細(xì)胞生物學(xué) 細(xì)胞通訊

細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞通訊第1頁(yè)/共97頁(yè)OUTLINE

5.1細(xì)胞通訊的基本特征

5.2信號(hào)分子

5.3受體

5.4cAMP信號(hào)途徑

5.5磷脂酰肌醇信號(hào)途徑

5.6酶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

5.7信號(hào)的整合與終止第2頁(yè)/共97頁(yè)5.1細(xì)胞通訊的基本特征一般過(guò)程◆識(shí)別：信號(hào)分子+受體蛋白◆信號(hào)傳遞5.1.1細(xì)胞通訊的一般過(guò)程和所引起的反應(yīng)概念：細(xì)胞通訊(cellcommunication)是細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)通過(guò)高度精確和高效地發(fā)送與接收信息的通訊機(jī)制，對(duì)環(huán)境作出綜合反應(yīng)的細(xì)胞行為。第3頁(yè)/共97頁(yè)細(xì)胞對(duì)胞外信號(hào)組合的反應(yīng)決定細(xì)胞的命運(yùn)特征1：相同的信號(hào)可產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如乙酰膽堿可引起骨骼肌收縮，心肌收縮頻率降低，唾液腺細(xì)胞分泌。特征2：不同的信號(hào)可產(chǎn)生相同的效應(yīng)，如腎上腺素和胰高血糖素均可提高血糖的含量。引起的反應(yīng)

◆酶活性的變化

◆基因表達(dá)的變化

◆細(xì)胞骨架構(gòu)型

◆通透性的變化

◆DNA合成活性的變化

◆細(xì)胞死亡程序的變化等

第4頁(yè)/共97頁(yè)Cellsignaling◆Cellsignalingcanaffectvirtuallyeveryaspectofcellstructureandfunction:◆Ononehand:

anunderstandingofcellsignalingrequiresknowledgeaboutothertypesofcellularactivity.◆Ontheotherhand:

insightsintocellsignalingcantietogetheravarietyofseeminglyindependentcellularactivities.第5頁(yè)/共97頁(yè)6

細(xì)胞通訊的速率

第6頁(yè)/共97頁(yè)5.1.2細(xì)胞通訊的方式和特點(diǎn)

◆靠細(xì)胞的直接接觸：如間隙連接胞間連絲，精卵細(xì)胞融合◆通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)分子：

蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、核苷酸、脂肪酸衍生物以及可溶解的氣體

◆靠細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合第7頁(yè)/共97頁(yè)8

細(xì)胞通訊的途徑和方式第8頁(yè)/共97頁(yè)①信號(hào)分子的合成。②信號(hào)分子從信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞釋放到周圍環(huán)境中。③信號(hào)分子向靶細(xì)胞運(yùn)輸。細(xì)胞通訊的基本過(guò)程：④靶細(xì)胞對(duì)信號(hào)分子的識(shí)別和檢測(cè)。⑤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外信號(hào)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)。⑥細(xì)胞內(nèi)信號(hào)作用于效應(yīng)分子，進(jìn)行逐步放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、基因表達(dá)等方面的一系列變化。第9頁(yè)/共97頁(yè)答:都是關(guān)于細(xì)胞通訊的基本概念，但二者的涵義是不同的，前者強(qiáng)調(diào)信號(hào)的釋放與傳遞，包括細(xì)胞通訊的前三個(gè)過(guò)程:①信號(hào)分子的合成:

一般的細(xì)胞都能合成信號(hào)分子，而內(nèi)分泌細(xì)胞是信號(hào)分子的主要來(lái)源。②信號(hào)分子從信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞釋放到周圍環(huán)境中:這是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程，特別是蛋白類的信號(hào)分子，要經(jīng)過(guò)內(nèi)膜系統(tǒng)的合成、加工、分選和分泌，最后釋放到細(xì)胞外。③信號(hào)分子向靶細(xì)胞運(yùn)輸:運(yùn)輸?shù)姆绞接泻芏喾N，但主要是通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送到靶細(xì)胞。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)強(qiáng)調(diào)信號(hào)的接受與放大，包括細(xì)胞通訊的后三步:④靶細(xì)胞對(duì)信號(hào)分子的識(shí)別和檢測(cè):主要通過(guò)位于細(xì)胞質(zhì)膜或細(xì)胞內(nèi)受體蛋白的選擇性的識(shí)別和結(jié)合。⑤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外信號(hào)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)。⑥細(xì)胞內(nèi)信號(hào)作用于效應(yīng)分子，進(jìn)行逐步放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、基因表達(dá)等方面的一系列變化。比較信號(hào)傳導(dǎo)(cellsignalling)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)的差別第10頁(yè)/共97頁(yè)5.2Signalmolecules◆化學(xué)分子

●非營(yíng)養(yǎng)物●非能源物質(zhì)●非結(jié)構(gòu)物質(zhì)●不是酶

◆主要是用來(lái)在細(xì)間和細(xì)胞內(nèi)傳遞信息5.2.1信號(hào)分子及類型概念:類型:第11頁(yè)/共97頁(yè)●激素(hormone)介導(dǎo)內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)概念：激素是由內(nèi)分泌細(xì)胞(腎上腺、睪丸、卵巢、甲狀腺等)合成的化學(xué)信號(hào)分子，一種內(nèi)分泌細(xì)胞基本上只分泌一種激素.參與細(xì)胞通訊的激素有三種類型:蛋白與肽類激素：占80%，水溶性，與質(zhì)膜受體結(jié)合類固醇激素：作用于細(xì)胞內(nèi)受體氨基酸衍生物激素：酪氨酸衍生而來(lái)的小分子激素，可與質(zhì)

膜受體（腎上腺素）和胞內(nèi)受體作用(甲狀腺素）。信號(hào)分子的類型及信號(hào)傳導(dǎo)第12頁(yè)/共97頁(yè)●局部化學(xué)介質(zhì)與旁分泌(paracrine)信號(hào)傳導(dǎo)

細(xì)胞分泌化學(xué)介質(zhì)(localchemicalmediator)到細(xì)胞外液中作用于鄰近靶細(xì)胞，距離較短。如生長(zhǎng)因子?！褡苑置谂c自分泌信號(hào)傳導(dǎo)是指細(xì)胞對(duì)自身產(chǎn)生的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng),常見(jiàn)于病理?xiàng)l件下,如肝細(xì)胞合成的釋放生長(zhǎng)因子,可以刺激自身。受傷細(xì)胞也可自分泌。這種信號(hào)中最主要的一類是前列腺素(prostaglandins,PG)。第13頁(yè)/共97頁(yè)●神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)

介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)●神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)細(xì)胞分泌到突觸(synapses)中的信號(hào)分子●它們?cè)谶M(jìn)入靶細(xì)胞之前，突觸必需同靶細(xì)胞挨得很近很近

●為了引起鄰近靶細(xì)胞的反應(yīng)，還必需產(chǎn)生電信號(hào)。神經(jīng)遞質(zhì)僅作用于相連接的靶細(xì)胞。●乙酰膽堿和γ-氨基丁酸是典型的神經(jīng)末梢分泌的神經(jīng)遞質(zhì)；●作用時(shí)間短、速度快、部位精確、維持時(shí)間短、與受體親和力低。第14頁(yè)/共97頁(yè)5.2.2信號(hào)分子的特點(diǎn)及性質(zhì)

◆細(xì)胞表面受體◆細(xì)胞內(nèi)受體

信號(hào)分子類型？親水性脂溶性氣體分子第15頁(yè)/共97頁(yè)▲第二信息(secondmessenger)：是第一信息同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)，僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信息分子；能啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)。第一信使：多數(shù)激素類信號(hào)分子不能直接進(jìn)入細(xì)胞，只能通過(guò)同膜受體結(jié)合后進(jìn)行信息轉(zhuǎn)換，通常把細(xì)胞外的信號(hào)稱為第一信息使?！壳肮J(rèn)的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。第16頁(yè)/共97頁(yè)效應(yīng)物(effector)

◆接收信息后能夠直接引起反應(yīng)效應(yīng)的物質(zhì)，通常是酶；●如腺苷酸環(huán)化酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP引起細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)。第17頁(yè)/共97頁(yè)5.3Receptor

一般特性◆概念：

●與配體結(jié)合并產(chǎn)生特定效應(yīng)的蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為受體?！癖恍畔⒎肿幼R(shí)別并傳遞信息的蛋白質(zhì)稱為信號(hào)分子受體?！舭创嬖诓课环郑骸衲な荏w●胞內(nèi)受體◆膜受體的主要功能是:識(shí)別結(jié)合、傳遞信息第18頁(yè)/共97頁(yè)■

細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑位置：位于胞質(zhì)或細(xì)胞核中信號(hào)分子：是疏水性的激素，如甾類激素受體與信號(hào)分子結(jié)合后作為基因調(diào)控蛋白。兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域:

▲與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域

▲激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn):

▲與配體結(jié)合的位點(diǎn)（C端）

▲與抑制蛋白結(jié)合的位點(diǎn)第19頁(yè)/共97頁(yè)5.3.2細(xì)胞表面受體

主要類型◆離子通道偶聯(lián)受體(ion-channellinkedreceptor)◆G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)◆酶聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor)第20頁(yè)/共97頁(yè)21

三種類型的表面受體

第21頁(yè)/共97頁(yè)Ion-channellinkedreceptor

◆見(jiàn)于可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞，產(chǎn)生一種電效應(yīng)◆多為數(shù)個(gè)亞基組成的寡聚體蛋白，受體本身是受體，也是離子通道。如乙酰膽堿樣受體,存在于骨骼肌細(xì)胞和魚(yú)的放電器官，通道打開(kāi)，Na+通過(guò)質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞，引起細(xì)胞去極化，引起肌肉收縮。第22頁(yè)/共97頁(yè)離子通道偶聯(lián)受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1.動(dòng)作電位到達(dá)突觸末端，引起暫時(shí)性去極化；2.去極化打開(kāi)了電位閘門(mén)鈣離子通道，鈣離子進(jìn)入突觸球；3.鈣離子濃度提高誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡分泌；4.分泌泡分泌神經(jīng)遞質(zhì)；5.神經(jīng)遞質(zhì)到達(dá)突觸后細(xì)胞表面受體；6.神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合，促使通道打開(kāi)；7.離子進(jìn)入細(xì)胞，產(chǎn)生動(dòng)作電位，引起肌肉收縮。第23頁(yè)/共97頁(yè)Ion-channellinkedreceptorsinneurotransmission第24頁(yè)/共97頁(yè)●G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)7次跨膜受體+三體G蛋白=偶聯(lián)配體與受體結(jié)合激活G蛋白激活G蛋白激活效應(yīng)物效應(yīng)物產(chǎn)生第二信使第25頁(yè)/共97頁(yè)酶聯(lián)受體(enzymelinkedreceptor)

◆這類受體傳導(dǎo)的信號(hào)主要與細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂有關(guān)◆內(nèi)源酶促活性受體(catalyticreceptor）：

受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活后即具有酶活性并將信號(hào)放大。如受體酪氨酸激酶◆非內(nèi)源酶促活性受體(catalyticreceptor）：受體蛋白本身不是酶，但一旦被配體激活后能與激酶結(jié)合并將信號(hào)放大。如酪氨酸激酶偶聯(lián)受體第26頁(yè)/共97頁(yè)5.3.3表面受體信號(hào)傳遞的特點(diǎn)

信號(hào)識(shí)別與轉(zhuǎn)換：膜機(jī)器◆鑒別器(discriminator):

又稱分辨部,即識(shí)別部位或調(diào)節(jié)亞基?！艮D(zhuǎn)換器(transducer):

又稱傳導(dǎo)部,將分辨部接受的信號(hào)轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)構(gòu)型的變化,傳給效應(yīng)部?！粜?yīng)器(effector)∶

又稱催化部,是朝向細(xì)胞質(zhì)的部分。一般具有酶的活性,如腺苷酸環(huán)化酶、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶等。表面受體跨膜方式◆多亞單位跨膜家族◆7次跨膜家族◆單次跨膜受體家族

第27頁(yè)/共97頁(yè)細(xì)胞內(nèi)兩種信號(hào)分子開(kāi)關(guān)（molecularswithes）

Phosphorylationanddephosphorylationviaproteinkinasesandphosphatases.TherebystimulatingorinhibitingtheactivitiesGAPsinactivateG-protein;GEFsactivatesG-protein;GDIs(guaninenucleotide-dissociationinhibitors)maintaintheG-proteininactive.第28頁(yè)/共97頁(yè)29

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白質(zhì)活性

第29頁(yè)/共97頁(yè)30

Signalingcascade第30頁(yè)/共97頁(yè)受體與信號(hào)分子相互作用特點(diǎn)受體的作用特性

◆專一性●專一性：受體與配體結(jié)合具有特異性,不受其它信息分子的干擾?！袷荏w交叉(receptorcrossover)

★胰島素受體除結(jié)合胰島素外,還可以同胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合?！锾瞧べ|(zhì)(激)素受體除同糖皮質(zhì)(激)素結(jié)合以外,還可同其它甾類激素結(jié)合?！舾哂H和力：受體與配體結(jié)合的能力稱為親和力◆飽和性:

即有限的結(jié)合能力◆可逆性:配體與受體的結(jié)合是可逆的◆特定的組織定位:受體的分布、種類和數(shù)量均隨組織的不同而不同。第31頁(yè)/共97頁(yè)G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)膜結(jié)合機(jī)器特點(diǎn):①系統(tǒng)由三個(gè)部分組成:

7次跨膜的受體三體的G蛋白效應(yīng)物(酶)②產(chǎn)生第二信使5.2G蛋白偶聯(lián)受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第32頁(yè)/共97頁(yè)定義：G蛋白，即GTP結(jié)合蛋白(GTPbindingprotein)，能與GTP或GDP結(jié)合，又叫鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，參與細(xì)胞的多種生命活動(dòng)。5.2.1G蛋白的結(jié)構(gòu)與功能◆組成:

分為三體G蛋白和單體G蛋白三體G蛋白由α、β、γ三亞基組成；Β與γ兩亞基通常緊密結(jié)合在一起,只有在蛋白變性時(shí)才分開(kāi)◆功能位點(diǎn):

α亞基具有三個(gè)功能位點(diǎn)：①GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn)②具鳥(niǎo)苷三磷酸水解酶(GTPase)活性：能水解GTP成GDP③ADP-核糖化位點(diǎn)第33頁(yè)/共97頁(yè)

●激活型

:Gs+Rs

由激活型的信號(hào)作用于激活型的受體，經(jīng)激活型的G蛋白去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高cAMP的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng)?！褚种菩?Gi+Ri

通過(guò)抑制型的信號(hào)分子作用于抑制型的受體，經(jīng)抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。第34頁(yè)/共97頁(yè)激活型的系統(tǒng)組成◆激活型受體(StimulateReceptor,Rs)●腎上腺素(β型)受體,胰高血糖素受體等●此類受體都是7次跨膜的膜整合蛋白。◆激活型的G-蛋白（Gs）:

將受體接收的信號(hào)傳遞給腺苷酸環(huán)化酶，使該酶激活。

◆效應(yīng)物

:腺苷酸環(huán)化酶AC抑制型的系統(tǒng)組成

◆抑制型受體(InhibiteReceptor,Ri)

抑制型的受體(Ri)通過(guò)Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性,降低膜內(nèi)cAMP的水平。

◆抑制型G蛋白(Gi-proteins)

抑制型的GTP結(jié)合蛋白傳遞抑制型信號(hào),降低腺苷酸環(huán)化酶的活性。

◆效應(yīng)物∶腺苷酸環(huán)化酶第35頁(yè)/共97頁(yè)G蛋白循環(huán)(Gproteincycle)概念：G蛋白由非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成活性狀態(tài)，爾后又恢復(fù)到非活性狀態(tài)的過(guò)程稱為G蛋白循環(huán)。G蛋白相當(dāng)于分子開(kāi)關(guān)的作用。G蛋白循環(huán)主要與3種蛋白相關(guān)GDI（鳥(niǎo)苷解離抑制蛋白）:抑制GDP解離GAP（GTPase激活蛋白）:促進(jìn)GTP水解GDPGEF（鳥(niǎo)苷交換因子）:將GDP換成GTPG蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)：PKA信號(hào)途徑和磷脂酰肌醇信號(hào)途徑第36頁(yè)/共97頁(yè)

G蛋白循環(huán)

第37頁(yè)/共97頁(yè)第38頁(yè)/共97頁(yè)G蛋白偶聯(lián)受體能夠激活心肌質(zhì)膜的K+離子通道打開(kāi)

G蛋白可調(diào)節(jié)K+離子通道，調(diào)節(jié)心率乙酰膽堿與受體結(jié)合，促使α亞基與βγ分離Βγ作為配體與配體閘門(mén)K+離子通道結(jié)合通道隨α亞基的失活而關(guān)閉第39頁(yè)/共97頁(yè)該系統(tǒng)的信號(hào)分子作用于膜受體后，激活G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)，產(chǎn)生cAMP后，激活蛋白激酶A（PKA

）進(jìn)行信號(hào)的放大，故將此途徑稱為PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)?！鱿到y(tǒng)組成三部分組成:表面受體G蛋白效應(yīng)物

5.2.2G蛋白介導(dǎo)PKA系統(tǒng)(proteinkinaseAsystem，PKA)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理●效應(yīng)物：腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，簡(jiǎn)稱AC)■第二信使:cAMP第40頁(yè)/共97頁(yè)■G蛋白偶聯(lián)受體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理

第41頁(yè)/共97頁(yè)

腺苷酸環(huán)化酶：是12次跨膜整合蛋白，在Mg2+或Mn2+作用下能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP引起細(xì)胞的信號(hào)應(yīng)答，因此，AC是G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的效應(yīng)物腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP第42頁(yè)/共97頁(yè)■激活型和抑制型cAMP信號(hào)途徑第43頁(yè)/共97頁(yè)cAMP激活蛋白激酶A■蛋白激酶A與底物磷酸化●蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)又稱為依賴于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA)是由四個(gè)亞基組成的四聚體，2個(gè)調(diào)節(jié)亞基，2個(gè)催化亞基第44頁(yè)/共97頁(yè)第45頁(yè)/共97頁(yè)蛋白激酶A的細(xì)胞質(zhì)功能與細(xì)胞核功能:細(xì)胞質(zhì)中存在很多PKA的底物，激活不同的底物可產(chǎn)生不同的效應(yīng)PKA在肝細(xì)胞中激活磷酸化酶激酶，1S鐘內(nèi)啟動(dòng)糖原分解；如激活糖原合成酶，則抑制糖原合成在分泌細(xì)胞中可以作用于細(xì)胞核中基因調(diào)控蛋白促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄第46頁(yè)/共97頁(yè)肝細(xì)胞對(duì)胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答腎上腺素+β腎上腺素受體胰高血糖素+胰高血糖素受體在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行糖原分解活動(dòng)在細(xì)胞核中啟動(dòng)基因表達(dá)，促使糖異生第47頁(yè)/共97頁(yè)激素→G蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶（AC)→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A

基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄磷酸化酶激酶的激活→糖原分解蛋白激酶A的功能：●蛋白激酶A的細(xì)胞質(zhì)功能:糖原分解●蛋白激酶A的細(xì)胞核功能:調(diào)節(jié)基因表達(dá)，促

使糖異生cAMP信號(hào)途徑反應(yīng)鏈及功能：第48頁(yè)/共97頁(yè)如何維持血糖的濃度胰高血糖素導(dǎo)致細(xì)胞分解糖原，促使血液中葡萄糖濃度增加胰島素促使肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收第49頁(yè)/共97頁(yè)霍亂毒素：是霍亂弧形菌侵入腸道，導(dǎo)致Gs蛋白α亞基核糖化，使α亞基失去GTPase活性,抑制GTP水解，α亞基持續(xù)激活A(yù)C，產(chǎn)生大量的cAMP，從而導(dǎo)致小腸細(xì)胞釋放大量Na+和水到腸腔，引起腹瀉。百日咳毒素：導(dǎo)致Gi蛋白α亞基核糖化，阻止了α亞基的上的GDP被GTP取代，使其失去對(duì)AC的抑制作用，其結(jié)果也是使cAMP大量增加。引起大量的體液進(jìn)入肺，導(dǎo)致嚴(yán)重的咳嗽。第50頁(yè)/共97頁(yè)■cAMP信號(hào)途徑的終止信號(hào)的終止：解鈴還需系鈴人●通過(guò)抑制型的信號(hào)作用于Ri,然后通過(guò)Gi起作用●通過(guò)cAMP磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase,PDE)將cAMP的環(huán)破壞,形成5‘-AMP；第51頁(yè)/共97頁(yè)G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)的一種。也稱為PKC(ProteinkinaseC)信號(hào)傳遞系統(tǒng)。信號(hào)分子與受體結(jié)合，激活G蛋白，從而激活磷脂酶C（PLc）,分解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）生成DAG和IP3，又該通路也稱IP3、DAG、是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的雙信使系統(tǒng)。5.2.3PKC系統(tǒng)(proteinkinaseCsystem)第52頁(yè)/共97頁(yè)■系統(tǒng)組成與信號(hào)分子●系統(tǒng)組成受體、G蛋白、效應(yīng)物（PLc）●信號(hào)分子各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和一些局部介質(zhì)：信號(hào)分子靶細(xì)胞反應(yīng)腎上腺素肝細(xì)胞(α1受體)糖原裂解加壓素肝細(xì)胞糖原裂解PDGF成纖維細(xì)胞細(xì)胞增殖乙酰膽堿平滑肌(毒蠅堿性受體)收縮凝血酶血小板凝結(jié)■第二信使的產(chǎn)生●類型:IP3、DAG、Ca2+?！癞a(chǎn)生過(guò)程：1.磷脂酶C（PLc）的激活；2.IP3/DAG的生成；3.Ca2+的釋放Ca2+從何處釋放？如何釋放？第53頁(yè)/共97頁(yè)IP3開(kāi)啟胞內(nèi)IP3配體閘位Ca2+通道：Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白，CaM將靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。DAG和Ca2+激活PKC：PKC位于細(xì)胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時(shí)PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAG活化。第54頁(yè)/共97頁(yè)由PKC導(dǎo)致的信號(hào)放大作用◆PKC是鈣和磷脂依賴性酶，它的激活需有Ca2+、DAG和脂的存在。無(wú)活性時(shí)存在于細(xì)胞質(zhì)中，只有結(jié)合在膜上才有活性。◆PIP2水解釋放出的DAG是水不溶的(非極性的)，一直停留在質(zhì)膜上。◆一旦IP3動(dòng)員釋放了Ca2+,DAG在Ca2+和磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)的存在下使PKC結(jié)合到質(zhì)膜上并使之激活■蛋白激酶C的作用：●對(duì)糖代謝的控制●對(duì)細(xì)胞分化的控制●參與基因表達(dá)調(diào)控●此外，有人認(rèn)為PKC能夠催化未被其他激酶催化的蛋白第55頁(yè)/共97頁(yè)腎上腺素+β腎上腺素受體胰高血糖素素+胰高血糖素素受體激活A(yù)C

PKA途徑激活PKA腎上腺素+α腎上腺素受體激活PLCPKC途徑激活PKC抑制糖原的合成促進(jìn)糖原分解第56頁(yè)/共97頁(yè)蛋白激酶C激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑

MAPK：促分裂原活化蛋白激酶，可促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝等PKC在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝及轉(zhuǎn)錄激活方面起重要作用第57頁(yè)/共97頁(yè)

“雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號(hào)分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng)磷脂酶C(PLC)→→DAG→激活PKC→蛋白磷酸化磷脂酰肌醇或PKC信號(hào)通路第58頁(yè)/共97頁(yè)■第二信使Ca2+(calciumions)的作用：參與細(xì)胞分裂、細(xì)胞分泌、內(nèi)吞、受精、突觸傳遞、代謝以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等●細(xì)胞中Ca2+濃度及其控制：◆由運(yùn)輸泵和離子通道蛋白控制◆質(zhì)膜上的Ca2+泵和Na+/Ca2+

泵、ER膜上的鈣泵、線粒體上的鈣泵維持Ca2+低濃度；◆通過(guò)質(zhì)膜上和ER膜上的離子通道蛋白使胞質(zhì)Ca2+濃度升高◆ER膜上有IP3受體鈣離子通道和萊恩素受體鈣離子通道第59頁(yè)/共97頁(yè)鈣調(diào)蛋白的結(jié)構(gòu)第60頁(yè)/共97頁(yè)●Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的信號(hào)放大作用CaM-蛋白激酶Ⅱ的激活第61頁(yè)/共97頁(yè)信號(hào)的終止DAG信號(hào)的解除

◆被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸

(PA),PA被轉(zhuǎn)化為CMP-磷脂酸,再與肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。

◆DAG被DAG酯酶水解生成單脂酰甘油,再進(jìn)一步水解成自由的多不飽和脂肪酸和花生四烯酸甘油。第62頁(yè)/共97頁(yè)●IP3信號(hào)的解除①IP3被水解成IP2；②IP3被ATP磷酸化IP4。胞質(zhì)溶膠中IP3的命運(yùn)第63頁(yè)/共97頁(yè)●Ca2+信號(hào)的解除

Ca2+信號(hào)的解除主要是通過(guò)降低胞質(zhì)溶膠中的Ca2+濃度。第64頁(yè)/共97頁(yè)Figure

15-18

TwomajorpathwaysbywhichG-protein-linkedcell-surfacereceptorsgeneratesmallintracellularmediators.

Inbothcasesthebindingofanextracellularligandalterstheconformationofthecytoplasmicdomainofthereceptor,causingittobindtoaGproteinthatactivates(orinactivates)aplasmamembraneenzyme.InthecyclicAMP(cAMP)pathwaytheenzymedirectlyproducescyclicAMP.IntheCa2+pathwaytheenzymeproducesasolublemediator(inositoltrisphosphate)thatreleasesCa2+fromtheendoplasmicreticulum.第65頁(yè)/共97頁(yè)5.3酶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signalingviaenzyme-linkedreceptor)5.3.1鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體與第二信使cGMP特點(diǎn):受體本身就是鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC)；此途徑中的第二信使是cGMP。第66頁(yè)/共97頁(yè)

鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化GTP生成cGMP第67頁(yè)/共97頁(yè)■受體的結(jié)構(gòu)細(xì)胞內(nèi)有兩種形式的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC):①與細(xì)胞膜結(jié)合的膜結(jié)合型GC；②胞漿可溶型GC。第68頁(yè)/共97頁(yè)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的兩種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶

第69頁(yè)/共97頁(yè)cGMP的靶蛋白是依賴于cGMP的蛋白激酶G，簡(jiǎn)稱為PKG。

心房肽（ANF)激素在血壓升高時(shí)刺激腎分泌鈉離子和水，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞收縮，降低血壓。

■PKG(cGMPdependentproteinkinase)第70頁(yè)/共97頁(yè)5.3.2受體酪氨酸激酶/Ras途徑受體酪氨酸激酶，簡(jiǎn)稱RTKs(receptortyrosinekinase)■受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及類型●結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜α螺旋區(qū)、細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。第71頁(yè)/共97頁(yè)幾種主要的酪氨酸激酶受體●類型第72頁(yè)/共97頁(yè)73

酪氨酸蛋白激酶的激活

第73頁(yè)/共97頁(yè)74

表皮生長(zhǎng)因子受體?第74頁(yè)/共97頁(yè)胰島素受體與配體結(jié)合反應(yīng)第75頁(yè)/共97頁(yè)酪氨酸磷酸化的IRS在激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用第76頁(yè)/共97頁(yè)77

EFG受體激活

第77頁(yè)/共97頁(yè)■Ras蛋白的激活Ras蛋白的活性調(diào)節(jié)

第78頁(yè)/共97頁(yè)●Ras蛋白的激活！EGF與EGF受體結(jié)合！受體二聚化并致胞質(zhì)域Try磷酸化！磷酸位點(diǎn)與GRB2