神經肌肉松弛藥研究進展

神經肌肉松弛藥研究進展第1頁/共50頁一、肌肉松弛藥的應用促進臨床麻醉的發(fā)展

(一)肌松藥發(fā)展的歷史1942

筒箭毒1943

Cullen發(fā)表了131例臨床應用筒箭毒的報告1954

Beecher報告用肌松劑的病人死亡率比不用肌松劑的高6倍原因：1）呼吸支持和控制不適當2）對肌松劑殘余作用認識不足3）沒有認識拮抗肌松劑殘余作用的重要性4）沒有建立完善的監(jiān)測1952

琥珀膽堿1960s

加拉碘銨、雙甲基筒箭毒、Alcuronium

與箭毒比較：心血管副作用長作用時間

第2頁/共50頁1967

潘庫溴銨

與箭毒比較：心血管副作用小，但可刺激心率和血壓自主神經系統(tǒng)副作用少，沒有神經節(jié)阻滯組織胺釋放少1980s

阿曲庫銨/維庫溴銨

進展：1）使應用非去極化肌松劑行氣管插管成為現(xiàn)實2）肌松劑連續(xù)輸注技術提供更適宜的肌松作用3）明顯改善術后神經肌肉功能恢復1990s哌庫溴銨/杜什庫銨(長效藥)優(yōu)勢：沒有明顯副作用

美維庫銨

(超短效)/羅庫溴銨(中時效、起效快)1996

順式阿曲庫銨

(atracurium異構體)優(yōu)勢：1）沒有組織胺釋放2）保持阿曲庫銨的中時效3）霍夫曼式降解清除1999瑞庫溴銨(短-中時效、起效快)第3頁/共50頁

（二）肌松藥的分類

機理

去極化肌松藥琥珀膽堿

非去極化肌松藥

結構

氨基甾類化合物

潘庫溴銨

維庫溴銨

哌庫溴銨

羅庫溴銨

瑞庫溴銨

異喹啉

芐異喹啉類化合物箭毒阿曲庫銨筒箭毒

順式阿曲庫銨

美維庫銨

杜什庫銨第4頁/共50頁時效

肌松藥作用時效分類第5頁/共50頁神經肌肉阻滯藥作用時效超短時效琥珀膽堿短時效美維松中時效羅庫溴銨,維庫溴銨,阿曲庫銨長時效潘庫溴銨,箭毒,筒箭毒,哌庫溴銨,杜克庫銨第6頁/共50頁（三）肌松藥的應用及發(fā)展對臨床麻醉的貢獻

改變用藥模式：

單一用藥

復合用藥全麻發(fā)展為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松“三要素”

時效可選擇性：

增加了麻醉深度的可控性

聯(lián)合應用優(yōu)化組合——合理性發(fā)揮最佳藥效減少藥物副作用第7頁/共50頁（四）研討新型肌松藥的思路

研討新型肌松藥的直接目標是尋求

可控性好條件：1）作用時間短不依賴臟器、代謝快的藥物

2）起效快

·藥物劑量增加

·代謝、分布快的藥物

3）可預測時間

不良反應少第8頁/共50頁二、新型肌松藥的藥理及臨床應用理想肌松藥

非去極化作用

起效快：起效40-60s

時效短，恢復迅速：作用時間10-60min

無蓄積作用

無心血管付作用

無組銨釋放

能被膽堿酯酶抑制劑拮抗

藥效高

代謝產物無藥理學上的活性

第9頁/共50頁

幾種常用非去極化肌松藥的肌松效應比較第10頁/共50頁（一）羅庫溴銨

羅庫溴銨0.6mg/kg插管劑量的典型神經肌肉阻滯時間

第11頁/共50頁羅庫溴銨0.6mg/kg作用時間羅庫溴銨0.6mg/kg自然恢復第12頁/共50頁起效和恢復第13頁/共50頁

琥珀膽堿1mg/kg/羅庫溴銨0.6mg/kg插管條件

第14頁/共50頁不同劑量羅庫溴銨單次注射的藥效第15頁/共50頁羅庫溴銨與阿曲庫銨/維庫溴銨對應劑量和起效時間的比較

第16頁/共50頁羅庫溴銨0.6mg/kg的拮抗第17頁/共50頁不同劑量羅庫溴銨用于老年病人氣管插管

0.3mg/kg50%0.6mg/kg85%0.9mg/kg95%

高危過敏

FisherM.BrJAnaesth200186(5):678-82

第18頁/共50頁（二）順式阿曲庫銨（1995）阿曲庫銨的R-順及R’-順同分異構體

藥效學ED950.05mg/kg兒童的ED95為0.05mg/kg插管時間2.2-2.5min

藥代學

穩(wěn)態(tài)分布容積0.11-0.16L/kg

在生理pH值和體溫下自行降解(Hofmann降解)16%經腎臟清除

代謝產物中的laudanosine含量為阿曲庫銨的1/10

第19頁/共50頁（三）美維庫銨

芐異喹啉類、短時效非去極化肌松藥,

ED950.08mg/kg

插管劑量0.2-0.25mg/kg

起效時間2-3min

作用時間15-20min

能迅速被血漿膽堿酯酶水解的非去極化肌松藥

作用時間短清除半衰期為2分鐘不適合大劑量一次注射(組胺釋放、皮膚潮紅、低血壓）第20頁/共50頁（四）瑞庫溴銨(ORG9487)rapacuronium氨基甾類肌松藥是維庫溴銨的N-丙烯基-17-?-丙酸鹽衍生物

特點

低效能ED901mg/kg

起效快起效快（50秒）

時間短15-25分鐘

高清除5.3-11.1mg/kg/min起效時間

1.5mg/kg喉內收肌起效時間60秒，

時

效

1.5mg/kg臨床作用時間8.9min恢復與逆轉1.5mg/kg恢復指數(shù)為6min左右

肌松作用易被新斯的明逆轉

第21頁/共50頁（五）GW280430A

RonaldD.MillerAnesthesia(FifthEdition)P.454.新化學結構類型不對稱、混合的-絡合陽離子、氯化延胡索酸鹽（Anewchemicalofnondepolarizingrelaxant,calledasymmetricmixed-oniumchlorofumarates)體外研究在血中以化學機理迅速降解動物實驗超短效藥物志愿受試者2-3倍ED95或0.3-0.5mg/kgTOF050-60秒

TOF0.912-15分鐘第22頁/共50頁幾種肌松藥潛在的組銨釋放第23頁/共50頁三、肌松藥應用領域值得探討的問題

（一）琥珀酰膽堿的應用前景

1951年用于臨床主要問題肌纖維自發(fā)性收縮

術后肌痛

眼內壓增高

胃內壓增高

顱內壓增高

高鉀血癥

惡性高熱

膽堿酯酶缺乏病人恢復延長

第24頁/共50頁（二）氣管插管時應用肌松藥的策略

選擇起效快、藥效強、副作用小的藥物去極化肌松藥：琥珀酰膽堿非去極化類藥：羅庫溴銨、美維松、瑞庫溴銨

聯(lián)合用藥減少單一用藥的不良反應預注法：非去極化藥&琥珀酰膽堿避免肌顫肌痛聯(lián)合法：非去極化藥&非去極化藥縮短起效時間

不用肌松藥的插管方法慢誘導氣管插管

催眠鎮(zhèn)痛快誘導插管

最新推薦氣管插管肌松藥用量第25頁/共50頁

氣管插管不用肌松藥

——使用七氟醚和阿芬太尼誘導的技術

AnaesthIntensiveCare2001Aug;29(4):383-7

應用8%七氟醚/60%氧化亞氮：氧氣誘導后分四組SA20組

阿芬太尼20microg/kg83%SA25組

阿芬太尼25microg/kg85%

SA30組

阿芬太尼30microg/kg92%SSA組

阿芬太尼10microg/kg+琥珀膽堿1mg/kg96%

結果：氣管插管時四組心率變化無明顯差異平均動脈壓均有顯著意義的降低氣管插管后2分鐘，SSA組血壓明顯增高

氣管插管的條件SA30組與SSA組相當?shù)?6頁/共50頁七氟醚輔以雷米芬太尼后不用肌松藥行快誘導氣管插管

JooHS,CanJAnaesth200148(7):646-50

8%七氟醚/50%nitrousoxide誘導雷米芬太尼1microg/kg雷米芬太尼2microg/kg

結果：所有病人氣管插管均獲成功

氣管插管后咳嗽發(fā)生率雷米芬太尼2microg/kg（11%）低于雷米芬太尼1microg/kg（39%）

氣管插管條件優(yōu)良率雷米芬太尼2microg/kg（89%）高于雷米芬太尼1microg/kg（54%）

平均動脈壓降低發(fā)生率雷米芬太尼2microg/kg

多于雷米芬太尼1microg/kg

結論：1）吸入誘導輔以雷米芬太尼可提供不用肌松劑的快誘導插管條件2）較大劑量的雷米芬太尼可提供較好的插管條件，但平均動脈壓亦降低第27頁/共50頁不同劑量異丙酚對兒童不用肌松藥氣管插管條件的影響

DeFatimaBrazil.EurJAnaesthesiol2001Jun;18(6):384-8

60名

ASAI、II兒童以異丙酚+芬太尼誘導插管條件根據(jù)窺鏡困難程度分級

聲帶的位置

咳嗽的強度心血管反應：血流動力學改變（-）術前藥：咪唑安定0.1mg/kgIV。

麻醉：異丙酚2.5mg/kg20%

3.0mg/kg75%

3.5mg/kg80%

芬太尼

3.0microg/kg第28頁/共50頁不用肌松劑行小兒氣管插管的臨床報告

SimonL.France.PaediatrAnaesth2002Jan;12(1):36-42

文獻收集5家醫(yī)學院兒童醫(yī)院520個患兒1月-12歲插管條件根據(jù)五項四等級評判

麻醉誘導：6%七氟醚（62%）

異丙酚6mg/kg（28.9%）

阿片類藥物53%結果：插管條件滿意87.1%

七氟醚組的插管條件優(yōu)于異丙酚組七氟醚滿足插管的需要量在小于6個月嬰兒比大孩高小于1歲的患兒，15。9%可見明顯的SpO2降低(<or=90%)，兒童為1。7%第29頁/共50頁●最新推薦非去極化肌松藥快速起效的插管劑量

KopmanAFUSA.AnesthAnalg2001Oct;93(4):954-9

相關影響因素

鎮(zhèn)靜深度

用藥與置入喉鏡的間隔時間

肌松藥的起效特點

ED95的倍數(shù)

麻醉用藥阿芬太尼12.5microg/kg

異丙酚2.0mg/kg

實驗藥

鹽水

0.05mL/kg

瑞庫溴銨1.0or1.2mg/kg

羅庫溴銨

0.50mg/kg第30頁/共50頁結果

用藥后75秒置入喉鏡，所有病人在羅庫溴銨或瑞庫溴銨1.2mg/kg時順利插管；瑞庫溴銨1.0

mg/kg（90%）

能提供優(yōu)良的喉鏡置入、75-90秒內氣管插管條件的肌松藥劑量比通常的少建議

選擇起效快的肌松藥行氣管插管時,如果喉鏡置入在用藥后75秒，1.5ED95

肌松藥即可提供優(yōu)良插管條件第31頁/共50頁(三)肌松藥相互作用的研究

1肌松藥之間的相互作用

去極化與非去極化肌松藥的相互作用

用琥珀膽堿行氣管插管對后續(xù)非去極化肌松藥藥效的影響

預注小劑量非去極化肌松藥對琥珀膽堿作用的影響

琥珀膽堿對非去極化肌松藥恢復過程的影響

非去極化肌松藥之間的相互作用第32頁/共50頁去極化類——非去極化類

琥珀膽堿----潘庫溴胺起效時間縮短作用時間延長50%阻滯強度不變琥珀膽堿----維庫溴銨起效時間縮短作用時間延長阻滯強度增加

琥珀膽堿----阿曲庫銨結果各異阻滯強度增加或不變作用時間延長或不變

琥珀膽堿----哌庫溴銨未發(fā)現(xiàn)起效時間和恢復時間改變第33頁/共50頁非去極化肌松藥——琥珀膽堿

預注小劑量非去極化肌松藥后注琥珀膽堿延緩琥珀膽堿的起效，降低其效能

長時間應用非去極化肌松藥后再用琥珀膽堿琥珀膽堿效應無明顯改變，但有可能引起明顯的‖相阻滯；用潘庫溴胺時間稍長，再用琥珀膽堿則先有逆轉阻滯現(xiàn)象，其后肌肉麻痹。第34頁/共50頁非去極化肌松藥之間的相互作用

目的縮短起效時間減少副作用

不同類藥合用甾類肌松藥和芐異喹啉類肌松藥伍用強化肌松作用

同類藥合用化學類型相同的肌松藥伍用強化現(xiàn)象第35頁/共50頁

作用增強

作用未見增強維庫溴銨/哌庫溴銨潘庫溴胺/維庫溴銨維庫溴銨/阿曲庫銨潘庫溴胺/阿曲庫銨美維松/阿曲庫銨美維松/羅庫溴銨美維松/維庫溴銨第36頁/共50頁2吸入性麻醉藥對肌松藥作用的影響增強非去極化肌松藥的阻滯程度和時效對去極化藥影響較弱

相互作用的強度順序安氟醚>異氟醚>七氟醚>地氟醚>氟烷>笑氣

使用吸入藥后肌松藥藥量減少1/3-2/3第37頁/共50頁

3其他藥物對肌松藥的影響

抗心律失常藥凡能影響心臟傳導的電活動的抗心律失常藥物均有可能影響神經肌肉接頭的離子傳導而增強肌松藥作用。如?-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑均可增強非去極化肌松藥的作用。艾司洛爾、佩爾地平/維庫溴銨

加快起效時間

延長作用時間

延長恢復時間第38頁/共50頁4年齡對肌松藥的影響

新生兒對非去極化肌松藥較敏感對去極化肌松藥如琥珀膽堿較不敏感

老年人肌松藥藥效延長原因血清白蛋白含量減少腎功能下降肝臟解毒能力降低神經肌肉接頭結構呈衰老性改變第39頁/共50頁潘庫溴胺75歲以上，0.1mg/kg恢復時間比年輕人延長60%哌庫溴銨起效時間延長，恢復時間變化不大。維庫溴銨70歲以上，作用時間和恢復時間均明顯延長與肝臟對藥物排泄減慢有關阿曲庫銨比較60歲以上老人靜滴阿曲庫銨作用和恢復時間與年齡不相關羅庫溴銨作用時間延長50%第40頁/共50頁5低溫對肌松藥作用的影響對肌松藥作用的影響與低溫程度有關影響肌肉、肝和腎血流量，增加血液粘滯度、

影響肌松藥代謝、排泄、酶活性影響肌松藥與蛋白結合減少肌松藥清除影響神經肌肉的敏感性影響乙酰膽堿的合成、釋放和代謝第41頁/共50頁（四）特殊環(huán)境下肌松藥的應用

1.日間手術(DayCase)理想的用于日間手術的肌松藥(3short)

起效快

作用時間短

恢復快,可逆轉或不需逆轉

無組胺釋放

血流動力學穩(wěn)定第42頁/共50頁

2.重癥監(jiān)護病房ICU危重病人使用肌松劑超過24-48小時則有許多潛在的并發(fā)癥

問題用藥時間長器官功能衰竭重癥衰弱神經功能障礙、肌病

注意

應用肌松藥的適應癥必須明確

治療期間應評估連續(xù)使用的必要性

通過臨床評估和周圍神經監(jiān)測,選擇最小劑量肌松藥

同時應用適量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥

神經病變、肌病、神經肌肉接頭病變

其他危險因素：敗血癥、大劑量激素

避免醫(yī)源性神經肌肉功能損傷第43頁/共50頁

3.神經-肌肉功能紊亂病人

肌松藥反應的評估–

區(qū)域性箭毒實驗(RCT）是一標準測試方法，可定量測出神經-肌肉接頭對非去極化肌松藥的反應。

方法：用驅血帶阻斷一側手臂的循環(huán)，小劑量箭毒靜注后用9Hz刺激尺神經3s觀察手部肌電圖的反應。

結果：反應小，衰減大--提示病人對非去極化肌