從機(jī)制探討他汀療效與安全性

結(jié)構(gòu)決定特征-

從機(jī)制探討他汀療效與安全性從機(jī)制探討他汀療效與安全性第1頁他汀分子結(jié)構(gòu)辛伐他汀阿托伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣氟伐他汀鈉從機(jī)制探討他汀療效與安全性第2頁他汀抑制HMG-CoA還原酶基團(tuán)立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀從機(jī)制探討他汀療效與安全性第3頁

LindaF.FriedKidneyInternational;74,571–576降脂外作用降脂作用他汀甲羥戊酸異戊-5-焦磷酸香葉基焦磷酸法呢基焦磷酸香葉基焦磷酸角鯊烯膽固醇RasRhoARac1細(xì)胞增殖氧化應(yīng)激細(xì)胞增殖炎癥↓eNOS↑內(nèi)皮素他汀作用機(jī)制從機(jī)制探討他汀療效與安全性第4頁立普妥獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.從機(jī)制探討他汀療效與安全性第5頁阿托伐他汀獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)：脂溶性更高吡咯環(huán)與多個芳香環(huán)相連，經(jīng)過π-π共軛使極性下降。增加其脂溶性，也易化與細(xì)胞膜磷脂酰側(cè)鏈相互作用。從機(jī)制探討他汀療效與安全性第6頁何謂脂溶、水溶？脂溶指物質(zhì)在非水介質(zhì)（如辛醇、油脂或細(xì)胞膜）中相對溶解度；是水溶性，表示物質(zhì)在水中相對溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀從機(jī)制探討他汀療效與安全性第7頁幾個他汀油水分配系數(shù)：

他汀親脂、親水是相對概念他汀油水分配系數(shù)辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13鄰-羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物4.13對-羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42油水分配系數(shù)：logP值指某物質(zhì)在正辛烷（油）和水中分配系數(shù)對數(shù)值。logP值負(fù)數(shù)為親水，正數(shù)為親脂。親脂、親水是相對而言，親脂性他汀也可有一定水溶性，親水性他汀也可有一定脂溶性從機(jī)制探討他汀療效與安全性第8頁獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)：羥基活化，增加水溶性MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.OHOH阿托伐他汀母體鄰-羥基阿托伐他汀對-羥基阿托伐他汀LogP：4.13LogP：3.39LogP：4.13從機(jī)制探討他汀療效與安全性第9頁立普妥獨特三環(huán)密碼Ⅰ

親脂入膜，快速起效MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.被動擴(kuò)散+主動轉(zhuǎn)運（OATP1B1）從機(jī)制探討他汀療效與安全性第10頁阿托伐他汀適當(dāng)脂溶性：

快速強(qiáng)效、穩(wěn)妥安全產(chǎn)品說明書立普妥?瑞舒伐他汀辛伐他汀藥品達(dá)峰時間1-2H3-5H4HMasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.使用小角度X線衍射測得不一樣他汀膜定位親脂入膜，快速強(qiáng)效水脂雙溶，穩(wěn)妥安全水脂雙溶，降低了脂溶性他汀膜相關(guān)安全性問題從機(jī)制探討他汀療效與安全性第11頁藥品適當(dāng)脂溶性是快速經(jīng)過生物膜關(guān)鍵普通言脂溶性↑，藥品溶入脂質(zhì)膜中↑，擴(kuò)散就越快。但藥品須先溶于體液才能抵達(dá)胞膜，故水溶性太低也不利于藥品經(jīng)過細(xì)胞膜，所以藥品需具備脂/水雙溶性，方能快速經(jīng)過脂質(zhì)膜，即需要適當(dāng)油水分配系數(shù)。生物膜結(jié)構(gòu)示意圖從機(jī)制探討他汀療效與安全性第12頁立普妥獨特三環(huán)密碼Ⅱ

羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem()382:1242–1249從機(jī)制探討他汀療效與安全性第13頁Bullen,JAmSocMassSpectrom1999,10,55–66從機(jī)制探討他汀療效與安全性第14頁阿托化他汀活性羥化代謝產(chǎn)物更增效MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.從機(jī)制探討他汀療效與安全性第15頁羥基活性代謝產(chǎn)物作用仍含有二羥基庚酸基團(tuán)，繼續(xù)發(fā)揮抑制HMG-COA還原酶作用獨特還原性（抗氧化作用）從機(jī)制探討他汀療效與安全性第16頁立普妥羥基化活性代謝產(chǎn)物

抗氧化作用更強(qiáng)**立普妥立普妥普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐他汀代謝產(chǎn)物

對oxLDL抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997從機(jī)制探討他汀療效與安全性第17頁羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem()382:1242–1249苯酚苯醌從機(jī)制探討他汀療效與安全性第18頁更深入化學(xué)機(jī)制：質(zhì)子捐贈共振機(jī)制羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化從機(jī)制探討他汀療效與安全性第19頁立普妥活性代謝產(chǎn)物在血管內(nèi)

發(fā)揮強(qiáng)大抗炎、抗氧化作用肝臟代謝立普妥?立普妥（阿托伐他汀）產(chǎn)品說明書血管內(nèi)在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大抗炎抗氧化作用羥基化活性產(chǎn)物立普妥?母體從機(jī)制探討他汀療效與安全性第20頁辛伐他汀極少進(jìn)入血管內(nèi)

無法發(fā)揮抗炎、抗氧化作用95%在肝臟吸收，并經(jīng)膽汁排泄至體外僅不足5%活性成份在血管內(nèi)被發(fā)覺肝臟代謝辛伐他汀無法發(fā)揮抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）產(chǎn)品說明書.MerckSharp&Dohme(Australia)Pty.Ltd血管內(nèi)從機(jī)制探討他汀療效與安全性第21頁瑞舒伐他汀以原形進(jìn)入血管內(nèi)

抗氧化作用很弱肝臟中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代謝產(chǎn)物活性低或無活性90%原型N位去甲基代謝物內(nèi)酯代謝物可定（瑞舒伐他汀）產(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限企業(yè).WalterMFetal.JAmCollCardiol.;43(supplA):529A.Abstract882-4.血管內(nèi)從機(jī)制探討他汀療效與安全性第22頁活性代謝產(chǎn)物—對HMG-CoA還原酶抑制活性與母化合物相等,半衰期更長(20-30h)—可直接抑制血管壁及肝臟中膽固醇合成—更強(qiáng)抗氧化能力AmJCardiol,;96(suppl):11F-23F生成獨特羥基化活性代謝產(chǎn)物，他汀中獨有活性代謝產(chǎn)物（他汀獨有）母體＋活性代謝產(chǎn)物作用可解釋：與其它他汀相比，立普妥更早更大幅度獲益更顯著多效性獨特結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)特征

使立普妥更強(qiáng)效、多效＋立普妥1＋1>2OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC藥效基團(tuán)取代基團(tuán)從機(jī)制探討他汀療效與安全性第23頁當(dāng)前最受關(guān)注他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥品間相互作用從機(jī)制探討他汀療效與安全性第24頁年2月FDA申明：

他汀治療者無需常規(guī)周期性檢測肝酶Labelshavebeenrevisedtoremovetheneedforroutineperiodicmonitoringofliverenzymesinpatientstakingstatins.Thelabelsnowrecommendthatliverenzymetestsshouldbeperformedbeforestartingstatintherapyandasclinicallyindicatedthereafter.FDAhasconcludedthatseriousliverinjurywithstatinsisrareandunpredictableinindividualpatients,andthatroutineperiodicmonitoringofliverenzymesdoesnotappeartobeeffectiveindetectingorpreventingseriousliverinjury.產(chǎn)品說明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測肝酶”現(xiàn)在產(chǎn)品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時檢測肝酶FDA結(jié)論：他汀引發(fā)嚴(yán)重肝損傷罕見且不可預(yù)測，常規(guī)周期性檢測肝酶對于發(fā)覺或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀治療肝臟安全性臨床無需過多顧慮從機(jī)制探討他汀療效與安全性第25頁FDA對洛伐他汀使用限制申明

再次使他汀肌肉安全性受到關(guān)注禁止與洛伐他汀一起使用藥品:伊曲康唑酮康唑泊沙康唑紅霉素克拉霉素泰利HIV蛋白酶抑制劑博賽潑維特拉匹韋奈法唑酮防止與洛伐他汀一起使用藥品:環(huán)孢素吉非貝齊

與以下藥品適用時洛伐他汀劑量不超出20mg/日:丹那唑地爾硫卓維拉帕米與以下藥品適用時洛伐他汀劑量不超出40mg/日:胺碘酮防止大量葡萄柚汁（1夸脫天天）/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm從機(jī)制探討他汀療效與安全性第26頁他汀肌肉安全性與脂/水溶性關(guān)系年，西立伐他汀因肌肉安全性問題撤市年，辛伐他汀肌肉安全性相繼受到FDA和SFDA警告是否親脂性他汀一定存在肌肉安全性問題？是否親水性他汀一定安全？從機(jī)制探討他汀療效與安全性第27頁他汀分子結(jié)構(gòu)相同之處：藥效基團(tuán)相同立普妥?氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.從機(jī)制探討他汀療效與安全性第28頁他汀分子結(jié)構(gòu)不一樣之處：取代基不一樣立普妥?氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.從機(jī)制探討他汀療效與安全性第29頁大量證據(jù)：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共

16,495名患者回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol;92:670–676從機(jī)制探討他汀療效與安全性第30頁不一樣他汀致肌病存在差異西立伐他汀致死性橫紋肌溶解發(fā)生率顯著高于其它他汀。年發(fā)表PRIMO研究，大劑量他汀相關(guān)肌肉癥狀：辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%）脂溶性他汀較水溶性他汀致病性更強(qiáng)？從機(jī)制探討他汀療效與安全性第31頁最新FDA不良事件匯報：

水溶性瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaedaT,etal.PLoSONE;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)除不良事件匯報率百分比（PRR）外，其它評定指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強(qiáng)相關(guān)從機(jī)制探討他汀療效與安全性第32頁他汀類藥品造成肌病致病機(jī)制尚無定論，主要假設(shè)有：

1)影響輔酶Q10及線粒體功效；

2)阻斷了膽固醇合成，影響細(xì)胞膜膽固醇與磷脂；

3)改變影響SLCO1B1基因酶異戊烯化和糖基化使得膜上一些受體修飾受到影響；從機(jī)制探討他汀療效與安全性第33頁他汀引發(fā)肌肉不良事件機(jī)制

——直接作用：破壞肌細(xì)胞線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肌膜他汀RC：線粒體呼吸鏈PTP：滲透性轉(zhuǎn)換孔NCE：鈉鈣交換器SERCA：肌漿網(wǎng)鈣泵RYR1：蘭尼堿受體線粒體肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抽筋、肌痛、線粒體變性凋亡（肌溶解）CurrentOpinioninPharmacology,8:333–338脂溶性他汀引發(fā)肌肉不良事件與此機(jī)制相關(guān)從機(jī)制探討他汀療效與安全性第34頁他汀引發(fā)肌肉不良事件機(jī)制

——間接作用：影響肌代謝底物合成多萜長醇血紅素A輔酶（Q10）異戊酰蛋白該機(jī)制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀造成肌肉問題機(jī)制是否與此相關(guān)尚需探討CurrentOpinioninPharmacology,8:333–338從機(jī)制探討他汀療效與安全性第35頁當(dāng)前最受關(guān)注他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥品間相互作用從機(jī)制探討他汀療效與安全性第36頁藥品引發(fā)腎臟毒性條件經(jīng)腎臟代謝或排泄藥品本身對腎臟有毒性作用腎功效減退對藥品敏感性增加從機(jī)制探討他汀療效與安全性第37頁使用方法用量：腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提醒立普妥使用方法用量：重度腎功效損害患者禁用本品全部劑量不良反應(yīng)：在接收本品患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），……不到1%患者在10mg和20mg治療期間一些時段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，40mg治療患者中，約為3%禁忌：嚴(yán)重腎功效損害患者（肌酐去除率<30ml/min）注意事項：在高劑量尤其是40mg患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動力學(xué)：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功效損害（肌酐去除率<30ml/min）患者血藥濃度增加3倍瑞舒伐他汀(5處腎臟提醒信息)瑞舒伐他汀上市，

使他汀腎臟安全性再受關(guān)注從機(jī)制探討他汀療效與安全性第38頁瑞舒伐他汀更輕易造成蛋白尿？

——瑞舒伐他汀腎臟排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F瑞舒伐他汀較阿托伐他汀腎臟排泄率高（10%），但普伐他汀腎臟排泄率高達(dá)20%，而無顯著腎臟安全性問題。瑞舒伐他汀藥品本身是否對腎臟有毒性作用？從機(jī)制探討他汀療效與安全性第39頁瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中含有類磺胺基團(tuán)瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中類磺胺基團(tuán)水解后去甲基，形成磺胺基團(tuán)磺胺基團(tuán)經(jīng)肝臟乙?；?，乙酰化物在尿液中溶解度較小，易析出結(jié)晶致藥品在腎小管積蓄，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙。終致腎小管蛋白吸收障礙，尤其是低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50=5nM)類磺胺性質(zhì)基團(tuán)（甲基磺酰氨基團(tuán)）Bioorganic&MedicinalChemistryLetters18()1151–1156從機(jī)制探討他汀療效與安全性第40頁當(dāng)前最受關(guān)注他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥品間相互作用從機(jī)制探討他汀療效與安全性第41頁肝臟CYP450酶系中同工酶眾多

3A4是最大亞家族他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝臟代謝酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis202()18–28從機(jī)制探討他汀療效與安全性第42頁CYP3A4和CYP2C9誰更安全？Atherosclerosis202()18–28CYP3A4CYP2C9輕易發(fā)生相互作用藥品：貝特類，煙酸，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，唑類抗真菌藥品，HIV蛋白酶抑制劑，米貝地爾，氟西汀，奈法唑酮，維拉帕米，華法林和柚子汁輕易發(fā)生相互作用藥品：華法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑，氟西汀，氟伏沙明，異煙肼，甲硝唑，唑酮，

噻氯匹定，扎魯司特，伊曲康唑

和酮康唑從機(jī)制探討他汀療效與安全性第43頁阿托伐他汀經(jīng)CYP450代謝，

但與臨床慣用藥品無顯著相互作用即使立普妥經(jīng)CYP450代謝。不過其本身并不是CYP450抑制劑或誘導(dǎo)劑，不會影響CYP450活性。肝臟CYP4503A4表示豐富，在沒有抑制劑存在情況下，該酶足夠同時代謝數(shù)種常規(guī)劑量藥品與臨床常見藥品，尤其是老年患者經(jīng)常合并服用藥品，之間無顯著相互作用

立普妥TM（阿托伐他汀鈣）說明書從機(jī)制探討他汀療效與安全性第44頁年FDA和SFDA

相繼對辛伐他汀肌肉安全性提出警告國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警覺辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險……對于全部剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。

在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀藥品時，應(yīng)清楚正在接收胺碘酮治療病人使用辛伐他汀日劑量不能超出20mg，當(dāng)日劑量超出20mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生風(fēng)險。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其它他汀類藥品替換辛伐他汀。從機(jī)制探討他汀療效與安全性第45頁管理他汀肌肉安全性：

美國FDA給出辛伐他汀使用限制服用以下藥品時不要使用辛伐他汀:服用以下藥品時使用辛伐他汀不要超出10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用以下藥品時使用辛伐他汀不要超出20mg吉非羅齊環(huán)孢菌??素達(dá)那唑

服用以下藥品時使用辛伐他汀不要超出40mg

胺碘酮

維拉帕米

地爾硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm從機(jī)制探討他汀療效與安全性第46頁辛伐他汀各劑量級限制（適合用于全部使用辛伐他汀患者）不要把辛伐他汀和以下藥品聯(lián)用：依曲康唑，酮康唑，紅霉素，克拉紅霉素，泰利霉素，