肌松藥的臨床思考

肌松藥的臨床思考第1頁/共62頁

肌松藥的臨床思考和研究進展第2頁/共62頁理想肌松藥非去極化作用起效快時效短-可控性恢復(fù)迅速無蓄積作用無心血管副作用無組銨釋放能被完全拮抗藥效高代謝產(chǎn)物無藥理學(xué)上的活性第3頁/共62頁目前最接近理想要求的肌松藥順阿曲庫銨

Hofmmen自行降解，更適用于老年、心臟和臟器功能衰竭的病人及肝、腎移植手術(shù)。羅庫溴銨

起效快，有特殊的拮抗藥－sugammadex(Org25969)第4頁/共62頁起效快羅庫溴銨目前起效最快的非去極化肌松藥幾乎沒有蓄積對受體的高度選擇性無組胺釋放主要經(jīng)肝臟排泄第5頁/共62頁OnsetProfileat1?ED95

琥珀膽堿vs.羅庫溴銨

*Kopmanetal:Anesthesiology.1999;90:42501020304050607080901000306090120150180Time(sec)RocuroniumSuccinylcholine%ofPeakEffect第6頁/共62頁琥珀膽堿(1.0mg/kg)和羅庫溴銨(0.6mg/kg)注藥1分鐘后插管條件優(yōu)良差失敗琥珀膽堿8110羅庫溴銨17300第7頁/共62頁OnsetTimesFollowingaSingleED95Dose

第8頁/共62頁加快肌松藥起效選擇起效快的肌松藥－琥珀膽堿增加劑量－2-3倍ED95非去極化肌松藥順阿曲庫銨4-8倍ED95預(yù)給小劑量先注肌松藥加深麻醉第9頁/共62頁羅庫溴銨單次大劑量起效、作用和恢復(fù)劑量(mg/kg)0.60.91.2------------------------------------------起效(秒)897555作用時間(分)375373恢復(fù)指數(shù)(分)142224AdaptedfromMagorianetal.Anesthesiology79pp913-8,1993第10頁/共62頁不同劑量羅庫溴銨對心率的影響第11頁/共62頁不同劑量羅庫溴銨對血壓的影響第12頁/共62頁順阿曲庫銨優(yōu)點：無劑量依賴的組胺釋放，血流動力學(xué)穩(wěn)定。主要經(jīng)霍夫曼途徑降解，對臟器功能依賴小。肌松效能強，約是阿曲庫銨的3-4倍。代謝產(chǎn)物N-甲基罌粟堿是阿曲庫銨的1/10。應(yīng)用范圍廣，適于老年、心臟和肝腎功能異常等特殊患者。缺點：起效時間較長(可加大劑量，速短起效時間)。需要冷藏。第13頁/共62頁順阿曲庫銨氣管插管組別 劑量T1最大阻滯起效時間氣管插管條件

(mg/kg)(%)(min)優(yōu)良中差

CisI

0.1

98.2±1.9

5.1±1.3 5210

CisII

0.2

99.5±2.3

2.8±1.0*#

7100 CisⅢ

0.41001.6±0.4*#§

8

000Atc

0.5

98.7±2.64.6±1.26110*p<0.05(CisII組,CisⅢ組與CisI組相比)#P<0.05(CisII組,CisⅢ組與Atc組相比)§P<0.05(CisⅢ組與CisII組相比)第14頁/共62頁順阿曲庫銨的恢復(fù)第15頁/共62頁

順阿曲庫銨注藥前后HR的變化各組注藥后與注藥前無顯著差異第16頁/共62頁

順阿曲庫銨注藥前后MAP的變化各組注藥后與注藥前相比無顯著差異

第17頁/共62頁

單次劑量（2×ED95）中短效肌松藥后

PORC的發(fā)生率

例數(shù)

TOF注射到記錄的時間＜0.7＜0.9(min)藥物*52616%45%127±56

*阿曲庫胺(n=79),維庫溴胺(n=47),羅庫溴胺(n=400)

第18頁/共62頁

中短效肌松藥與PORC的關(guān)系

例數(shù)TOF＜0.7

手術(shù)時間(min)阿曲庫銨

68242%(29-65)60-95維庫溴銨41428%(25-52)107羅庫溴銨

34618%(15-35)85-110Hayesetal,2001;Baillardetal,2002;McCauletal,2002;Appelboametal,2003;Kimetal,2002;G?tkeetal,2002第19頁/共62頁順阿曲庫銨與羅庫溴銨多次給藥后

術(shù)畢殘余肌松的發(fā)生率與持續(xù)時間－隨機對照雙盲多中心臨床試驗殘余肌松作用的發(fā)生率

羅庫溴銨組(62/142，44%)順阿曲庫銨組(99/175，57%)(p<0.05)

縫皮到拔管的時間

羅庫溴銨組(28±28min)順阿曲庫銨組(18±19min)

新斯的明拮抗后Roc與Cis沒有區(qū)別

(Anaesthesia.2007,62,12-17)第20頁/共62頁

TOF-Watch監(jiān)測：個體差異過量不足殘余作用第21頁/共62頁Gatke(2002)以隨機雙盲法比較了主觀和客觀方法在評估羅庫溴銨術(shù)后殘余肌松藥作用的差別120例，隨機分為2組：客觀監(jiān)測組和主觀判斷組。術(shù)后以肌機械圖測定TOFr，TOFr<0.8為有肌松殘余作用。結(jié)果：有殘余肌松，客觀組為3％，而主觀組為16.7％；手術(shù)結(jié)束到拔管的時間，客觀組(12.5min)明顯長于主觀組(10min)。結(jié)論：主觀判斷不能排除中效肌松藥術(shù)后殘余作用的發(fā)生，而客觀監(jiān)測方法可將殘余阻滯減少到最低程度。

第22頁/共62頁主觀和客觀評估的比較羅庫溴銨(n=120)

主觀客觀麻醉時間 119min. 105min.羅庫溴銨用量 58mg 57mg拔管時間 10min. 12.5min.*TOFratio<0.8 16.7% 3%*G?tkeetal,ActaAnaesthScand.2002;46:207-213第23頁/共62頁主觀和客觀評估的比較潘龍(n=40)

主觀客觀麻醉時間 136min. 124min.潘龍用量 8mg.kg-1 8mg.kg-1拔管時間 10min. 15min.*TOFratio<0.7 52% 5%*Mortensenetal,ActaAnaesthScand.1995;39:797-801第24頁/共62頁術(shù)后神經(jīng)肌肉功能臨床(主觀)判斷指標不可靠指標:睜開眼伸舌抬臂摸對側(cè)肩潮氣量正常肺活量正?；蚪咏Ｗ畲笪鼩鈮?lt;40~50cmH2O第25頁/共62頁術(shù)后神經(jīng)肌肉功能臨床判斷指標比較可靠指標：頭抬高持續(xù)5秒以上腿抬高持續(xù)5秒以上緊握拳持續(xù)5秒以上舌抵抗實驗陽性最大吸氣壓力>50cmH2O吞咽功能正常？第26頁/共62頁KopmanAF,

Antagonismofcisatracuriumandocuroniumblockatatactiletrain-of-fourcountof2:shouldquantitativeassessmentofneuromuscularfunctionbemandatory?

AnesthAnalg.2004；98(1):102

研究cisatracurium和rocuronium的安全性。常規(guī)應(yīng)用兩種肌松藥并監(jiān)測TOFr，維持術(shù)中適當(dāng)肌松條件。手術(shù)結(jié)束后，待TOF刺激出現(xiàn)2次反應(yīng)時，進行拮抗，當(dāng)TOFr達0.9時返回PACU。結(jié)果：兩組在拮抗后10min時，TOFr都>0.9；拮抗后15min每組只有1例TOFr<0.9。到達PACU后，所有病例TOFr都>0.9。結(jié)論：在應(yīng)用cisatracurium和rocuronium時，在TOF刺激出現(xiàn)2次反應(yīng)時拮抗，發(fā)生殘余作用者很少見。第27頁/共62頁新斯的明拮抗的缺點(1)不是直接拮抗，因而不能完全拮抗肌松作用；(2)對膽堿酯酶的抑制時間過長；(3)增加毒蕈堿樣受體興奮作用而可能產(chǎn)生嚴重不良影響。

第28頁/共62頁Org25969是一個以合成性環(huán)糊精為基質(zhì)的宿主的分子,呈水溶性。它能與甾體類肌松藥以1:1形成緊密復(fù)合物阻礙甾體類肌松藥神經(jīng)肌接頭處的功能,影響甾體類肌松藥再分布,加速甾體類肌松藥與煙堿樣乙酰膽堿受體分離,從而拮抗NMB。不牽涉神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)相關(guān)的酶、受體。不需要用M受體阻斷劑預(yù)處理,能夠翻轉(zhuǎn)深度NMB。第29頁/共62頁A為羅庫溴銨，B為sugammadex。第三及第四幅圖為羅庫溴銨與sugammadex以1:1形成緊密復(fù)合物的正、側(cè)面圖。

Sugammadex和羅庫溴銨復(fù)合物，內(nèi)部白色球狀物為羅庫溴銨，外部紅綠支架物為sugammadex。第30頁/共62頁(1)單次靜注中效非去極化肌松藥至病人到達PACU的時間，即使超過2小時，也不能保證不發(fā)生殘余肌松藥作用。(2)判斷神經(jīng)肌肉功能恢復(fù)的標準是TOFr≥0.9；而臨床試驗（如抬頭、抬腿或舌低抗試驗）和定性測定（如對TOF和DBS的觸覺）對于評價神經(jīng)肌肉功能的恢復(fù)是不敏感的。

第31頁/共62頁(3)不管是單次或重復(fù)應(yīng)用中效非去極化肌松藥，手術(shù)結(jié)束后都應(yīng)監(jiān)測TOFr，以判斷是否存在殘余肌松藥作用及是否需要拮抗。但即使TOFr≥0.9，拔管后仍需要密切觀察或監(jiān)測呼吸功能，以免發(fā)生意外。(4)在缺乏定量監(jiān)測儀時，較為安全的方法是應(yīng)用肌松拮抗劑，但應(yīng)根據(jù)臨床判斷選擇適當(dāng)時機進行拮抗。第32頁/共62頁

時效短-可控性影響肌松藥作用的因素

第33頁/共62頁

藥物

肝腎功能影響

阿曲庫銨不受肝腎影響順式阿曲庫銨不受肝腎影響泮庫溴銨主要經(jīng)肝代謝，經(jīng)腎排維庫溴銨主要經(jīng)肝代謝，主要經(jīng)膽汁，部分經(jīng)腎排羅庫溴銨主要經(jīng)肝代謝，主要經(jīng)膽汁，部分經(jīng)腎排哌庫溴銨經(jīng)腎排第34頁/共62頁羅庫溴銨

(0.6mg/kg)肝功能不全的影響

異氟醚麻醉正常肝功能00806040200臨床時效

(mln.)肝功能不全MagorianetalAnesthesiology75:A1068,1991第35頁/共62頁羅庫溴銨0.6mg/kg,T1恢復(fù)至25%

分次追加羅庫溴銨0.15mg/kg

肝移植中作用時間：無肝前期（65.0±22.2）min無肝期（97.9±26.1）min，比無肝前延長81.5%新肝期肝動脈開放前（82.0±20.9）min，比無肝前延長39.5%肝動脈開放后作用時間接近無肝前期與Ⅰ1.1比較，*P<0.05**P<0.01第36頁/共62頁羅庫溴銨

(0.6mg/kg)腎功能不全的

臨床時效和追加劑量(0.15mg/kg)的影響

異氟醚麻醉

正常

腎功能不全起效時間(sec) 126 182初次劑量時效25%(min) 28.0 25.6第1次追加劑量的時效(min) 15.3 14.2°第2次追加劑量的時效(min) 17.3 17.4第3次追加劑量的時效(min) 18.1 19.1自主恢復(fù)指數(shù)(min) 17.1 19.0拮抗恢復(fù)指數(shù)(min) 3.7 3.9°P<0.05比較第2次和第3次追加劑量的時效

Khuenl-Bradyetal.Anesthesia48pp873-5,1993 第37頁/共62頁

順阿曲庫銨在腎衰患者中的肌松效應(yīng)第38頁/共62頁肌松藥時效肌松藥在體內(nèi)的再分布決定其時效。代謝和消除的影響相對較晚且作用較小，只有琥珀膽堿和米庫氯銨例外。肌松藥時效與血漿濃度平行，但與膽汁和尿中排泄不平行，羅庫溴銨和維庫溴銨由尿排泄在72小時內(nèi)只占35％急性臟器功能衰竭很少影響肌松藥的藥效。第39頁/共62頁體溫低溫減慢代謝：阿曲庫銨順式阿曲庫銨低溫延遲排泄：泮庫溴胺維庫溴胺第40頁/共62頁酸-堿平衡呼酸:延長非去極化肌松藥阻滯對抗它的逆轉(zhuǎn)

術(shù)后通氣不足可以影響神經(jīng)肌阻滯的恢復(fù)第41頁/共62頁電解質(zhì)非去極化肌松藥低鉀增強低鈣增強高鈣不確定高鎂潛在增強第42頁/共62頁

年齡新生兒：對非去極化肌松藥敏感機理：神經(jīng)肌接頭未成熟老年人：沒發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)關(guān)系第43頁/共62頁老年人與青壯年順式阿曲庫銨肌松效應(yīng)第44頁/共62頁老年人對肌松藥的需求量和清除率

與青年組沒有差異，但恢復(fù)速率延長TOF0.25至0.8

青年組（min）老年（min）順式阿曲庫銨

28.3±8.031.7±10.0維庫溴銨

38.5±13.260.3±26.1第45頁/共62頁藥物相互作用藥物去極化肌松藥

非去極化肌松藥抗生素++抗驚厥藥？-抗心律失常藥++膽堿酯酶抑制劑+-吸入麻醉藥++氯胺酮？+硫酸鎂++局麻藥++(大劑量)第46頁/共62頁吸入麻醉藥減少肌松藥用量至少15%

地氟烷＞七氟烷＞異氟烷和安氟烷＞氟烷＞N2O/阿片第47頁/共62頁瑞芬與肌松藥無協(xié)同作用

羅庫溴銨作用時間（X±S）成串刺激T1（s）T4（s）TOF（s）瑞芬0ng34.3±10.742.2±13.739.9±10.1瑞芬2ng38.4±11.246.5±11.944.4±11.0瑞芬5ng39.5±10.646.8±11.244.4±11.2第48頁/共62頁羅庫溴銨的恢復(fù)時間（X±S）成串刺激T1（s）T4（s）TOF（s）瑞芬0ng組11.33±5.867.79±4.4611.68±4.99瑞芬2ng組14.15±7.0810.56±6.6413.44±7.93瑞芬5ng組11.34±2.4610.82±3.0912.20±2.61第49頁/共62頁短效+長效長效+短效肌松藥之間相互作用第50頁/共62頁伍用兩種肌松藥作用增強者有右旋筒箭毒堿十加拉碘銨二甲筒箭毒堿+潘庫溴銨右旋筒箭毒堿+潘庫溴銨維庫溴銨+哌庫溴銨維庫溴銨+阿曲庫銨美維松+阿曲庫銨美維松+維庫溴銨美維松+羅庫溴銨第51頁/共62頁伍用兩種肌松藥未見作用增強者二甲筒箭毒堿十右旋筒箭毒堿潘庫溴銨十維庫溴銨潘庫溴銨十阿曲庫銨右旋筒箭毒堿+潘庫溴銨維庫溴銨十阿曲庫按第52頁/共62頁疾病的影響疾病去極化非去極化肌萎縮性側(cè)索硬化攣縮高敏感自身免疫性疾病高敏感高敏感燒傷高鉀耐藥腦性癱瘓輕度高敏耐藥偏癱高鉀患側(cè)耐藥外周神經(jīng)損傷高鉀和攣縮正常肌肉營養(yǎng)不良高鉀和惡性高熱高敏感重癥肌無力耐藥和Ⅱ相阻滯高敏感嚴重慢性感染高鉀耐藥第53頁/共62頁

組胺釋放與肌松藥不良反應(yīng)組胺釋放是所有肌松藥共有的不良反應(yīng)，可出現(xiàn)與組胺釋放有關(guān)的免疫調(diào)節(jié)（過敏反應(yīng)）和化學(xué)調(diào)節(jié)（過敏樣反應(yīng)）在麻醉期間產(chǎn)生有生命危險的過敏或過敏樣反應(yīng)發(fā)生率在1/25000至1/1000之間，其中肌松藥引起的占80%，這種嚴重不良反應(yīng)的死亡率約為3.4-6%第54頁/共62頁肌松藥的血漿組胺濃度比較順阿曲庫銨8倍ED95(0.4mg/kg)沒有組胺釋放第55頁/共62頁1999年報道1例行冠脈搭橋術(shù)患者在使用羅庫溴銨