(1.4.18)-18章離子通道概論及鈣通道阻滯藥

離子通道概論離子通道概念

離子通道（ionchannels）是細胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細胞生物電活動的基礎(chǔ)。1.離子選擇性：

某一種離子只能通過與其相應的通道跨膜擴散。一、離子通道的特性2.門控特性：

離子通道一般都具有相應的閘門，通道閘門的開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating）。一、離子通道的特性按激活方式：1.電壓門控離子通道（voltagegatedchannels）：即膜電壓變化激活的離子通道。包括鈉、鈣、鉀、氯通道。二、離子通道的分類2.配體門控離子通道（ligandgatedchannels）：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點相結(jié)合而開啟。如GABA受體。二、離子通道的分類鈉通道(sodiumchannels)

鉀通道(potassiumchannels)

鈣通道(calciumchannels)

氯通道(chloridechannels)按通過的離子名稱：概念：鈉通道是選擇性允許Na+跨膜通過的離子通道。為電壓門控離子通道。分布：心臟、神經(jīng)、骨骼肌功能：維持細胞膜興奮性和傳導性。（一）鈉通道（Sodiumchannels）特征：（1）電壓依賴性（2）激活和失活速度快；（3）有特異性激活劑和阻滯劑(河豚毒素TTX和芋螺毒素uCTX)。概念：在正常情況下為細胞外Ca2+（[Ca2+]）內(nèi)流的離子通道。分類：VGC、LGC型鈣通道。（二）鈣通道（calciumchannels）幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時間長，激活電壓高、電導較大維拉帕米，DHPs，T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時間短，電導小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神經(jīng)作用持續(xù)時間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小腦浦氏細胞作用持續(xù)時間長，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細胞R神經(jīng)L型鈣通道是細胞興奮時外鈣內(nèi)流的主要途徑，分布于各種興奮細胞，是動作電位2相平臺期的主要離子流。（二）鈣通道（calciumchannels）特征：（1）電壓依賴性：（2）激活速度慢(20-30ms)、失活速度慢(100-300ms)；（3）對離子的選擇性低：在正常狀態(tài)下，能選擇性讓Ca2+通過，在Ca2+離子濃度低時，也能讓Ba2+通過。（二）鈣通道（calciumchannels）概念：選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復雜的一類離子通道。分布：骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細胞。功能：在調(diào)節(jié)細胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活動中起著重要作用。(三)鉀通道(potassiumchannels)

鉀通道分類(3)起博電流(If)：非特異性陽離子流，由K+和Na+共同攜帶的離子電流。自律細胞4相自動除極的主要離子流。交感神經(jīng)興奮使If電流增加，加快心率；迷走神經(jīng)興奮可抑制If，減慢心率。

鉀通道分類2.鈣依賴性鉀通道(KCa)：

膜去極化和Ca2+

內(nèi)流→（血管收縮）→BK

開放→K+外流→膜復極化、超極化→血管擴張;（負反饋調(diào)節(jié)）3.內(nèi)向整流鉀通道:

（1）KIR通道：存在于心肌細胞（心室、心房、Pf），參與3相復極，維持4相RP。心肌缺血、缺氧等引起ATP減少時K+通道開放→K+外流增多。心肌缺血、缺氧、ATP減少時開放→↑K+外流→APD縮短→↓心肌收縮性→↓耗氧→保護心肌。（2）KATP

通道（正常情況下，ATP維持KATP

通道的關(guān)閉）開放劑：克羅卡林、二氮嗪；阻滯劑：格列苯脲、甲苯磺丁脲(3)Ach激活的鉀通道（KAch

）:心房、竇房結(jié)、房室結(jié)；[Ach+M2-R]→鉀通道開放→超極化→

↓心率↓房室傳導心房不應期縮短一、作用于鈉通道藥物作用于離子通道的藥物Ⅰ類抗心律失常藥局部麻醉藥抗癲癇藥鉀通道阻滯藥(potassiumchannelblockers,PCBs)：磺酰脲類降糖藥；新的Ⅲ類抗心律失常藥。二、作用于鉀通道藥物鉀通道開放藥(potassiumchannelopeners,PCOs)：超極化、對抗去極化、阻鈣重攝取、促Na+-Ca2+交換；

用于：高血壓、心絞痛和心肌梗死、心肌保護作用、充血性心衰等。二、作用于鉀通道藥物鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細胞外Ca2+內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。鈣通道阻滯藥概念選擇性鈣拮抗藥:1.二氫吡啶類（dihydropyridines,DHPs）：

硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。一、鈣通道阻滯藥分類2.苯并噻氮卓類（benzothiazepinesBTZs）：地爾硫卓（diltiazem）等。3.苯烷胺類（phenylalkylamines,PAAs）：維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）等。

非選擇性鈣拮抗藥:氟桂利嗪、普尼拉明等一、鈣通道阻滯藥分類鈣通道阻滯藥的作用機制鈣通道亞單位的分子結(jié)構(gòu)與二類受體結(jié)合位點鈣通道阻滯藥的作用方式

特點：1、具有頻率依賴性，即開放的頻率越快，藥物作用越強。但藥物對頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯,對心臟的選擇性高，而硝苯地平則無。2、硝苯地平的電壓依賴性作用—對血管的選擇性高(使高血壓患者血壓降低，對正常血壓影響小)。鈣通道阻滯藥的藥理作用對心肌的作用1藥理作用對平滑肌的作用2抗動脈粥樣硬化作用3對紅細胞和血小板功能的影響4對腎功能的影響5

(1)負性肌力作用：（興奮-收縮脫耦聯(lián)）（↑）心肌收縮力↓擴張血管血壓↓耗氧量↓降壓硝苯地平對心肌的作用（3負）1(2)負性頻率作用↓竇房結(jié)自律性、減慢心率(3)負性傳導作用↓房室傳導ver、dil-室上性心速↑有效不應期1、血管平滑肌特點：舒張A>V；擴張冠脈血管、大的輸送血管和小阻力血管，增加側(cè)支循環(huán)；對痙攣的血管作用更明顯。對平滑肌的作用（松弛）2作用：擴張腦血管(尼莫地平)--↑腦血流量→改善腦組織缺血擴張冠脈---改善心肌供血擴張外周血管:解痙→外周血管痙攣性疾?。╪if、nim）等。2、其他平滑肌對支氣管、胃腸道、泌尿道和子宮平滑肌都有一定的抑制作用?尤以二氫吡啶類顯著。鈣參與動脈粥樣硬化的病理過程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣通道阻滯藥可干擾這些過程，包括以下幾點:抗動脈粥樣硬化作用3（1）減少鈣內(nèi)流，減輕Ca2+超載所致動脈壁損害。

（2）抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應性。作用機制：

（3）抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞。

（4）Nif增加細胞內(nèi)cAMP含量，提高溶酶體酶及膽固醇酯的水解活性，有助于動脈壁脂蛋白的代謝，從而降低細胞內(nèi)膽固醇水平。作用機制：降低紅細胞的鈣含量，降低細胞膜脆性;對紅細胞和血小板功能的影響41、對紅細胞影響：抑制磷脂酶，減少紅細胞膜磷脂的降解；減輕鈣超負荷對紅細胞的損傷。

抑制血栓素（TXA2）的產(chǎn)生和由ADP、Adr、5-HT等引起血小板聚集。從而降低血液粘滯度，改善組織供血，阻止冠脈損傷。Dil>Ver>DHPs2、抑制血小板活化舒張血管，腎血流量排鈉利尿（為主）對腎臟功能的影響5鈣通道阻滯藥的臨床用途嚴重高血壓—二氫吡啶類:硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等輕中度高血壓—維拉帕米、地爾硫卓并發(fā)心源性哮喘的高血壓危象--二氫吡啶類（擴張外周血管作用強-全身外周阻力下降，肺循環(huán)阻力下降。）臨床應用1、高血壓高血壓兼有冠心病—硝苯地平高血壓兼有腦血管疾病—尼莫地平高血壓兼有心律失?！S拉帕米臨床應用1、高血壓（1）變異性心絞痛—硝苯地平（2）穩(wěn)定性心絞痛—舒張冠脈、減慢心率、降低血壓和心肌收縮性，三者均可。（3）不穩(wěn)定性心絞痛—維拉帕米和地爾硫卓；硝苯地平與β受體阻斷藥合用

2、心絞痛維拉帕米〉地爾硫卓〉硝苯地平（不用）3、心律失常

---預防蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣和腦栓塞