真菌病治療原則及抗真菌藥物介紹

真菌病治療原則及抗真菌藥物介紹第1頁/共105頁目錄真菌病的診斷真菌病的治療策略抗真菌藥物介紹作用機制體外抗真菌譜藥代動力學(xué)主要適應(yīng)癥臨床試驗各類藥在權(quán)威指南中的地位各類真菌病的推薦治療第2頁/共105頁深部真菌感染的診斷第3頁/共105頁深部真菌感染的診斷深部真菌感染的診斷常較困難，原因在于

-深部真菌病的臨床表現(xiàn)缺乏特征性－免疫抑制患者炎癥反應(yīng)弱，癥狀體征不明顯

-患者的原發(fā)病重篤，感染癥狀易于被掩蓋

-大多數(shù)深部真菌，尤其條件致病性真菌是人體的正常寄殖菌，口咽部、糞便、尿液等標本檢測出念珠菌等條件致病菌，并不能輕易診斷為深部真菌病，必須結(jié)合其他臨床表現(xiàn)方可考慮診斷是否成立

-條件致病性真菌所致感染可與細菌性感染同時存在。第4頁/共105頁臨床提示真菌感染的情況患者有誘發(fā)真菌感染的危險因素新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱除外尿路、肺、實質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細菌感染。恰當?shù)膹V譜抗生素治療，療效不佳，或早期顯示有效，后又“復(fù)發(fā)”高危患者痰液，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌，菌絲。高危病人同時在兩個部位，兩次以上找到真菌

第5頁/共105頁真菌診斷標準

歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組共識組

(EORTC/MSG)制定的侵襲性真菌病診斷標準是目前全球廣泛應(yīng)用的標準。2002年制定，2008年進行修訂。國內(nèi)指南普遍以2002年EORTC標準為基礎(chǔ)。

第6頁/共105頁真菌感染的診斷需要考慮患者免疫狀態(tài)微生物學(xué)證據(jù)相應(yīng)的臨床癥狀/體征/影像學(xué)診斷確定的程度分為確診臨床診斷擬診第7頁/共105頁EORTC/MSG診斷標準（2008版）確診（最可靠，兩個主要指標是組織病理學(xué)檢查真菌陽性、無菌體腔體液中分離和培養(yǎng)出真菌）

標本及分析霉菌酵母菌顯微鏡檢查：無菌組織穿刺或活檢標本病理學(xué)或直接顯微鏡檢查可見菌絲，并有組織損害的相關(guān)證據(jù)正常無菌部位穿刺或活檢標本病理學(xué)或直接顯微鏡檢查見酵母，例如隱球菌屬見莢膜芽生酵母、念珠菌屬見假菌絲無菌組織培養(yǎng)正常無菌部位（不包括支氣管肺泡盥洗液、頭顱竇腔、尿液標本）取得的標本培養(yǎng)出霉菌正常無菌部位（包括新鮮留置<24小時內(nèi)的引流標本）培養(yǎng)出酵母血培養(yǎng)血培養(yǎng)霉菌陽性（血培養(yǎng)曲霉陽性一律視為污染）并于感染病過程一致血培養(yǎng)酵母（念珠菌屬、隱球菌屬）陽性血清學(xué)分析：腦脊液不適用腦脊液隱球菌抗原陽性第8頁/共105頁EORTC/MSG診斷標準（2008版）臨床診斷：

符合1項宿主因素+1項臨床標準+1項微生物學(xué)標準擬診：

符合1項宿主因素+1項臨床標準，但不符合微生物學(xué)標準

第9頁/共105頁EORTC/MSG診斷標準

1.宿主因素2002版原標準2008修訂后標準粒細胞缺乏(<0.5×109/L,且持續(xù)時間>10天）粒細胞缺乏(<0.5×109/L,且持續(xù)時間>10天）與真菌發(fā)病即時相關(guān)持續(xù)發(fā)熱>96h，合理的廣譜抗生素治療無效遺傳性嚴重免疫缺陷疾病(如慢性肉芽腫性疾病、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病)體溫>38℃或<36~C，且存在任何1種易感因素①近60天內(nèi)出現(xiàn)過長期中性粒細胞減少(10天以上)②近30天內(nèi)，曾使用過或正在使用強效免疫抑制劑③侵襲性真菌感染病史；④患者同時患有艾滋??；近90天內(nèi)使用T細胞免疫抑制劑，如環(huán)孢素、TNF-α阻滯劑、特異性單克隆抗體(如阿侖單抗)或核苷類似物存在移植物抗宿主病(GVHD)的癥狀和體征，尤其是重度(≥2級)或慢性廣泛性GVHD同種異基因造血干細胞移植受者近60內(nèi)長期使用類固醇激素(3周以上)長期使用類固醇激素，平均最小劑量達每日0.3mg/kg潑尼松或等效劑量>3周(除外過敏性支氣管肺曲霉病患者)第10頁/共105頁EORTC/MSG診斷標準

2.臨床標準2008版修訂后標準下呼吸道真菌?。ㄐ铏z查除外其他原因）——CT檢出下列任何1項征象：致密、邊界清晰的損害，伴或不伴暈輪征(halosign)空氣新月征(aircrescentsign)

③空洞氣管支氣管炎支氣管鏡檢見氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、假膜、斑點或結(jié)痂

鼻竇感染——影像學(xué)顯示鼻竇炎,并具備下列中至少1項：①急性局部疼痛(包括疼痛放射至眼部)②鼻黏膜潰瘍伴黑痂③自鼻竇延伸超越骨屏障,包括進入眼眶

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染——符合下列2項中1項：①影像學(xué)檢查提示局灶損害②MRI或CT顯示腦膜增厚播散性真菌感染——近2周內(nèi)出現(xiàn)念珠菌菌血癥后,且符合下列任意1項:①肝或脾中有小的、周邊分布的靶狀膿腫(牛眼征)②眼底檢查視網(wǎng)膜滲出呈進行性加重第11頁/共105頁EORTC/MSG診斷標準

3.微生物學(xué)標準2008年修訂后標準直接檢查(細胞學(xué)、直接鏡檢或培養(yǎng))痰液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷標本、或鼻竇抽取液呈霉菌陽性顯示下列中1項：

①呈現(xiàn)真菌成分提示為霉菌

②培養(yǎng)檢出霉菌(即曲霉、鐮刀霉、接合菌或賽多孢子菌)間接檢查(檢測抗原或細胞壁組分)2.曲霉?。海℅M試驗）血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液標本檢出半乳甘露聚糖抗原3.侵襲性真菌?。℅試驗）

：血清β-D葡聚糖檢測陽性（除外隱球菌病和接合菌?。?/p>

第12頁/共105頁關(guān)于真菌血清學(xué)檢測隱球菌抗原乳膠凝集法檢測新型隱球菌病患者的莢膜多糖抗原GM試驗（半乳甘露聚糖）：陽性提示曲霉感染G試驗（β-D葡聚糖）:陽性提示真菌感染

G試驗無特異性，不能確定種屬

G試驗不能檢測接合菌（毛霉、根霉）半乳甘露聚糖是曲霉細胞壁的成分β-D葡聚糖是多種真菌細胞壁的成分第13頁/共105頁小結(jié)臨床上哪些情況可能提示真菌感染？深部真菌感染的診斷需要考慮哪些因素？深部真菌感染診斷的確定程度如何分級？確診臨床診斷擬診真菌診斷有哪些實驗室手段？病理培養(yǎng)血清學(xué)曲霉病的診斷有哪些手段？第14頁/共105頁真菌病的治療原則第15頁/共105頁深部真菌病的治療原則根據(jù)患者基礎(chǔ)狀況、感染部位、懷疑病原菌種類選擇用藥經(jīng)驗性治療治療應(yīng)及早開始療程需較長，一般為6-12周或更長嚴重感染治療宜采用全身性強效抗真菌藥治療條件致病菌感染，在應(yīng)用抗真菌藥物的同時，應(yīng)積極治療原發(fā)病，增強機體免疫功能深部真菌感染的局部感染灶，除藥物治療外，尚需根據(jù)病情有指征時進行外科手術(shù)治療。第16頁/共105頁小結(jié)深部真菌感染的治療原則有什么？第17頁/共105頁真菌病的治療策略預(yù)防性治療（所有高?；颊撸┙?jīng)驗治療確診治療先發(fā)治療有高危因素?zé)o真菌感染擬診確診臨床診斷第18頁/共105頁深部真菌病的治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗治療先發(fā)治療確診治療第19頁/共105頁深部真菌病的治療策略—預(yù)防治療（1）預(yù)防治療指在真菌感染高危的患者中,真菌感染尚未發(fā)生時，預(yù)先應(yīng)用抗真菌治療。

第20頁/共105頁深部真菌病的治療策略—預(yù)防治療（2）適合進行預(yù)防性治療的患者群包括

-接受高強度免疫抑制治療的骨髓移植患者－從0天到移植物植入或中性粒細胞(ANC)>1000-實體器官移植高?；颊撸浦睬伴_始持續(xù)應(yīng)用3個月，最佳療程尚不明確－血液系統(tǒng)惡性腫瘤需要應(yīng)用大劑量化療或免疫抑制劑者常用藥物：氟康唑、伊曲康唑第21頁/共105頁深部真菌病的治療策略—

經(jīng)驗性治療(1)

經(jīng)驗性治療

經(jīng)驗性治療指在免疫缺陷、或長期應(yīng)用激素或免疫抑制劑治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療4－7天無效者；或者起初有效但3-7天后再現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時,可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療可選藥物：氟康唑、兩性霉素B及其脂質(zhì)劑型、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈第22頁/共105頁深部真菌病的治療策略—

經(jīng)驗性治療(2)早期經(jīng)驗性治療:

-對有高危因素的患者，根據(jù)其臨床癥狀和體征，高度懷疑為真菌感染的，在未獲得真菌培養(yǎng)結(jié)果之前，早期即開始進行抗真菌治療。早期經(jīng)驗性治療的意義：

-

對于高危患者的真菌感染，越早使用抗真菌藥物，越容易治愈。

-及早使用抗真菌藥物治療，可以減少患者感染惡化的機會，及時挽救患者的生命。

-

深部真菌病治療成敗的關(guān)鍵就在于早期診斷、早期治療。第23頁/共105頁深部真菌病的治療策略—

經(jīng)驗性治療(3)注意區(qū)別“經(jīng)驗性治療”和“預(yù)防”預(yù)防：患者無感染癥狀和體征，可能有發(fā)生SFI的高危因素；因擔心SFI的發(fā)生而給予抗真菌藥物的行為。（醫(yī)生未做也無法做實驗室真菌檢測）經(jīng)驗性治療：患者已有感染的癥狀和體征，同時具備高危因素，實驗室真菌檢查可有定植或感染證據(jù)（醫(yī)生可能做真菌培養(yǎng)，也可能沒做），但醫(yī)生是在真菌培養(yǎng)結(jié)果出來之前就進行了抗真菌治療。第24頁/共105頁深部真菌病的治療策略—

先發(fā)治療

先發(fā)治療(pre-emptivetherapy)：又稱搶先治療，指對已高度懷疑為某種真菌的侵襲性感染，但尚未達到確診的患者開始治療。很少有針對先發(fā)治療的研究推薦治療藥物:藥物選擇可參考確診治療和經(jīng)驗性治療第25頁/共105頁深部真菌病的治療策略—

確診治療

確診治療：即對已確診真菌感染的治療針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。第26頁/共105頁預(yù)防用藥真菌病的治療策略—以中性粒細胞減少癥為例中性粒細胞減少癥的患病時間治療患病可能性0363738394041體溫(C)培養(yǎng)+組織+-7071421283542495663-140.1110粒細胞經(jīng)驗用藥可能患病未患病確診治療已患病先發(fā)治療高度可疑CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.第27頁/共105頁抗真菌藥物的分類分類代表藥物多烯類兩性霉素B唑類氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑丙烯胺類特比萘芬棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈其他5-氟胞嘧啶第28頁/共105頁治療深部真菌感染常用藥物兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)劑型鋒克松

——上海新先鋒唑類氟康唑（大扶康）——輝瑞伊曲康唑（斯皮仁諾）——西安楊森伏立康唑（威凡）——輝瑞泊沙康唑——默沙東（原先靈葆雅產(chǎn)品）（預(yù)計2010年底上市）棘白菌素類卡泊芬凈（科賽斯）——默沙東米卡芬凈（米開民）——安斯泰來阿尼芬凈——輝瑞（國內(nèi)未上市）第29頁/共105頁臨床藥理學(xué)—常用抗深部真菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)AmphotericinB兩性霉素B(分子量:924.1)多烯類

三唑類

Fluconazole氟康唑(分子量:306.3)Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)棘白菌素類

Caspofungin卡泊芬凈(分子量:1213.4)Micafungin米卡芬凈(分子量:1292.3)Flucytosine氟胞嘧啶(分子量:129.1)其它類

培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用Posaconazole泊沙康唑(分子量:700.8)Anidulafungin阿尼芬凈(分子量:1140.2)第30頁/共105頁臨床藥理學(xué)—化學(xué)結(jié)構(gòu)*伏立康唑是在氟康唑的基礎(chǔ)上衍生而來加入甲基：對曲霉的細胞色素P450依賴性14-α-固醇去甲基酶（三唑類藥物的作用靶位）的親和力顯著增強以嘧啶環(huán)取代三唑環(huán)：抗真菌活性增強嘧啶環(huán)的5位上加入一個氟原子：提高體內(nèi)抗真菌活性*李光輝，張嬰元。三唑類抗真菌新藥:伏立康唑。中國抗感染化療雜志2003年8月第3卷第4期。培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用第31頁/共105頁抗真菌藥物的作用機理作用于細胞膜的固醇-唑類、多烯類、丙烯胺類作用于細胞壁的藥物-葡聚糖合成抑制劑－棘白菌素類抑制核酸合成-5-氟胞嘧啶第32頁/共105頁真菌細胞結(jié)構(gòu)真菌細胞細胞膜和細胞壁麥角固醇角鯊烯麥角固醇合成DNA/RNA合成甘露糖蛋白b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖幾丁質(zhì)細胞膜磷脂雙分子層b-(1,3)-葡聚糖合成酶第33頁/共105頁影響細胞膜固醇的藥物（1）多烯類（直接與麥角固醇結(jié)合）

-代表藥物：兩性霉素B-與真菌細胞膜中的固醇類，主要是麥角固醇結(jié)合，

改變細胞膜滲透性，細胞內(nèi)成分滲漏，真菌死亡第34頁/共105頁多烯類藥物（兩性霉素B）作用機制細胞膜麥角固醇兩性霉素B與麥角固醇直接結(jié)合，插入細胞膜K+Na+Ca++Ca++Na+K+細胞內(nèi)離子和蛋白泄漏兩性霉素B作用機制動畫鏈接第35頁/共105頁影響細胞膜固醇的藥物（2）唑類，又稱吡咯類

-代表藥物：氟康唑（大扶康）伊曲康唑（斯皮仁諾）伏立康唑（威凡）

-作用于真菌的14-α-固醇去甲基酶（該酶催化羊毛固醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇），從而抑制真菌麥角固醇的合成。羊毛固醇的堆積與麥角固醇的損耗破壞了細胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，因而抑制真菌生長。第36頁/共105頁麥角固醇的合成麥角固醇合成的關(guān)鍵步驟14-α-固醇去甲基酶

第37頁/共105頁唑類藥物作用機制

(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)真菌細胞甘露糖蛋白b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖幾丁質(zhì)細胞膜磷脂雙分子層真菌細胞膜和細胞壁麥角固醇b-(1,3)-葡聚糖合成酶角鯊烯

氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于真菌的14-α-固醇去甲基酶從而抑制麥角固醇的合成羊毛固醇羊毛固醇14-α-固醇去甲基酶唑類麥角固醇第38頁/共105頁影響細胞膜固醇的藥物（3）丙烯胺類

-代表藥物：特比奈芬-抑制麥角固醇生物合成的早期，主要作用于角鯊烯環(huán)氧化酶，角鯊烯大量積聚導(dǎo)致細胞膜破壞和斷裂第39頁/共105頁丙烯胺類（特比奈芬）作用機制麥角固醇角鯊烯

特比奈芬作用于真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶從而抑制羊毛固醇的合成羊毛固醇角鯊烯角鯊烯環(huán)氧化酶丙烯胺類羊毛固醇真菌細胞甘露糖蛋白b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖幾丁質(zhì)細胞膜磷脂雙分子層真菌細胞膜和細胞壁b-(1,3)-葡聚糖合成酶第40頁/共105頁作用于真菌細胞壁的藥物棘白菌素

-代表藥物：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈等

-葡聚糖抑制合成酶的抑制劑，抑制β-(1,3)-D-葡聚糖（真菌細胞壁的重要組成部分）的合成第41頁/共105頁甘露糖蛋白?(1,6)-葡聚糖?(1,3)-葡聚糖幾丁質(zhì)細胞膜磷脂雙分子層?(1,3)葡聚糖合成酶棘白菌素類藥物抑制?(1,3)葡聚糖合成酶細胞壁?(1,3)葡聚糖損耗棘白菌素類藥物作用機制（卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈）卡泊芬凈作用機制動畫鏈接第42頁/共105頁抑制核酸合成5－氟胞嘧啶

-代表藥物：5－氟胞嘧啶-通過真菌細胞的滲透酶系統(tǒng)進入細胞內(nèi)，經(jīng)胞嘧啶去氨基酶的作用轉(zhuǎn)化位5－氟尿嘧啶，后轉(zhuǎn)化成氟磷酸尿苷替代尿嘧啶結(jié)合進入真菌RNA，破壞蛋白質(zhì)合成。第43頁/共105頁2009桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

體外抗真菌活性－念珠菌和隱球菌微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類兩性霉素B白色念珠菌++++++++++++++++++光滑念珠菌±±+++++++熱帶念珠菌++++++++++++++++++近平滑念珠菌++++++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++++季也蒙念珠菌++++++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++++新型隱球菌++++++++++-+++-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）出處：2009第39版桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）

第44頁/共105頁2009IDSA念珠菌病指南

體外抗真菌活性：念珠菌念珠菌種類氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶兩性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS熱帶念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSS

toR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRS

S：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐藥；S-DD：susceptibledose-dependent劑量依賴性敏感；出處：2009IDSA念珠菌病治療指南第45頁/共105頁唑類藥物對白色念珠菌的作用暴露前暴露后暴露后念珠菌細胞變形、出芽減少第46頁/共105頁體外抗真菌活性－曲霉菌和其它真菌-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）出處：2009第39版桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）

微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉-++++++++++++黃曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-鐮刀菌屬-±++++-++(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌--++++++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌--±±-±接合菌綱(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂質(zhì)劑型)第47頁/共105頁體外抗真菌活性－兩性霉素B兩性霉素B抗菌譜：念珠菌、曲霉菌、隱球菌、鐮刀菌、接合菌

地方性真菌土曲霉菌耐藥，治療曲霉菌常需要高劑量，鐮刀菌耐藥常見，足放線病菌活性差兩性霉素B與泊沙康唑是目前僅有的對接合菌（根霉、毛霉）有活性的藥物第48頁/共105頁體外抗真菌活性－卡泊芬凈、米卡芬凈卡泊芬凈、米卡芬凈抗菌譜：念珠菌（對近平滑、季也蒙的敏感性相對較差），曲霉菌，肺孢子菌對隱球菌、接合菌（毛霉、根霉等）、鐮刀菌、足放線病菌耐藥第49頁/共105頁體外抗真菌活性－伊曲康唑伊曲康唑-抗菌譜：曲霉菌，念珠菌（光滑和克柔敏感性低），隱球菌，地方性真菌不敏感：接合菌綱（根霉，毛霉），鐮刀菌，足放線病菌第50頁/共105頁體外抗真菌活性－氟康唑氟康唑念珠菌屬（克柔耐藥，光滑敏感性較低）；新型隱球菌感染，地方性真菌耐藥：克柔念珠菌、曲霉菌、鐮刀菌、足放線病菌、接合菌第51頁/共105頁體外抗真菌活性－伏立康唑伏立康唑-抗真菌譜最廣的藥物之一念珠菌、曲霉菌、隱球菌、鐮刀菌、足放線病菌、地方性真菌-耐藥：接合菌（毛霉、根霉）第52頁/共105頁體外抗真菌活性－泊沙康唑泊沙康唑-抗真菌譜最廣的藥物之一抗菌譜：念珠菌、曲霉菌、隱球菌、鐮刀菌、足放線病菌、地方性真菌、接合菌-與伏立康唑抗菌譜和抗菌活性基本一致，但對接合菌（毛霉、根霉）有活性第53頁/共105頁總結(jié)常用抗真菌藥物的體外抗真菌譜第54頁/共105頁藥代動力學(xué)吸收分布代謝排泄氟康唑呈線性特點，其余為非線性第55頁/共105頁藥代動力學(xué)－吸收兩性霉素B和卡泊芬凈口服不吸收伊曲康唑膠囊在餐后立即服用生物利用度最高。胃酸減少時吸收減少。口服吸收個體差異大伊曲康唑口服液與食物同服時生物利用度55％，空腹服用生物利用度最大，食物可減少其吸收。吸收比膠囊改善。第56頁/共105頁藥代動力學(xué)－吸收氟康唑口服吸收良好，生物利用度90％以上?？诜詹皇苓M食影響伏立康唑口服吸收迅速而完全，口服后絕對生物利用度約為96%。高脂肪餐同時服用可能減少吸收。胃液pH值改變對吸收無影響。5-氟胞嘧啶口服吸收良好。第57頁/共105頁藥代動力學(xué)－組織分布兩性霉素B-胸水和支氣管分泌物中藥物濃度低，腎組織濃度最高，依次為肝、脾、肺等，腦脊液滲透甚少。伊曲康唑-肺、腎、肝、骨、胃、脾和肌肉中的藥物濃度為相應(yīng)血藥濃度的2－3倍，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低?？ú捶覂?缺乏人類組織分布資料，動物試驗中對正常血腦屏障透過較少。第58頁/共105頁組織或體液氟康唑比值組織(體液)/血漿濃度*腦脊液?

0.5-0.9唾液1痰1水皰液1尿10正常皮膚10指甲1起泡的皮膚2陰道組織1陰道液0.4-0.7Relativetoconcurrentconcentrationsinplasmainsubjectswithnormalrenalfunction.?

Independentofdegreeofmeningealinflammation.氟康唑的組織分布第59頁/共105頁伏立康唑有良好而廣泛的組織分布平均值[μg/g]樣本數(shù)眼18.31心臟16.23腎23.93肝44.04肺14.77脾23.64腦35.12腦脊液[μg/ml]6.78最近BlairCapitano報道服用伏立康唑患者肺泡上皮襯液(ELF)的藥物濃度為血漿的11倍第60頁/共105頁伏立康唑在真菌主要致病部位藥物濃度高參考資料：ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.(3)Capitanoetal.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1878-1880.(1)腦組織：2～3倍血漿濃度(2)腦脊液：0.5倍血漿濃度(3)肺：肺泡上皮襯液中達11倍血漿濃度第61頁/共105頁蛋白結(jié)合率藥品名稱蛋白結(jié)合率傳統(tǒng)兩性霉素B91%～95%氟康唑400mgoral11-12%伊曲康唑99%伏立康唑58%卡泊芬凈70mg，后50mg97％米卡芬凈99％第62頁/共105頁藥代動力學(xué)－代謝和排泄代謝排泄透析兩性霉素B（脫氧膽酸鹽）無緩慢從尿中排出不能經(jīng)透析清除兩性霉素B脂質(zhì)體不明緩慢從糞便和尿中排出不能經(jīng)透析清除氟康唑無主要以腎臟排泄，80％以原形在尿中排出可經(jīng)血液透析清除伊曲康唑主要通過肝細胞色素P450酶代謝少量以原形從糞便中排出，尿排出原形微量不能經(jīng)透析清除伏立康唑主要通過肝細胞色素P450酶代謝代謝產(chǎn)物從尿中排出可經(jīng)血液透析清除卡泊芬凈水解和N-乙?；饔镁徛x代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析清除第63頁/共105頁劑型和貯藏（1）兩性霉素B-傳統(tǒng)兩性霉素B為脫氧膽酸鹽劑型，僅有靜脈（或有局部）劑型，避光保存-脂質(zhì)劑型分為脂質(zhì)體兩性霉素B（L－AMB），兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC），兩性霉素B膠體懸液（ABCD），25度以下室溫下保存原理：多烯類藥物與脂質(zhì)體結(jié)合可參與一種選擇性藥物轉(zhuǎn)運機制，使藥物易于到達真菌細胞膜中含麥角固醇的作用靶位。第64頁/共105頁兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物第65頁/共105頁劑型和貯藏（2）氟康唑和伊曲康唑

-伏立康唑均有口服和靜脈劑型，室溫保存氟康唑：膠囊、注射劑伏立康唑：片劑、注射劑、口服干混懸液伊曲康唑：膠囊、口服溶液、注射劑卡泊芬凈僅有靜脈劑型，需2-8攝氏度保存第66頁/共105頁主要適應(yīng)癥—兩性霉素B兩性霉素B脫氧膽酸鹽適用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈進行性發(fā)展者，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎（隱球菌及其它真菌）、腹腔感染（包括與透析相關(guān)者）、肺部感染、尿路感染和眼內(nèi)炎等兩性霉素B脂質(zhì)劑型-安浮特克（兩性霉素B膠體懸液）:兩性霉素B脫氧膽酸鹽無效或有毒性的侵襲性曲霉病第67頁/共105頁主要適應(yīng)癥—卡泊芬凈

卡泊芬凈治療對其它治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病疑為真菌感染的粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療（2009年底新增）第68頁/共105頁主要適應(yīng)癥—伊曲康唑（斯皮仁諾）

膠囊口服液注射劑中國婦科：外陰陰道念珠菌病皮膚科/眼科系統(tǒng)性真菌感染：系統(tǒng)性曲霉病（包括隱球菌性腦膜炎）*及念珠菌病、隱球菌病組織胞漿菌病、孢子絲菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各種少見的系統(tǒng)性或熱帶真菌病HIV陽性或免疫系統(tǒng)損害患者的口腔和/或食道念珠菌病。預(yù)防：血液系統(tǒng)腫瘤、骨髓移植和預(yù)計發(fā)生中性粒細胞減少者注射劑的序貫治療：發(fā)熱伴粒減疑為系統(tǒng)性真菌曲霉病、念珠菌病、隱球菌病*（包括隱球菌性腦膜炎）和組織胞漿菌病*對于免疫受損的隱球菌病患者及所有中樞神經(jīng)形態(tài)隱球菌病，只在一線藥物不適用或無效時，方可使用本品治療第69頁/共105頁主要適應(yīng)癥

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氟康唑（所有劑型）全身性念珠菌病-念珠菌性菌血癥-播散性念珠菌癥-其他形式的侵入性念珠菌感染:如腹膜,心內(nèi)膜,肺及泌尿道感染粘膜念珠菌病-口咽,食道,非侵入性支氣管肺部感染-念珠菌尿癥-皮膚粘膜和慢性萎縮性口腔念珠菌病隱球菌病-隱球菌性腦膜炎及其他部位(如肺、皮膚)的隱球菌感染預(yù)防：接受放、化療的白血病病人及其他惡性腫瘤病人接受器官移植（如肝、腎）和骨髓移植的病人免疫功能正常者的地方性深部真菌病-球孢子菌病，類球孢子菌病，孢子絲菌病和組織胞槳菌病

第70頁/共105頁主要適應(yīng)癥

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氟康唑（口服劑型）口服劑型另可用于：急性或復(fù)發(fā)性陰道念珠菌病皮膚真菌?。喊w癬、手癬、足癬、花斑癬、頭癬、指趾甲癬等皮膚真菌感染。皮膚著色真菌病第71頁/共105頁主要適應(yīng)癥—伏立康唑伏立康唑治療侵襲性曲霉病。-治療非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥。

-治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）-治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。-應(yīng)主要用于治療患有進行性、可能威脅生命的感染的患者。第72頁/共105頁國內(nèi)適應(yīng)癥兩性霉素B卡泊芬凈米卡芬凈伊曲康唑氟康唑伏立康唑粒缺發(fā)熱患者經(jīng)驗性治療√√念珠菌病√√√√√曲霉菌病√二線√√（美國二線）√隱球菌病√二線（美國未批)√雙相真菌病√√√接合菌病√足放線病菌引起的感染√鐮刀菌病√第73頁/共105頁安全性和耐受性伊曲康唑-消化道反應(yīng)，頭痛、肝酶升高、肝炎、眩暈和過敏反應(yīng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病、Stevens-Johnson綜合征、脫發(fā)、低血鉀、水腫、充血性心力衰竭（黑框警告）和肺水腫。致命性的急性肝臟衰竭在內(nèi)的嚴重肝臟毒性的病例曾有報道。伏立康唑-視覺異常（30％），發(fā)熱、皮疹(~7%)、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙第74頁/共105頁伏立康唑的特殊不良反應(yīng)視覺異常

臨床研究中，約30%的受試者出現(xiàn)視覺改變/增強，視力模糊，色覺改變或畏光。視覺障礙呈一過性，可以完全恢復(fù)。大多數(shù)在60分鐘內(nèi)自行緩解，未見有臨床意義的長期視覺反應(yīng)。有證據(jù)表明伏立康唑重復(fù)給藥后這種情況減輕。視覺障礙一般為輕度，導(dǎo)致停藥的情況罕見，沒有長期后遺癥。視覺障礙可能與血藥濃度較高和/或劑量較大有關(guān)。皮疹

臨床研究中，伏立康唑治療的患者皮膚反應(yīng)常見。但這些患者患有嚴重的基礎(chǔ)疾病，合并使用了多種伴隨藥物。大多數(shù)皮疹為輕到中度。伏立康唑治療期間患者出現(xiàn)嚴重皮膚反應(yīng)的情況罕見，這些嚴重反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解和多形性紅斑。如果患者出現(xiàn)皮疹，應(yīng)當密切觀察，如果病損進展，則要停用伏立康唑。已有光敏反應(yīng)的報告，特別是在長期治療期間。

幻覺（相對少見）第75頁/共105頁安全性和耐受性卡泊芬凈不良反應(yīng)： 發(fā)生率>1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等實驗檢查可有酸性粒細胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等兩性霉素B

不良反應(yīng)多，發(fā)生率高，其中最主要的是腎毒性。第76頁/共105頁藥物肝毒性(baselinebilirubinortransaminases×3)因肝毒性而停藥病例數(shù)百分數(shù)(95%CI)病例數(shù)百分數(shù)(95%CI)AMB15616.0(10.9–23.1)1,2940.2(0.2–1.7)ABLC4318.6(8.4–33.5)6561.1(0.8–3.1)ABCD－–

4990.4(0.2–2.6)L－AMB32714.1(10.8–18.8)1,3450.4(0.3–1.9)氟康唑1031.9(0.2–6.9)1,2300.3(0.2–1.7)伊曲康唑7631.6(21.3–43.3)4421.6(1.0–4.2)藥物肝功能異常發(fā)生率伏立康唑ALT=10.7to18.9%;AST=11.7to20.3%;ALP=10.2to16%;Bili=4.3to19.4%卡泊芬凈ALT=10.8to13%;AST=10.5to10.8%;Bili=2.3%肝功能異常的發(fā)生率第77頁/共105頁臨床試驗第78頁/共105頁卡泊芬凈臨床試驗其它治療不耐受或無效的侵襲性曲霉病-多中心，非對照，開放研究-包括確診侵襲性曲霉病，對其它治療不耐受或無效

83例，治療結(jié)束時的臨床反應(yīng)45％疑似真菌感染的發(fā)熱粒缺病人的經(jīng)驗性治療-真正確診真菌感染者5％-Vs

兩性霉素B脂質(zhì)體主要終點為復(fù)合終點：33.9%Vs33.7%第79頁/共105頁卡泊芬凈臨床試驗侵襲性念珠菌病-多中心，隨機雙盲，對照研究，對照藥為兩性霉素B-主要為念珠菌血癥-共包括224例患者，主要終點為治療結(jié)束時的臨床療效，分別為73％和62％（P＝0.09)口咽部食道念珠菌病（對照為兩性霉素B或氟康唑,結(jié)論為與兩性霉素B，氟康唑等效）所有試驗結(jié)論均未得出優(yōu)效結(jié)論第80頁/共105頁伊曲康唑臨床試驗疑似真菌感染的發(fā)熱粒缺病人的經(jīng)驗性治療-開放，隨機試驗，靜脈轉(zhuǎn)口服伊曲康唑與兩性霉素B對照-包括384例發(fā)熱粒缺患者（排除異基因造血干細胞移植）-采用復(fù)合終點-ITT

有效率分別為47％Vs38％。

但更多伊曲康唑組的患者因持續(xù)發(fā)熱換用其它抗生素而中止治療，兩性霉素B多因不耐受而中止治療第81頁/共105頁伊曲康唑臨床試驗曲霉?。z囊）-一項開放，非對照研究-

包括190例對兩性霉素