臨床藥理學課件：第二十一章 呼吸系統(tǒng)疾病的臨床用藥

第21章呼吸系統(tǒng)疾病的臨床用藥

咳、痰、喘、呼吸困難或衰竭平喘藥(氣道擴張、抗炎）祛痰藥鎮(zhèn)咳藥（中樞性、外周性）呼吸興奮藥抗菌、抗病毒藥物2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科2平喘氣道擴張

(一)β受體激動藥1.選擇性β2受體激動藥2.非選擇性β受體激動藥(二)茶堿類(三)抗膽堿藥抗炎(一)糖皮質激素類平喘藥(二)抗白三烯類藥物(三)抗過敏平喘藥喘息是支氣管哮喘的主要癥狀，表現(xiàn)為氣道狹窄、發(fā)作性、持續(xù)性的呼吸困難。支氣管平滑肌痙攣支氣管黏膜炎癥、水腫和氣道分泌物增加氣道高反應性，即對各種收縮因素(如致敏原、冷空氣、神經(jīng)體液因素等)的敏感性增高2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科32023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科4平喘藥antiasthmaticdrugs緩解或消除支氣管哮喘和其他呼吸系統(tǒng)疾患所致的喘息癥狀的藥物。舒張支氣管平滑肌、緩解氣道狹窄能緩解哮喘癥狀，而抑制氣道炎癥及炎癥介質是其治療的根本。分為氣道擴張藥(β腎上腺素受體激動藥、茶堿類和抗膽堿藥)，抗炎平喘藥(糖皮質激素、抗白三烯藥物和抗過敏性平喘藥)。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科5一、氣道擴張藥氣道平滑肌的神經(jīng)支配

交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)；去甲腎上腺素為遞質，抑制氣道平滑肌，腎上腺素。乙酰膽堿為遞質，使氣道平滑肌收縮；NO和神經(jīng)肽VIP(vasoactiveintestinalpeptide),P物質氣道平滑肌收縮、舒張環(huán)路的形成

鈣濃度、鈣調蛋白、肌球蛋白輕鏈激酶myosinlightchainkinase(MLCK)、磷酸化的肌球蛋白、磷酸化肌球蛋白被磷酸酶phosphatase脫磷酸。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科62023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科72023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科8(一)β受體激動藥哮喘首選的對癥治療藥β2激動藥興奮氣道平滑肌細胞膜上的β2受體時，產(chǎn)生平滑肌松弛、抑制肥大細胞與中性粒細胞釋放炎癥介質、增強氣道纖毛運動、促進氣道分泌、降低血管通透性、減輕氣道黏膜下水腫等效應，這些效應均有利于緩解或消除哮喘。其中支氣管平滑肌的松弛是β激動藥的主要作用。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科9選擇性β2受體激動藥沙丁胺醇(salbutamol，舒喘靈，羥甲叔丁腎上腺素，嗽必妥)對呼吸道的選擇性較高。其支氣管舒張作用與異丙腎上腺素相近，但作用時間更長。以水楊醇環(huán)(saligeninring)取代了兒茶酚環(huán)，因此不受兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)和硫酸激酶的作用而滅活，作用持久，且可以口服。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科10氣霧吸入給藥，除直接作用于氣道平滑肌外，小部分吸收入支氣管靜脈到右心室，然后再進入肺循環(huán)，所以這種給藥方法作用最快，對心臟作用最小。而口服給藥需要血藥濃度達到一定水平時才能奏效，有一定的心臟反應。目前推薦氣霧吸入給藥方式。氣霧劑含0.2%沙丁胺醇，吸入0.1~0.2mg/次，3~4次/d。慢性頻發(fā)患者，口服本品2~4mg/次，3~4次/d。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科11特布他林(terbutaline，叔丁喘寧，間羥舒喘寧，間羥叔丁腎上腺素，博利康尼)為間羥酚類的代表藥。不易被COMT等酶滅活，口服后在吸收過程中大部分與硫酸結合成硫酸酯類。生物利用度只有10%。作用及應用同沙丁胺醇。氣霧吸人0.25~0.5mg/次，3~4次/d;口服5mg/次，3次/d;緩釋片5~7.5mg/次，早晚各一次。在哮喘急性發(fā)作的病例，皮下注射0.25mg/次，兒童每次5μg/kg，能迅速控制癥狀，不良反應少見，可替代腎上腺素。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科12克侖特羅(clenbuterol，雙氯醇胺喘，克喘素，氨哮素)為強效選擇性β2受體激動藥，氣道擴張作用約為沙丁胺醇的100倍。氣霧吸入約5min起效，作用維持2~4h?？诜?0~20min起效，作用維持6h以上。直腸給藥，作用維持時間更久，可達24h，臨睡前用藥一次即可。有明顯增強纖毛運動促進痰液排出的作用?？诜蛏嘞潞?0μg/次，3次/d;氣霧吸入10~20μg/次。3~4次/d;栓劑60μg/粒，直腸內(nèi)給藥，1粒/次，1~2次/d。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科13丙卡特羅(procaterol)適用于中輕度支氣管哮喘的治療。氣霧吸入5min后顯效。成人口服5~10mg/次，3~4次/日。福摩特羅(formoterol)為新型長效選擇性β2受體激動藥。用于慢性哮喘、慢性阻塞性肺病，以及兒童咳嗽、氣喘、多痰等的治療，有效率在70%~100%。長期應用末發(fā)現(xiàn)有耐受性產(chǎn)生。對夜間哮喘患者的療效更佳，臨睡前吸入本品，作用維持時間與緩釋茶堿相似，更易被患者接受。還能有效地預防運動哮喘的發(fā)作。沙美特羅(salmeterol)2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科14非選擇性β受體激動藥第一代β受體激動藥，β2選擇性低，有α作用和β1作用。老人和有心臟病、高血壓患者不能使用。由于不良反應多見，臨床上一般只用于控制哮喘急性發(fā)作。異丙腎上腺素(isoprenaline、isoproterenol，喘息定)，氣霧吸入主要用于控制急性哮喘發(fā)作。長期反復使用可誘導低敏感性。腎上腺素(adrenaline，epinephrine)，目前只用于控制哮喘急性發(fā)作，皮下注射0.25~0.5mg后3~5min顯效，迅速緩解癥狀。麻黃堿(ephedrine)，中樞興奮作用顯著。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科15(二)茶堿類茶堿(theophylline)為甲基黃嘌呤類的衍生物臨床應用的茶堿制劑有三種:①茶堿與不同鹽或堿基(如乙二胺、膽堿、甘氨酸鈉)形成的復鹽，有氨茶堿、膽茶堿、茶堿甘氨酸鈉等。這些制劑的水溶性明顯增強，但并不增加生物利用度，藥理作用未見加強。②以不同基團取代所得的衍生物，有喘定、羥丙茶堿、芐乙胺茶堿等。這些制劑對胃腸道刺激較小，口服后易耐受，但藥理作用不及茶堿強。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科16③緩釋劑

特點是口服血藥濃度波動小，每日給藥二次即能維持有效血藥濃度，適用于慢性哮喘病例，特別對夜間發(fā)作的哮喘病例更為適宜。常用茶堿緩釋劑是Theo-Dur;每l2h口服一片，由胃腸道吸收恒定而完全，能維持恒定的有效血藥濃度。是避免茶堿中毒反應的主要措施。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科17[藥理作用與機制]1.松弛氣道平滑肌的作用，作用機制多環(huán)節(jié)①抑制磷酸二酯酶(PDE)，分別激活蛋白激酶A(PKA)與蛋白激酶G(PKG)，使平滑肌松弛。但血漿治療濃度的茶堿對PDE活性的抑制僅5%~20%，提示可能有其他的作用環(huán)節(jié)。②增加內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放，治療濃度的茶堿可使腎上腺髓質釋放兒茶酚胺。③阻斷腺苷受體。④干擾氣道平滑肌的鈣離子轉運。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科182.呼吸興奮作用

在慢性阻塞性肺疾患病人用藥后，可增強呼吸深度，但不增加呼吸頻率。此外，還能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更明顯。3.強心作用

能增強心肌收縮力，增加心輸出量，并能降低右心房壓力，增加冠狀動脈血流量。4.茶堿還有較弱的利尿作用適用于心力衰竭時的哮喘即心源性哮喘。但不適于心絞痛，因可增加心肌耗氧量。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科19[藥代動力學及影響因素]茶堿的血藥濃度與臨床效果、副作用及毒性相關性強，且血藥濃度的個體差異大。因此必需進行血藥濃度的監(jiān)測(therapeuticdrugmonitoring，TDM)。引起支氣管擴張的最低濃度是6~10μg/ml，超過20μg/ml時，出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀和頭痛等副作用。濃度再高則產(chǎn)生中樞毒性、心毒性，甚至痙攣。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科20若以各種肺機能檢查值的改善度來研究茶堿平喘作用與血藥濃度的關系，成人哮喘患者的改善度與血中茶堿濃度呈直線關系?？诜胀耆?、速度快，但作用持續(xù)時間短。血漿蛋白結合率約60%，Vd為0.5L/kg，分布在末梢組織中。由于幾乎不分布于脂肪組織，肥胖患者不必按實際體重而可按理想體重來設計給藥。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科21茶堿的90%在肝臟代謝。一些肝藥酶誘導劑顯著提高其清除率(CL)值;而肝藥酶抑制劑，使CL值迅速降低，停藥2日后恢復至原來水平。對茶堿CL的影響因素很多。特別是哮喘發(fā)作時與其緩解時茶堿的CL值也不同。哮喘發(fā)作時，因動脈血氧分壓低下CL值下降。由于CL的變化程度個體差異很大，在伍用各種藥物或停止伍用時一定進行TDM，確定最適劑量。茶堿以原型從尿中排泄大約只占10%，所以腎功低下時沒有必要調節(jié)劑量。但新生兒給藥量的約50%以原型從尿中排泄，應予注意。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科222023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科23[臨床應用及評價]1.急性哮喘發(fā)作時，β2受體激動藥的吸入或注射為首選，同時可考慮氨茶堿靜滴。經(jīng)常服用茶堿的患者，要準確測定其血藥濃度。為立即達到有效治療濃度所必需的負荷劑量可按下式計算:負荷劑量D(mg)=目標血中濃度(μg/ml)分布容積(L)目標濃度設定為治療范圍內(nèi)(10~20μg/ml)的適量濃度。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科24為維持治療濃度需持續(xù)靜滴，其滴流速度如下式計算:維持給藥速度(mg/h)=目標血中濃度(μg/ml)CL(L/h)實際點滴速度(ml/min)是維持給藥速度除以滴流液中茶堿的濃度而得到的。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科252.慢性喘息的治療及發(fā)作的預防常采用持續(xù)性口服給藥，應從小劑量開始逐漸增加為好。給藥劑量確定與靜滴時同樣以目標血藥濃度和CL值算出給藥速度，換算出一日量。(F為生物利用率，茶堿的F值可定為1)3.治療急性心功能不全和心源性哮喘2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科26[不良反應及防治]血藥濃度超過20μg/mL，發(fā)生毒性反應較多。嚴重者(血藥濃度>35μg/mL者)可有心動過速、心律失常、發(fā)熱、失水、譫妄、精神失常、驚厥、昏迷等癥狀，甚至呼吸、心跳停止致死。停藥，并進行對癥治療。靜脈注射時應以葡萄糖溶液20~40mL稀釋，在5~l0min內(nèi)緩慢注射。注射速度不可過快，否則可引起心悸、心律失常、甚至血壓驟降、驚厥等嚴重反應，而致猝死。特別是兒童，更應謹慎用藥。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科27(三)抗膽堿藥抗膽堿藥松弛支氣管平滑肌作用比β受體激動藥弱，持續(xù)時間與β受體激動劑相同或略長，對慢性哮喘患者兩藥有協(xié)同效果。慢性阻塞性肺疾患(COPD)病人的副交感神經(jīng)亢進，且β受體數(shù)減少。因此，抗膽堿藥顯示與β受體激動藥同等或更強的支氣管擴張作用。對于合并COPD的慢性哮喘，特別是合并COPD的高齡哮喘患者，伍用抗膽堿藥是有益的。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科28用于治療哮喘的抗膽堿藥主要是M膽堿受體阻滯藥。氣霧吸入雖可降低氣道阻力，但因減少呼吸道分泌，抑制纖毛運動，而加重氣道阻塞。因此常用無分泌抑制的抗膽堿藥。異丙托溴氨(ipratropiumbromide)又名異丙阿托品(schlO0O、atrovent)，為阿托品的異丙基衍化物。其它藥物：氧托品。[藥理作用與機制]對氣道平滑肌有較強的直接松弛作用，對心血管系統(tǒng)的作用不明顯。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科29起效較慢，出現(xiàn)峰值時間為30~60min。對過敏性哮喘的療效較為滿意。對運動性哮喘的療效不及β受體激動藥，而對老年哮喘或精神性哮喘的療效似較明顯。一般作為哮喘治療的輔助藥物，在β受體激動藥治療時，因骨骼肌震顫或心動過速而不能耐受時，可交替應用。對COPD患者的療效比β2受體激動藥及茶堿類為好。與后兩類藥物合用可獲相加作用，療效明顯提高。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科30二、抗炎性平喘藥哮喘是主要由嗜酸性粒細胞、淋巴細胞及肥大細胞參與的慢性氣道炎癥。與此同時，由于氣道反應性亢進，冷空氣、煙塵、氣道感染(感冒)、過度運動、精神負荷等刺激也可引發(fā)哮喘?？寡灼酱幇ㄌ瞧べ|激素類、抗白三烯和抗過敏平喘藥，前者在臨床收到確實效果。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科31(一)糖皮質激素類平喘藥糖皮質激素類(glucocorticoids，GCs)是目前治療支氣管哮喘最有效的抗炎藥物，也是哮喘持續(xù)狀態(tài)或危重發(fā)作的重要搶救藥。GCs全身給藥僅限于:①哮喘危急發(fā)作病例，對β受體激動藥合用靜脈注射氨茶堿療效不顯者。②應用其他平喘藥物療效不佳的慢性哮喘病例，明顯影響日常生活者。對GC抵抗型哮喘應早期停用本品，可選用環(huán)孢素、竹桃酶素、氨甲蝶啶等。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科32倍氯米松(beclomethasone，BDP)

為地塞米松的衍生物，其脂溶性較強，局部抗炎作用較地塞米松強數(shù)百倍。能控制多數(shù)反復發(fā)作的哮喘病例，但不宜用于哮喘持續(xù)狀態(tài)。可代替皮質激素依賴者的GCs全身給藥，并使腎上腺皮質功能得到恢復。本品起效較慢，不能用于急性發(fā)作的搶救。氣霧吸人100μg/次，3~4次/d。布地萘德(budesonide，BUD，布地松)氟替卡松2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科33(二)抗過敏平喘藥抑制與哮喘有關的活性物質的釋放或拮抗炎癥介質作用的藥物，稱為抗過敏平喘藥。由于起效較慢，主要用于預防哮喘的發(fā)作。特別是過敏性哮喘。色甘酸鈉(disodiumcromoglycate，DSCG，咽泰，intal)萘多羅米(nedocromil)酮替芬(ketotifen，薩地同，zaditen)抗Ig-E受體抗體(奧馬佐單抗)(三)抗白三烯類藥物扎魯司特長效口服白三烯受體拮抗劑孟魯司特齊留通優(yōu)點：口服，靶向性治療，對阿司匹林哮喘、運動性和伴有過敏性鼻炎等白三烯有關的疾病，具有綜合治療作用。不足：靶點單一，不單獨用于中、重度治療2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科342023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科35祛痰藥祛痰藥(expectorants)是指能使痰液粘稠度降低，易于咳出，或能加速呼吸道粘膜纖毛運動，使痰液的轉運功能改善的藥物。間接起到鎮(zhèn)咳、平喘作用，也有利于防止繼發(fā)感染。按其作用機制可分為惡心性祛痰藥、刺激性祛痰藥、粘痰溶解藥三類。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科36乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，痰易凈)：溶解溴己新(bromhexine，必嗽平)：溶解、分泌氨溴索(氨溴醇，ambroxol，mucosolvin)：促排去氧核糖核酸酶(dornase)胰蛋白酶(trypsin)：霧化高滲碳酸氫鈉溶液氯化銨(ammoniumchloride)：甘草合劑愈創(chuàng)木酚甘油醚(glycerylguaiacolate)2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科37鎮(zhèn)咳藥引起咳嗽的原因很多，應根據(jù)病因合理使用鎮(zhèn)咳藥。由痰液刺激的咳嗽，不宜簡單的應用鎮(zhèn)咳藥，應先使用祛痰藥，必要時伍用鎮(zhèn)咳藥。根據(jù)作用部位，分為中樞性鎮(zhèn)咳藥和外周性鎮(zhèn)咳藥。2023/4/20南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科38一、中樞性鎮(zhèn)咳藥近年合成了不易成癮的中樞性鎮(zhèn)咳藥，臨床應用較多。可待因(codeine，甲基嗎啡)右美沙芬(dextromethorphan，右甲嗎哺，美沙芬)鎮(zhèn)咳作用與可待因相等或稍強，無鎮(zhèn)痛作用。福米諾苯(fominoben，胺酰苯嗎琳)噴托維林(pentoxyverine，carbetapentane，toclase，咳必清)2023/4/20南京軍