圍產(chǎn)期藥理學(xué)

圍產(chǎn)期藥理學(xué)第1頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五一、概述1.概念：圍產(chǎn)期藥理學(xué)是藥理的一門分枝學(xué)科，主要研究圍產(chǎn)期間藥物與胎兒或新生兒之間相互作用及其作用規(guī)律的一門學(xué)科。

藥效學(xué)、毒理學(xué)藥物

胎兒、新生兒

藥代動(dòng)力學(xué)第2頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五圍產(chǎn)期是指產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后的一段時(shí)間，包括胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育列出生、新生兒階段，國際上對(duì)圍產(chǎn)期有4種規(guī)定：①從妊娠第28周（胎兒體重1000g，身長35cm）到產(chǎn)后1周②從妊娠第28周到產(chǎn)后4周③從妊娠第18周（胎兒體重500g，身長25cm）到產(chǎn)后4周④從胚胎形成到產(chǎn)后1周。第3頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五3.研究內(nèi)容包括胎盤，胎兒和新生兒對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化的影響，以及藥物對(duì)胎兒和新生兒形態(tài)和各種生理變化過程的影響。

第4頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)1.胎盤是將母血和胎兒血液分隔開的屏障。從妊娠第13天起，絨毛開始形成血管、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈伸入絨毛間隙，第4-5周，胎盤循環(huán)開始建立并逐漸完善，此時(shí)母體任何藥物都必須通過胎盤循環(huán)才能到達(dá)胎兒循環(huán)。藥物通過胎盤的程度，取決于藥物的理化性質(zhì)外，同用藥時(shí)胎盤的結(jié)構(gòu)和功能狀況以及藥物在孕婦體內(nèi)分布的特點(diǎn)有關(guān)。

第5頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五2.藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要有：2.1簡單擴(kuò)散：是胎盤藥物轉(zhuǎn)動(dòng)的主要方式，它與藥物分子大小，解離度及脂溶性有著密切的關(guān)系，如分子量大于1000者難于通過，脂溶性高者易于透過，解離度大的物質(zhì)亦難于通過。2.2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：如K+、Na+、VB12、氨基酸等，能量阻斷劑可影響轉(zhuǎn)運(yùn)。2.3特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：某些藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)前需經(jīng)胎盤代謝后才通過胎盤，如抗壞血酸，先轉(zhuǎn)化為去氫抗壞血酸通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，繼之在胎兒體內(nèi)再還原成抗壞血酸而利用。第6頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五3.影響胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的因素

3.1胎盤循環(huán)動(dòng)力學(xué)①母體循環(huán)：凡能影響子宮血流量和母血在胎盤中流量皆可影響藥物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)（母血胎盤流量500-600ml/min）。②胎兒循環(huán)：任何影響胎兒循環(huán)的因素，均可改變進(jìn)入胎兒組織的藥物濃度和進(jìn)出胎兒循環(huán)的藥物比率。

第7頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五3.2藥物的理化性質(zhì)①藥物的胎溶性和解離度凡脂溶性較高的藥物易通過胎盤到達(dá)胎兒②分子量：分子量越小越易通過胎盤，如分子量在250-500的藥物易通過。③蛋白結(jié)合力：藥物和蛋白結(jié)合后形成大分子物質(zhì)，妨礙藥物通過胎盤。第8頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五3.3胎盤的發(fā)育變化：胎盤發(fā)育對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物有影響，如抗生素和營養(yǎng)物。3.4胎盤外轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：皮膚、口—腎—羊水循環(huán)。3.5胎盤的藥物代謝：胎盤除轉(zhuǎn)運(yùn)作用外，還有明顯代謝藥物的能力。

第9頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五三、藥物與胎兒

胎兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)胎兒處于不同的發(fā)育階段，各器官功能尚不夠完善，對(duì)藥物分布、滅活和反應(yīng)與成年人有明顯差異。1.

藥物分布：有些藥物在母體和胎兒各組織中的分布狀態(tài)基本一致，但有些藥物對(duì)母體和胎兒組織有不同選擇，如安定在胎兒妊娠12-16周時(shí)胎兒體內(nèi)較母體為高。

第10頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五2.這種分布特點(diǎn)與下列因素有關(guān)①經(jīng)胎盤進(jìn)入臍靜脈藥物的60-80%由血液流經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，故胎兒肝內(nèi)藥物濃度較其他器官為高。②一般胎兒血漿蛋白較低、血液中游離型藥物較高，進(jìn)入到組織中藥物增多。③胎兒不同組織攝取藥物可能存在選擇性：如脂質(zhì)含量豐富的組織、腦組織等，與脂溶性大的藥物親和力高，攝取藥物量大。④其他，影響藥物在胎兒體內(nèi)分布因素。如體脂、血腦屏障等。

第11頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五3.藥物代謝：胎兒對(duì)藥物的代謝能力是不足的，許多藥物代謝主要在肝中進(jìn)行，但胎兒肝組織使苯胺羥化和使去甲基丙咪嗪與乙基嗎啡的氧化脫甲基的活性分別為成人的40%和35%，胎兒肝中醇脫氧酶活性僅為成人的3-4%。藥物常需氧化和氧化后物與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成葡萄糖醛酸甙類衍生物由尿中排出。對(duì)某些藥物的解毒是不足的，如巴比妥、磺胺、水場酸類和激素等，在某些條件下可在胎兒體內(nèi)達(dá)到毒性濃度。

第12頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五四、藥物的致畸作用

致畸作用包括所有干擾配子、胚胎或子宮內(nèi)的胎兒正常發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)新生兒畸形。引起畸形的因素很多，有的在胚胎時(shí)服藥，接受放射線，環(huán)境污染或中有害化學(xué)物質(zhì)，營養(yǎng)不良和某些病毒感染等。但藥物引起人類先天性畸形較其他因素所引起的為少，據(jù)估計(jì)大藥僅1-5%的先天畸形是與藥物有關(guān)。如：卵子的發(fā)育、精子的發(fā)育。第13頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五1.藥物致畸發(fā)生的特點(diǎn)

1.1選擇性：致畸劑可干擾胚胎或胎兒的發(fā)育，對(duì)胎盤或母體器官無任何影響，因此他們是選擇性的胚胎毒或胎兒毒，嚴(yán)重時(shí)可致胚胎或者胎盤死亡、流產(chǎn)。1.2種族差異：種屬不同對(duì)某些致畸物質(zhì)的敏感性不同，這提示基因是畸胎發(fā)生的因素。第14頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五1.3特異性：不同類型的致畸物質(zhì)在同一臨界期給予，可發(fā)生同樣的畸形。雖然在分子水平上來說，不同的藥物可產(chǎn)生各種各樣的生化作用或引起不同的結(jié)構(gòu)改變，但胚胎發(fā)生異常的表現(xiàn)則為數(shù)不多。因此雖為不同致畸物卻產(chǎn)生同樣的缺陷。1.4異常發(fā)育的表現(xiàn)形式：異常發(fā)育最后的結(jié)局可能是胎兒死亡、畸形、緩生長的功能紊亂。第15頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五五、藥物的致畸作用一般規(guī)律

1.致畸與遺傳物質(zhì)的關(guān)系：對(duì)致畸劑的敏感性取決于胚胎的基因?；蚴沁z傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，染色體是基因的載體。在藥物影響下染色體可以發(fā)生變異，稱染色體畸變，染色體畸變可引起胚胎發(fā)育異常。

第16頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五2.致畸與受孕時(shí)間的關(guān)系：藥物對(duì)胚胎影響與胎齡及胚胎組織高度選擇性反應(yīng)有關(guān)。受精卵種植前藥物對(duì)其無影響，因受精卵發(fā)育靠卵泡細(xì)胞本身的茲養(yǎng)細(xì)胞和透明帶、受孕后2周內(nèi)一般認(rèn)為胚胎對(duì)環(huán)境影響有相對(duì)的抵抗，即外因不致引起畸形。胎兒前期，對(duì)所有致畸因素包括藥物在內(nèi)，特別敏感，可導(dǎo)致形態(tài)及功能異常，稱為畸形胎兒發(fā)生的臨界期。第17頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五因?yàn)榇藭r(shí)期胎兒各器宮和系統(tǒng)正處于相繼分化和聯(lián)合階段，各系統(tǒng)尚未完成全形成，而其中最敏感的一段時(shí)間為妊娠13-56天。妊娠16周后，藥物對(duì)胎兒一般不再有致畸作用。在胎兒各器官及各系統(tǒng)形成的不同時(shí)間給藥，可造成不同的畸形；如神經(jīng)系統(tǒng)的敏感期是在受孕的第15-25天，心臟的敏感期是在妊娠的20-40天，胎肢的敏感期在妊娠的24-45天，此后敏感性則大為降低。在組織分化期（妊娠12周以內(nèi)），如果藥物對(duì)組織不引起肉眼可見的畸形，亦可產(chǎn)生組織上的缺陷。第18頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五妊娠中期及后期，由于胎兒發(fā)育和機(jī)能日益成熟，藥物對(duì)胎兒主要引起功能障礙，如肝臟功能及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，有時(shí)能造成不可逆性的損害。

第19頁，共20頁，2023年，2月20日，星期五3.致畸與藥物劑量的關(guān)系：有些藥物對(duì)孕婦只產(chǎn)生治療效果，但對(duì)胎兒卻可引起中毒反應(yīng)。①胃腸道外用