老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀

版老年人質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)合理應(yīng)用教授共識(shí)解讀藥學(xué)部臨床藥學(xué)科年11月1日2023/4/231老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第1頁(yè)內(nèi)容摘要1老年人PPIs的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及作用機(jī)制2老年人應(yīng)用PPIs的適應(yīng)證3老年人應(yīng)用PPIs的安全性4PPIs與其他藥物的相互作用5老年人PPIs的合理選用6簡(jiǎn)要PPIs治療方案2023/4/232老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第2頁(yè)背景PPIs問(wèn)世近30年，顯著地改進(jìn)了酸相關(guān)性疾病臨床結(jié)局，含有里程碑式意義。因?yàn)槠渫怀霪熜Ш土己冒踩?，在臨床上應(yīng)用范圍不停擴(kuò)大，處方量與日俱增。PPIs過(guò)分使用(超適應(yīng)證、超劑量、超療程)問(wèn)題日益突出，潛在不良反應(yīng)也備受重視。PPIs是老年人慣用藥品之一，老年人共病多，常多重用藥，藥品間相互作用機(jī)會(huì)多，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率高。老年患者怎樣科學(xué)、合理應(yīng)用PPIs也尤為主要。2023/4/233老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第3頁(yè)一、老年人PPIs藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及作用機(jī)制

PPIs體內(nèi)代謝快速血漿半衰期在2h以?xún)?nèi)PPIs蛋白結(jié)合率均在90％以上PPIs主要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)CYP2C19和CYP3A4在肝內(nèi)代謝，PPIs經(jīng)腎臟去除。2023/4/234老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第4頁(yè)不一樣種PPIs在體內(nèi)代謝情況2023/4/235奧美拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑經(jīng)CYP2C1980%以上50%以上50%以上主要代謝路徑（親和力較低）次要代謝路徑經(jīng)CYP3A4、CYPlA2次要代謝路徑次要代謝路徑次要代謝路徑次要代謝路徑（CYP3A4）經(jīng)煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)代謝主要代謝路徑CYP2C19是大部分PPIs在肝內(nèi)代謝主要路徑，泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)YP2C19依賴(lài)性較低。泮托拉唑雖主要經(jīng)CYP2C19代謝，但對(duì)其親和力較低，且其特有二相代謝，也降低了其對(duì)CYP2C19依賴(lài)性。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第5頁(yè)老年人PPIs藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2023/4/236老年人、腎功效不全和輕中度肝功效不全患者PPIs藥代動(dòng)力學(xué)與青年人相同，所以無(wú)需調(diào)整劑量；但嚴(yán)重肝功效不全患者，其最大曲線(xiàn)下面積(AUCmax)值為肝功效正常者2～3倍，血漿半衰期顯著延長(zhǎng)，應(yīng)用PPIs應(yīng)對(duì)應(yīng)減量老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第6頁(yè)P(yáng)PIs作用機(jī)制PPIs是苯并咪唑衍生物主要在小腸吸收質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化，這類(lèi)制劑由血進(jìn)入壁細(xì)胞，因?yàn)樗鼈內(nèi)鯄A性而在壁細(xì)胞分泌小管中聚積，活化后特異性地作用于胃底腺壁細(xì)胞內(nèi)管泡膜上胃酸分泌最終步驟H+-K+-ATP酶(即質(zhì)子泵)與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合使其失去活性，高效抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值24h維持在較高水平是當(dāng)前作用最強(qiáng)胃酸分泌抑制劑。2023/4/237老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第7頁(yè)二、老年人應(yīng)用PPIs適應(yīng)證

消化性潰瘍；胃食管反流??；急性胃黏膜病變(包含應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等)；Zollinger—Ellison綜合征；非靜脈曲張性上消化道出血；根除幽門(mén)螺桿菌(Hp)；NSAIDs或糖皮質(zhì)激素(GCs)相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷；醫(yī)源性或理化原因所致上消化道黏膜損傷；慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛(簡(jiǎn)稱(chēng)慢性糜爛性胃炎)；功效性消化不良；2023/4/238老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第8頁(yè)三、老年人應(yīng)用PPIs安全性

普通不良反應(yīng)：頭痛、頭暈腹瀉、惡心、胃腸道脹氣、腹痛、便秘等發(fā)生率在1％～5％嚴(yán)重不良反應(yīng)：過(guò)敏性休克全血細(xì)胞降低癥、血管炎、紅斑狼瘡、間質(zhì)性腎炎、支氣管哮喘、骨骼肌疼痛甚至橫紋肌溶解2023/4/239

老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第9頁(yè)P(yáng)PIs長(zhǎng)久應(yīng)用安全性--潛在不良反應(yīng)2023/4/2310骨質(zhì)疏松與骨折肺炎腸道感染缺鐵性貧血維生素B12缺乏低鎂血癥胃底腺息肉老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第10頁(yè)1.骨質(zhì)疏松與骨折2023/4/2311有研究提醒：天天口服2倍標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs、連續(xù)1年以上會(huì)造成髖骨、腕骨、椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。CFDA年5月公布通報(bào)警告：長(zhǎng)久使用較高劑量PPIs可使骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，尤其是老年患者，要求醫(yī)生處方PPIs時(shí)應(yīng)考慮低劑量、短療程治療方式。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第11頁(yè)2.肺炎PPIs長(zhǎng)久應(yīng)用，使胃內(nèi)長(zhǎng)久處于低酸狀態(tài)，對(duì)細(xì)菌滅活作用下降，從而使胃內(nèi)處于有菌狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生生理性或病理性胃食管反流時(shí)，或?qū)嵤┲委熜愿深A(yù)時(shí)(如鼻飼管、氣管內(nèi)插管等)，含菌胃內(nèi)容物會(huì)反流至咽喉部，隨之誤吸入肺，從而造成肺部感染。大型對(duì)照研究，應(yīng)用PPIs會(huì)增加肺炎風(fēng)險(xiǎn)，且該風(fēng)險(xiǎn)值與PPIs劑量呈正相關(guān)。短期應(yīng)用PPIs會(huì)增加小區(qū)取得性肺炎風(fēng)險(xiǎn)。老年人是肺炎易感人群、胃食管反流病高發(fā)人群，也是實(shí)施治療性干預(yù)最多人群，且老年人吞咽協(xié)調(diào)功效減退，較易發(fā)生吸入性肺炎2023/4/2312老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第12頁(yè)3.腸道感染長(zhǎng)久應(yīng)用PPIs，胃內(nèi)PH升高，胃酸屏障功效降低，胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過(guò)分生長(zhǎng)，使患者腹瀉發(fā)生率增加。長(zhǎng)久應(yīng)用PPIs與難辨梭狀芽孢桿菌(CD)感染發(fā)生及復(fù)發(fā)相關(guān)，PPIs應(yīng)用可能是CD感染一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)原因?qū)γ庖吖π秉c(diǎn)或慢性基礎(chǔ)病老年患者，應(yīng)權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)患者有致命性腸道感染，而沒(méi)有緊急抑酸治療適應(yīng)證時(shí)，應(yīng)中止PPIs治療。2023/4/2313老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第13頁(yè)4.缺鐵性貧血2023/4/2314食物中鐵為三價(jià)鐵，需在(PH<3)酸性胃液中還原為二價(jià)鐵，才能在十二指腸和空腸中被吸收。長(zhǎng)久服用PPIs抑制胃酸分泌，影響鐵吸收，造成鐵缺乏，進(jìn)而可引發(fā)缺鐵性貧血長(zhǎng)久服用PPIs出現(xiàn)不能解釋缺鐵性貧血，應(yīng)考慮PPIs所致可能性如不能停用PPIs，提議補(bǔ)充鐵劑，糾正貧血。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第14頁(yè)5.維生素B12缺乏2023/4/2315胃酸及胃蛋白酶將維生素B12從飲食中維生素B12一蛋白結(jié)合狀態(tài)釋放出來(lái)，使之與壁細(xì)胞生產(chǎn)內(nèi)因子結(jié)合，最終被回腸末端吸收入血，故胃內(nèi)酸性環(huán)境是維生素B12吸收主要條件。長(zhǎng)久應(yīng)用PPIs抑制胃酸，可能影響維生素B12吸收，老年患者維生素B12缺乏或貯備不足較為多見(jiàn)。對(duì)長(zhǎng)久使用PPIs老年患者，全身營(yíng)養(yǎng)情況較差者，可檢測(cè)血清維生素B12水平，如缺乏應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第15頁(yè)6.低鎂血癥臨床觀察發(fā)覺(jué)，在服用PPIs3個(gè)月及以上(多數(shù)在12個(gè)月以上)患者可出現(xiàn)低鎂血癥，主要表現(xiàn)為疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常等。

PPIs引發(fā)低鎂血癥機(jī)制尚不清楚。對(duì)長(zhǎng)久PPIs治療患者，尤其是同時(shí)服用地高辛或利尿劑患者在開(kāi)始PPIs治療前測(cè)定血鎂濃度，治療期間定時(shí)檢驗(yàn)。低鎂血癥患者在增加鎂攝入仍不能糾正時(shí)，提議停用PPIs。2023/4/2316老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第16頁(yè)7.胃底腺息肉2023/4/2317胃底腺息肉是胃內(nèi)最常見(jiàn)息肉，應(yīng)用PPIs1年以上，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不用PPI患者4倍。胃底腺息肉均為良性，停用PPIs后能夠退化、消失。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第17頁(yè)四、PPIs與其它藥品相互作用2023/4/2318應(yīng)用PPIs后胃內(nèi)pH值升高，影響一些口服藥品生物利用度，不耐酸口服藥(如阿莫西林、克拉霉素等)，胃pH值升高,其生物利用度升高，MIC90(抑制90％細(xì)菌所需最低藥品濃度)降低；而另外一些藥品(如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韋等)，胃內(nèi)pH升高后，在胃內(nèi)崩解延緩，其生物利用度和血藥濃度降低。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第18頁(yè)四、PPIs與其它藥品相互作用2023/4/2319

PPIs主要經(jīng)過(guò)CYP2C19和CYP3A4等代謝，與經(jīng)過(guò)這些藥酶代謝藥品發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)抑制，影響彼此療效。因?yàn)?種PPIs對(duì)CYP2C19依賴(lài)性不一樣，所以，與其它藥品發(fā)生相互作用情況也各異。奧美拉唑泮托拉唑老年人慣用藥品與5種PPIs之間相互作用，以?shī)W美拉唑發(fā)生率較高，泮托拉唑發(fā)生率最低。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第19頁(yè)P(yáng)PIs與華法林、氯吡格雷相互作用2023/4/2320PPIs藥品間相互作用華法林奧美拉唑或埃索美拉唑與華法林同時(shí)使用時(shí)，華法林去除率降低。未發(fā)覺(jué)泮托拉唑、雷貝拉唑與華法林（茶堿、克拉霉素及他克莫司等）相互作用。氯吡格雷二者同時(shí)應(yīng)用將產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制，影響氯吡格雷療效。曾有研究報(bào)道，PPIs與氯吡格雷聯(lián)用會(huì)增加心血管事件發(fā)生率。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第20頁(yè)五、老年人PPIs合理選取2023/4/2321傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，老年人胃泌酸功效是減退，或老年人缺乏胃酸。近20年研究證實(shí)，老年人胃內(nèi)基礎(chǔ)pH、中位pH和平均pH與中青年人無(wú)區(qū)分，各年紀(jì)段老年人胃內(nèi)酸度與青年人相同。伴隨年紀(jì)增加，老年人胃壁細(xì)胞內(nèi)與泌酸功效直接相關(guān)細(xì)胞器無(wú)退化表現(xiàn)，H+-K+-ATP酶表示有增加趨勢(shì)，健康老年人存在維持良好泌酸功效超微結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。少數(shù)老年人存在低胃酸癥(pH>3.5)，是因?yàn)榛加新晕s性胃體胃炎或嚴(yán)重Hp感染所致。所以，老年人酸相關(guān)性疾病與中青年人一樣，能夠用PPIs治療。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第21頁(yè)五、老年人PPIs合理選取1嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：應(yīng)做到不超適應(yīng)證用藥；診療性治療時(shí)，要警覺(jué)服用PPIs掩蓋惡性腫瘤癥狀、延誤其診療，應(yīng)及時(shí)行胃鏡等檢驗(yàn)，早日明確診療。2掌握適當(dāng)劑量和療程：不一樣適應(yīng)證，對(duì)胃內(nèi)pH值有不一樣要求，據(jù)此選擇對(duì)應(yīng)劑量PPIs；除嚴(yán)重肝功效障礙者需酌情減量外，其它老年人應(yīng)用PPIs與中青年人一樣，無(wú)需調(diào)整劑量；依據(jù)適應(yīng)證，嚴(yán)格控制PPIs應(yīng)用療程；盡可能防止大劑量(加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或以上)、長(zhǎng)時(shí)間(6個(gè)月或以上)應(yīng)用PPI；維持治療時(shí)，普通采取標(biāo)準(zhǔn)劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量半量。2023/4/2322老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第22頁(yè)五、老年人PPIs合理選取3選擇適當(dāng)種類(lèi)PPIs：慣用5種PPls對(duì)老年人都安全有效，近期(2周)療效稍有差異，但4周以上療效基本相同常見(jiàn)不良反應(yīng)輕微，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)。因?yàn)榇x路徑和藥代動(dòng)力學(xué)差異以及受CYP2C19多態(tài)性影響，5種PPIs仍有一些差異考慮到老年人因各種疾病并存而同時(shí)服用各種藥品老年人宜優(yōu)先選取與藥品相互作用較少PPIs，如泮托拉唑、雷貝拉唑。4選擇適當(dāng)劑型PPIs5正確服藥時(shí)間6重視PPIs安全性監(jiān)測(cè)2023/4/2323老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第23頁(yè)五、老年人PPIs合理選取

對(duì)吞咽困難老年人宜選取含腸溶顆?；蚝辔⒘Ｄz丸膠囊、片劑或顆粒劑，可將膠囊內(nèi)容物、藥片(置于溫水中溶解，但不能咀嚼、研磨)或顆粒劑放在溫開(kāi)水中、酸奶中或糊狀食物中服用，也能夠放在流質(zhì)中鼻飼?？诒榔ㄌm索拉唑有該劑型)置于舌上即可崩解，不需飲水就能咽下，而且藥代動(dòng)力學(xué)和療效不變，這種劑型尤其適合用于身體虛弱和吞咽困難老年人，提升老年人服藥依從性。因?yàn)镻PIs是前體藥，經(jīng)代謝生成活性產(chǎn)物作用于活化質(zhì)子泵才能取得最正確抑酸效果，晨起時(shí)壁細(xì)胞上新生質(zhì)子泵最多，進(jìn)餐使其活化PPI應(yīng)在早餐前0.5～1h服用若天天服用2次，另1次應(yīng)在晚餐前0.5～1h服用。2023/4/2324老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第24頁(yè)六、簡(jiǎn)明PPIs治療方案2023/4/2325慣用PPIs標(biāo)準(zhǔn)劑量(常規(guī)劑量)分別為：奧美拉唑20mg／d，蘭索拉唑30mg／d，泮托拉唑40mg／d，雷貝拉唑10mg／d，埃索美拉唑20mg／d；艾普拉唑10mg／d，臨床應(yīng)用較少。老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第25頁(yè)六、簡(jiǎn)明PPIs治療方案：2023/4/23261、消化性潰瘍

2、胃食管反流病

3、急性胃粘膜病變

4、Zollinger—Ellison綜合征

5、非靜脈曲張性上消化道出血

6、與抗菌藥品聯(lián)用根除Hp7、NSAIDs或GCs相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷

8、醫(yī)源性或理化原因所致上消化道黏膜損傷

9、慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛（簡(jiǎn)稱(chēng)慢性糜爛性胃炎）

10、功效性消化不良老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第26頁(yè)六、簡(jiǎn)明PPIs治療方案1、消化性潰瘍抑酸要求：胃內(nèi)pH>3時(shí)間超出18h／d。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，十二指腸球部潰瘍連續(xù)使用4～6周，胃潰瘍連續(xù)使用6～8周。對(duì)于Hp陽(yáng)性消化性潰瘍病，在抗HP治療結(jié)束后，仍應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用PPIs至療程結(jié)束2．胃食管反流病抑酸要求：胃內(nèi)pH>4時(shí)間超出18h／d。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，療程最少8周；癥狀控制不滿(mǎn)意時(shí)，可用加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或更換PPI品種。合并食管裂孔疝或重度食管炎(洛杉礬C級(jí)、D級(jí))患者，則需服用加倍劑量PPI。老年人胃食管反流病常需維持治療，依病情可用標(biāo)準(zhǔn)劑量、標(biāo)準(zhǔn)劑量半量，天天1次或隔天1次，或按需治療給予維持。2023/4/2327老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第27頁(yè)六、簡(jiǎn)明PPIs治療方案3．急性胃黏膜病變包含應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等。普通應(yīng)激源，采取標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs預(yù)防；急性胃黏膜病變，視病情可采取標(biāo)準(zhǔn)劑量或加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量，療程4～6周；嚴(yán)重應(yīng)激(如嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重疾病等)患者應(yīng)激性潰瘍預(yù)防及合并出血者治療，需靜脈應(yīng)用PPI。4．Zollinger—Ellison綜合征應(yīng)用加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI，常需原劑量長(zhǎng)久維持治療。2023/4/2328老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第28頁(yè)六、簡(jiǎn)明PPIs治療方案5．非靜脈曲張性上消化道出血抑酸要求：胃內(nèi)pH>6時(shí)間超出20h／d。應(yīng)在內(nèi)鏡下先了解病灶出血情況，如為活動(dòng)性出血，應(yīng)主動(dòng)采取內(nèi)鏡、介入或手術(shù)治療止血，同時(shí)強(qiáng)力抑酸，促進(jìn)止血或預(yù)防再出血。需要靜脈應(yīng)用PPIs，奧美拉唑或埃索美拉唑或泮托拉唑40mg或蘭索拉唑30mg，靜脈推注(3min以上)或靜脈滴注(30min以?xún)?nèi))后，1次／12h，連續(xù)5～7d；出血停頓后改為1:7服，劑量和療程依原發(fā)病確定。嚴(yán)重肝功效障礙者需酌情減量。6．與抗菌藥品聯(lián)用根除HP抑酸要求：胃內(nèi)PH>5時(shí)間超出18h／d。需要口服加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，即標(biāo)準(zhǔn)劑量2次／d。根除Hp方案參考《第四次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)匯報(bào)》，如根除治療前正在服用PPIs，提議停服PPls2周以上，再行根除。老年人(尤其是高齡老年人)，根除HP須仔細(xì)權(quán)衡其利弊。2023/4/2329老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀第29頁(yè)六、簡(jiǎn)明PPIs治療方案2023/4/2330

7．NSAIDs