是分析流行病學(xué)的指導(dǎo)框架和評價準(zhǔn)則，對于形成正確的因果思維和準(zhǔn)確的理解研究結(jié)果，也是至關(guān)重要的。流行病學(xué)的病因研究方法不僅對于預(yù)防醫(yī)學(xué)的病因研究，而且對于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的病因研究，都具有重要的指導(dǎo)意義。意義第3頁/共46頁病因的概念

早期流行病學(xué)著重于研究傳染病的流行問題，對病因的注意力主要放在空氣、水和居住條件等環(huán)境衛(wèi)生上，如Snow發(fā)現(xiàn)倫敦寬街霍亂流行與飲水污染有關(guān)。在細(xì)菌學(xué)興起以后，對病因的注意力轉(zhuǎn)到特定的病原體上，如Koch發(fā)現(xiàn)了結(jié)核病和霍亂的病原體。20世紀(jì)50年代以后，現(xiàn)代流行病學(xué)研究逐漸擴展到非傳染病，“病因”也就不僅僅限于傳染病的病原體。第4頁/共46頁Lilienfeld（1980）從流行病學(xué)角度這樣給出了病因的定義：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。因此，現(xiàn)代流行病學(xué)中的病因觀是符合概率論因果觀的。流行病學(xué)中的病因一般稱為危險因素（riskfactor），它的含義就是使疾病發(fā)生概率即危險升高的因素。(有預(yù)防意義的）（determinants針對人群）病因的概念第5頁/共46頁

病因、宿主、環(huán)境疾病三要素，動態(tài)平衡1.病因(etiologicalagent)(1)生物性因素(2)物理因素(3)化學(xué)因素發(fā)病條件第6頁/共46頁2.宿主(host)(1)遺傳因素(2)年齡和性別(3)種族(4)免疫(5)個性特征發(fā)病條件第7頁/共46頁3.環(huán)境(environment)(1)自然環(huán)境:日光、氣候、海拔、地理因素、生物學(xué)因素。(2)社會環(huán)境：（政治、經(jīng)濟、文化的綜合）婚姻、職業(yè)及社會地位、發(fā)病條件表

社會階層與新生兒狀況

丈夫社會階層（五級）

妻子頭胎新生兒%

1與2

3

4與5

低體重兒

圍產(chǎn)期死亡

49.0

10.9

66.4

14.2

106.5

28.6

第8頁/共46頁（3）風(fēng)俗習(xí)慣：尤其地方性疾病，如Kuru病是新幾內(nèi)亞東部地區(qū)Fore人居住的村落里，以小腦變性為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。美國醫(yī)學(xué)家GajdusekDC經(jīng)過二十年（1957-1976）不懈的努力證實與食人俗葬儀有關(guān)。人死后，其家人及親屬將死人尸斬并食之，葬儀參與者普遍受到死者體液和腦漿的污染，其中的病毒使人發(fā)病。（4）城市化與居住環(huán)境：發(fā)病條件第9頁/共46頁

病因模型就是用簡潔的概念關(guān)系圖來表達(dá)因果關(guān)系的概念模型。由于對因果關(guān)系有不同的理解或不同的側(cè)重，所以有多種多樣的病因模型。目前具有代表性的因果模型有以下三類。病因模型第10頁/共46頁

host

agentenvironment1.三角模式（trianglemodel）病因模型TIME第11頁/共46頁

流行病學(xué)三角模式簡便易懂，著重說明了三要素的平衡紊亂而引起疾病的過程。但它把病因孤立起來加以論述比較呆板，不夠全面。早期以傳染病為研究對象時尚可，后來多病因論的發(fā)展使更多的流行病學(xué)家傾向于病因是整個環(huán)境中的一個組成部分，主張強調(diào)宿主與環(huán)境多因素的相互作用。病因模型第12頁/共46頁G宿主社理化環(huán)境生物環(huán)境會環(huán)境2.輪狀模型（wheelmodel）病因模型第13頁/共46頁

將環(huán)境進(jìn)一步分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包括遺傳內(nèi)核，而動因不再單列。輪狀模型各部分的相對大小可隨不同的疾病而有所變化，如在胰島素依賴型糖尿病中遺傳核較大，而在麻疹中宿主（免疫狀態(tài)）和生物環(huán)境（空氣傳播）部分較大。病因模型第14頁/共46頁3.病因網(wǎng)

（webofcausation）1970年MacMahon提出了病因網(wǎng)的概念。他把從因到果的過程以網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)表示，顯示出多種因素的復(fù)雜性和廣泛性。病因網(wǎng)由一連串的病因鏈組成，多個病因鏈存在相互聯(lián)系，其中每一個環(huán)節(jié)都是它前面若干因素綜合作用的結(jié)果，又是其后若干因素的原因。最后的結(jié)局就是疾病。流行病學(xué)探討病因的目的就是從病因網(wǎng)中找出與疾病發(fā)生密切相關(guān)，而且在預(yù)防上有意義的關(guān)鍵因素（可以是直接或間接病因），采取相應(yīng)的有效措施控制和預(yù)防疾病。病因模型第15頁/共46頁病因模型第16頁/共46頁充分病因和必要病因

人類早期建立的因果概念是假定觀察到的原因和結(jié)果之間是一一對應(yīng)的。這意味著每一種原因?qū)τ趯?dǎo)致對應(yīng)的結(jié)果來說都是必需的和充分的。但是，實際上任何疾病都是多病因的。第17頁/共46頁

經(jīng)驗和思索使我們?nèi)菀渍J(rèn)識到，任何一種結(jié)果的原因必然是由一組因素所組成。這一組因素即可稱為“充分病因”。充分病因也可以這樣定義：必然會導(dǎo)致疾病發(fā)生的最低限度的條件和事件。最低限度是指任一條件或事件都是必不可少的。全部充分病因的組成成分的生物學(xué)效應(yīng)很大程度上是不知道的。充分病因和必要病因第18頁/共46頁

例如，吸煙是肺癌的一個病因，但是并不是每一個吸煙的人均會患肺癌，某些人連續(xù)吸煙數(shù)十年而沒有一點患肺癌的可能性是完全可能的。說明單純吸煙并非充分病因。而有些人，因為目前已知或未知的因素已經(jīng)成為“高度危險者”，僅僅增加了吸煙就可以構(gòu)成充分病因而發(fā)生肺癌。充分病因和必要病因第19頁/共46頁

下圖示每一個病因組合都是引起疾病的最低限度的充分病因（即不存在任何多余的或無關(guān)的病因組分）。其中的因素A就是必需病因，即沒有它就不可能發(fā)病的病因。充分病因和必要病因第20頁/共46頁

充分病因II

FDGA

充分病因I充分病因IIICDEBE或或

BHAA

多因疾病隨著病因研究的深入找到更直接的病因充分病因和必要病因第21頁/共46頁

整個流行病學(xué)病因研究的過程可以分為三部分：(1)根據(jù)研究背景構(gòu)想可能的病因模型；(2)一般而言，描述流行病學(xué)提出病因假設(shè)，分析流行病學(xué)或流行病學(xué)實驗驗證假設(shè)（但不是絕對的）；(3)根據(jù)病因判斷標(biāo)準(zhǔn)做出綜合評價。病因推斷的方法第22頁/共46頁描述性研究（查明分布）分析性研究（檢驗假設(shè)）實驗性研究（干預(yù)實驗）形成假設(shè)

臨床資料病理資料等病因推斷橫斷面研究縱向研究生態(tài)學(xué)研究病例對照研究隊列研究求同法求異法共變法類推法排除法第23頁/共46頁1.假設(shè)演繹法(hypothesis-deductionmethod)

假設(shè)是在為數(shù)不多的經(jīng)驗事實以及已有的理論基礎(chǔ)上，通過邏輯推理或創(chuàng)造性想象等各種可能的方法而形成的。得到假設(shè)后，用分析流行病學(xué)或流行病學(xué)實驗研究來檢驗假設(shè)。對描述和分析或?qū)嶒灹餍胁W(xué)研究起銜接作用的邏輯方法，就是假設(shè)演繹法。推理方法第24頁/共46頁2.Mill準(zhǔn)則(Mill’scannon)

根據(jù)已有資料，結(jié)合各類醫(yī)學(xué)知識進(jìn)行推理，提出病因假設(shè)。試圖將這種邏輯法則加以系統(tǒng)化的第一人就是JohnStuartMill(1806-1873英國邏輯學(xué)家、經(jīng)濟學(xué)家）1856著ASystemofLogic。推理方法第25頁/共46頁(1)求同法(methodofagreement)

設(shè)研究的事件特征（疾病）為A,B,C,D,E...,研究的因素(暴露)為a,b,c,d，e...;有共同特征A（特定疾?。┑牟±邢嗤难芯恳蛩兀ū┞叮゛，因此因素a是疾病A的影響因素。集體食物中毒為一典型例子。有時特殊情況的個例可以提供線索。推理方法第26頁/共46頁

如在肝癌病例（A）中發(fā)現(xiàn)均有或相當(dāng)部分有乙肝病毒感染標(biāo)記（a），表明乙肝病毒是肝癌的影響因素。各病例可能還有其他特征（如B,C,D,E...），但肝癌（A）特征是共同的；各病例可能還有其他暴露（如b,c,d,e...），但乙肝病毒感染（a）是共同的。觀察亦可從乙肝病毒感染到肝癌：如發(fā)現(xiàn)乙肝病毒持續(xù)感染者相當(dāng)部分發(fā)生肝癌，表明乙肝病毒是肝癌的影響因素。推理方法第27頁/共46頁(2)求異法(methodofdifference)

設(shè)研究的事件特征為A,B,C,D,E...,研究的因素(暴露)為a,b,c,d,e...;研究事件均無特征A（特定疾病）即為非病例，而這些對象也沒有研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影響因素。 如在非肝癌病例（對照，非A）中發(fā)現(xiàn)均無或相當(dāng)部分無乙肝病毒感染標(biāo)記（a不出現(xiàn)），表明乙肝病毒是肝癌的影響因素。當(dāng)然,觀察亦可從非乙肝病毒感染到未發(fā)生肝癌：如發(fā)現(xiàn)非乙肝病毒感染者基本上不發(fā)生肝癌，表明乙肝病毒是肝癌的影響因素。尼姑宮頸癌少。推理方法第28頁/共46頁(3)共變法(methodofconcomitantvariation)

當(dāng)某個現(xiàn)象隨著某另一個現(xiàn)象的變化也有變動時，這個現(xiàn)象就是另一個現(xiàn)象的原因或結(jié)果，或通過某因果事實與之有聯(lián)系。

例如，檢查一個慢性病患病率高低不同的地區(qū)的水或土壤中某元素的含量，發(fā)現(xiàn)隨著患病率高低不同，該元素含量也高低不同。此結(jié)果可有助于形成“該元素可能是病因之一”的假設(shè)。

推理方法第29頁/共46頁（4）類推法（methodofanalogy）

當(dāng)研究的疾病與已知的疾病有相同的分布時，則兩種疾病可能有共同的致病因素。例如非洲的Burkitt淋巴瘤的地區(qū)分布與黃熱病基本一致，因而Burkitt淋巴瘤的發(fā)生可能與埃及伊蚊傳播的疾病有關(guān)。推理方法第30頁/共46頁(5)排除法(methodofexclusion)

對某復(fù)合結(jié)局事件（A,B,C），已知它的有關(guān)（暴露）因素在特定的范圍內(nèi)（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明B，c說明C，那么剩余的a必定說明A。

如在肝癌的病因研究中，肝癌的發(fā)病率除了乙肝病毒和黃曲霉毒素能解釋的部分，還有未能解釋的部分，這部分就可以歸因于暴露因素范圍內(nèi)“剩余”的因素，例如飲水中的藻類毒素。如Kuru病，查布察爾病。推理方法第31頁/共46頁1.統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián) 狹義的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)（association）是指分類資料的相關(guān)，這是針對流行病學(xué)中分類資料較多而言；廣義的關(guān)聯(lián)等同于相關(guān)，包括分類、等級或計量資料的相關(guān)（correlation）。關(guān)聯(lián)第32頁/共46頁有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)（有顯著的OR或RR值）間接關(guān)聯(lián)偶然關(guān)聯(lián)虛假關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)病因推斷有病因關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)第33頁/共46頁2.因果關(guān)聯(lián)(causalassociation)

數(shù)學(xué)上A為B的原因 需具備三個條件：①A在前，B在后②A變化，引起B(yǎng)變化③與第三因素C無關(guān)（即不是ACB）關(guān)聯(lián)第34頁/共46頁(1)繼發(fā)關(guān)聯(lián)（secondaryassociation）（間接聯(lián)系）

這是一種純粹由混雜偏倚產(chǎn)生的關(guān)聯(lián),即可疑的病因（暴露）E與疾病D并不存在因果關(guān)系，而是由于兩者（E,D）有共同的原因C，E和D同C均存在關(guān)聯(lián)，從而繼發(fā)產(chǎn)生E與D的關(guān)聯(lián)。該關(guān)聯(lián)以前又稱為間接關(guān)聯(lián)，為了避免與前述間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因與疾病的關(guān)聯(lián)）混淆，現(xiàn)在改稱繼發(fā)關(guān)聯(lián)。例如，高血清膽固醇是冠心病的危險因素，高血清膽固醇又可產(chǎn)生沉積于眼瞼的黃色瘤，從而導(dǎo)致黃色瘤與冠心病的繼發(fā)（統(tǒng)計）關(guān)聯(lián)，但實際上黃色瘤與冠心病沒有因果關(guān)聯(lián)。

關(guān)聯(lián)第35頁/共46頁

間接關(guān)聯(lián)

EC?D

白頭發(fā)與肺癌的關(guān)系，樹的年輪與兒童身高。關(guān)聯(lián)第36頁/共46頁

(2)直接因果關(guān)聯(lián)的歪曲

如果懷疑的病因（暴露）E與疾病D既存在直接關(guān)聯(lián)，又存在通過因素F的間接關(guān)聯(lián)，暴露E與疾病D的直接因果關(guān)聯(lián)程度或方向?qū)⒖赡苁艿交祀s干擾，即得到歪曲的關(guān)聯(lián)估計值。例如，靜脈吸毒（共用注射器）E與性亂F都是人類免疫缺陷病毒（HIV）感染D的危險因素，吸毒者傾向于發(fā)生性亂行為，即吸毒同HIV感染既存在直接關(guān)聯(lián)（E→D）又存在間接關(guān)聯(lián)（E→F→D)。在這種情況下，如做吸毒與HIV感染的單因素分析（未控制性亂F的影響），性亂F將可能對吸毒E與HIV感染D的直接因果關(guān)聯(lián)起混雜或歪曲作用。關(guān)聯(lián)第37頁/共46頁

直接因果關(guān)系的歪曲

EF?D關(guān)聯(lián)第38頁/共46頁1.關(guān)聯(lián)的時間順序（timesequenceofassociation）如果懷疑病因X引起疾病Y（X→Y），則X必須發(fā)生于Y之前，這就是前因后果的時間順序。在確定前因后果的時間順序上，實驗和隊列研究最佳。病例對照研究中的病因（暴露）信息來自于過去的記錄或詢問，它與疾病的時間關(guān)系不夠準(zhǔn)確。如果所懷疑的病因X與疾病Y在同一時點測量，X與Y的時間順序就難以確定，如某些橫斷面研究。對于慢性病，還需注意可疑病因X與疾病Y的時間間隔。例如，石棉暴露到發(fā)生肺癌至少要15-20年，如石棉暴露3年后就發(fā)生了肺癌，則顯然不能歸因于石棉。(Temporality,typeofstudydesign)病因的判斷標(biāo)準(zhǔn)第39頁/共46頁2.關(guān)聯(lián)的強度(strengthofassociation)

一般而言，關(guān)聯(lián)的強度越大，該關(guān)聯(lián)為因果關(guān)聯(lián)的可能性就越大。一個強關(guān)聯(lián)如果為混雜因素所致，該混雜因素與疾病的關(guān)聯(lián)將更強，因此這種混雜是容易被識別出來的。另一方面，弱的關(guān)聯(lián)更可能是未識別的偏倚所致。當(dāng)然，也存在少數(shù)特殊的例子，如吸煙與心血管疾病為弱關(guān)聯(lián)，但確實是因果關(guān)聯(lián)；而唐氏綜合征與產(chǎn)次有強關(guān)聯(lián)但實際為母親年齡混雜所致?？傊袝r間先后的統(tǒng)計關(guān)聯(lián)說明暴露可能為危險因素，而關(guān)聯(lián)強度越大，則為偏倚所致的可能性就越小。(Strength,ratedifference/rateratio)病因的判斷標(biāo)準(zhǔn)第40頁/共46頁3.劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)

針對等級或連續(xù)性變量資料，有等級OR或RR，等級相關(guān)系數(shù)和積差相關(guān)系數(shù)等反映相關(guān)（關(guān)聯(lián)）的指標(biāo)。如隨著吸煙劑量的增加，肺癌或心血管病的相對危險度也增加。廣義的“關(guān)聯(lián)的強度”也可以包括“劑量-反應(yīng)關(guān)系”的積差相關(guān)或等級相關(guān)。(Biologicalgradient)病因的判斷標(biāo)準(zhǔn)第41頁/共46頁4.暴露與疾病的分布一致性(consistencyofdistributionofexposureanddisease)

這實際上是利用群體資料反映的生態(tài)學(xué)相關(guān)（ecologicalcorrelation），即暴露與疾病在各群體（人群亞組）間呈共同變動關(guān)系。例如，各國人均脂肪攝入量與大腸癌死亡率的相關(guān)系數(shù)，各國紙煙銷售量與肺癌死亡率的相關(guān)系數(shù)，以及各地區(qū)乙肝病毒攜帶率與肝癌死亡率的相關(guān)系數(shù)等。反映