注射劑與眼用制劑專家講座

第四章注射劑與眼用制劑注射劑與眼用制劑第1頁(yè)注射劑與眼用制劑注射劑與眼用制劑

注射劑是供注入體內(nèi)滅菌或無(wú)菌藥品制劑，可分成溶液型、混懸型、乳劑型與無(wú)菌粉末等四種類型，其它藥品制劑相比，注射劑在制備工藝、質(zhì)量要求和原輔料方面都有很多特殊之處.注射劑與眼用制劑第2頁(yè)注射劑與眼用制劑輸液是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)大劑量注射液，是注射劑一個(gè)分支。因?yàn)槠溆昧亢徒o藥方式與普通注射劑不一樣，故其質(zhì)量要求、生產(chǎn)工藝等均與普通注射劑有所差異，所以，在第四節(jié)就輸液相關(guān)特點(diǎn)進(jìn)行了討論；第五節(jié)專門(mén)討論了注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求，包含冷凍干燥產(chǎn)品（凍干粉）和無(wú)菌分裝產(chǎn)品（無(wú)菌粉）兩種情況；注射劑與眼用制劑第3頁(yè)注射劑與眼用制劑第六節(jié)簡(jiǎn)明介紹了注射劑新產(chǎn)品試制相關(guān)問(wèn)題，為新藥開(kāi)發(fā)奠定了必要基礎(chǔ)；眼用制劑（如滴眼劑）即使是外用劑型，但對(duì)pH值、滲透壓、無(wú)菌、澄明度等都有一定要求，所以在生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求上類似于與注射劑，從而組成了本章第七節(jié)所討論內(nèi)容。注射劑與眼用制劑第4頁(yè)第一節(jié)

注射劑概述

一、注射劑定義和分類注射劑(Injection)，系指藥品制成供注入體內(nèi)滅菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液無(wú)菌粉末。注射劑與眼用制劑第5頁(yè)注射劑按分散系統(tǒng)，可分四類：(一)溶液型注射劑

對(duì)于易溶于水而且在水溶液中穩(wěn)定藥品，則制成溶液型注射劑，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液等。

(二)注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉劑亦稱粉針，系將供注射用無(wú)菌粉末狀藥品裝入安瓿或其它適宜容器中，臨床前用適當(dāng)溶劑溶解或使混懸而成制劑。比如遇水不穩(wěn)定藥品青霉素，-糜蛋白酶等粉針劑。注射劑與眼用制劑第6頁(yè)

(三)混懸型注射劑

水難溶性藥品或注射后要求延長(zhǎng)藥效作用藥品，可制成水或油混懸液，如醋酸可松注射液。這類注射劑普通僅供肌內(nèi)注射。

(四)乳劑型注射劑

水不溶性液體藥品，依據(jù)醫(yī)療需要能夠制成乳劑型注射劑，比如膠丁鈣注射液和靜脈注射脂肪乳劑等。

注射劑與眼用制劑第7頁(yè)二、注射劑特點(diǎn)

(一)藥效快速作用可靠

藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用快速。尤其是靜脈注射，不需經(jīng)過(guò)吸收階段，適合用于搶救危重病人之用。注射劑因?yàn)椴唤?jīng)過(guò)胃腸道，故不受消化液及食物影響，作用可靠，易于控制。注射劑與眼用制劑第8頁(yè)

(二)適合用于不宜口服藥品

一些藥品，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥品只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有療效。

(三)適合用于不能口服給藥病人

如不能吞咽或昏迷患者，能夠注射給藥。

(四)能夠產(chǎn)生局部定位作用

局部麻醉藥能夠產(chǎn)生局部定位作用，另外一些注射劑還含有延長(zhǎng)藥效作用，有些注射劑能夠用于疾病診療

注射劑與眼用制劑第9頁(yè)注射劑也存在一些缺點(diǎn)

1.使用不便且注射疼痛注射劑普通不能自已使用，應(yīng)依據(jù)醫(yī)囑由技術(shù)熟練人注射，以確保安全。

2.制造過(guò)程復(fù)雜

要求一定設(shè)備條件，所以生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格也較高

注射劑與眼用制劑第10頁(yè)三、注射劑給藥路徑

(一)靜脈注射靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，普通5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千ml。靜脈注射藥效最快，常作搶救、補(bǔ)充體液和供營(yíng)養(yǎng)之用，多為水溶液。油溶液和普通混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能造成紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀藥品，均不宜靜脈給藥。(二)脊椎腔注射因?yàn)樯窠?jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓紊亂，能很快引發(fā)頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，體積在10ml以下。注射劑與眼用制劑第11頁(yè)(三)肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射一次劑量普通在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液均可作肌內(nèi)注射。

(四)皮下注射注射于真皮和肌內(nèi)之間，藥品吸收速度稍慢，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液。

(五)皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，慣用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診療，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。注射劑與眼用制劑第12頁(yè)四、注射劑質(zhì)量要求

(一)無(wú)菌

注射劑成品中不應(yīng)含有任何活微生物。不論用什么方法制備，都必須到達(dá)藥典無(wú)菌檢驗(yàn)要求。

(二)無(wú)熱原

無(wú)熱原是注射劑主要質(zhì)量指標(biāo)，尤其是用大量，供靜脈注射及脊椎腔注射藥品制劑，均需進(jìn)行熱原檢驗(yàn)，合格后方能使用。

(三)澄明度

注射溶液要在要求條件下檢驗(yàn)，不得有肉眼可見(jiàn)混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成危害，當(dāng)前對(duì)澄明度要求更嚴(yán)。注射劑與眼用制劑第13頁(yè)

(四)安全性

注射劑不能引發(fā)對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，尤其是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過(guò)必要?jiǎng)游镌囼?yàn)，確保使用安全。

(五)滲透壓

注射劑要有一定滲透壓，其滲透壓要求與血漿滲透壓相等或靠近。

(六)pH

注射劑pH要求與血液相等或靠近，血液pH7.4，注射劑普通控制在4～9范圍內(nèi)注射劑與眼用制劑第14頁(yè)(七)穩(wěn)定性

注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，所以穩(wěn)定性問(wèn)題比其它劑型突出，故要求注射劑含有必要物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。

(八)降壓物質(zhì)

有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合要求，以確保用藥安全。

注射劑與眼用制劑第15頁(yè)第二節(jié)

注射劑溶劑與附加劑一、注射用水

(一)注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得水。純化水為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其適宜方法制得供藥用水，不含任何附加劑。滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得水。注射劑與眼用制劑第16頁(yè)

制藥用水包含純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純化水可作為配制普通藥品制劑溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑配制。

注射用水為配制注射劑用溶劑。

滅菌注射用水主要用于注射用滅菌粉末溶劑或注射液稀釋劑。注射劑與眼用制劑第17頁(yè)

(二)注射用水質(zhì)量要求

注射用水質(zhì)量要求在《中國(guó)藥典》年版中有嚴(yán)格要求。除普通蒸餾水檢驗(yàn)項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合要求外，還必須經(jīng)過(guò)熱原檢驗(yàn)。注射劑與眼用制劑第18頁(yè)

(三)熱原

熱原(Pyrogens)是微生物代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原輸液注入人體，大約半小時(shí)以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。熱原反應(yīng)溫度改變曲線，因熱原種類不一樣而有差異。注射劑與眼用制劑第19頁(yè)普通先經(jīng)過(guò)一個(gè)短潛伏期后，溫度略微上升，然后又略微下降，接著又很快上升，并出現(xiàn)一個(gè)高峰，依據(jù)這種現(xiàn)象而造成一個(gè)假設(shè)：即細(xì)菌性熱原本身不引發(fā)發(fā)燒反應(yīng)。但熱原使多型核白細(xì)胞(polymorphonuclerleucocyte)及其它細(xì)胞釋放一個(gè)內(nèi)源性熱原(endogenouspyrogen)，即使有些人提出內(nèi)源性熱原可能是蛋白質(zhì)或脂蛋白(lipoprotein)組成，但其確切組成還未肯完，它作用于視丘下部體溫調(diào)整中樞，可能引發(fā)5-羥色胺升高而造成發(fā)燒[1]，熱原致熱量因菌種而異，因?yàn)樽⑸渎窂讲灰粯樱l(fā)發(fā)燒反應(yīng)程度也有差異。注射劑與眼用制劑第20頁(yè)1.

熱原組成

熱原是微生物一個(gè)內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素主要成份，含有尤其強(qiáng)熱原活性，因而大致能夠認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖化學(xué)組成因菌種不一樣而異，從大腸桿菌分出來(lái)脂多糖中有68%～69%糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%類脂化合物，7%有機(jī)磷和其它一些成份。熱原分子量普通為10105左右。注射劑與眼用制劑第21頁(yè)2.

熱原性質(zhì)(1)耐熱性普通說(shuō)來(lái)，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。即使已經(jīng)發(fā)覺(jué)一些熱原含有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引發(fā)注意；注射劑與眼用制劑第22頁(yè)(2)濾過(guò)性熱原體積小，約在1～5nm之間，故普通濾器均可經(jīng)過(guò)。即使微孔濾膜，也不能截留。但活性炭能夠吸附熱原；(3)水溶性熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法預(yù)防；(5)其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。注射劑與眼用制劑第23頁(yè)3.

污染熱原路徑(1)從溶劑中帶入這是注射劑出現(xiàn)熱原主要原因。蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不妥，注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用；(2)從原料中帶入輕易滋長(zhǎng)微生物藥品，如葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致熱物質(zhì)未除盡而引發(fā)發(fā)燒反應(yīng)；注射劑與眼用制劑第24頁(yè)(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入所以在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用；(4)制備過(guò)程中污染制備過(guò)程中，因?yàn)槭覂?nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原；(5)從輸液器帶入有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)覺(jué)熱原反應(yīng)。這往往是因?yàn)檩斠浩骶?如輸液吊瓶、膠皮管等)污染所致。注射劑與眼用制劑第25頁(yè)4.

熱原除去方法

(1)高溫法對(duì)于注射用針筒或其它玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，能夠破壞熱原；(2)酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；(3)吸附法慣用吸附劑有活性炭，活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。慣用量為0.1%～0.5%。另外還可用活性炭與白陶土適用除去熱原；注射劑與眼用制劑第26頁(yè)(4)離子交換法國(guó)內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹(shù)脂10%與#122弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂8%成功地除去丙種胎盤(pán)球蛋白注射液中熱原；(5)凝膠濾過(guò)去國(guó)內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無(wú)熱原去離子水；(6)用反滲透法經(jīng)過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原這是近幾年發(fā)展起來(lái)有實(shí)用價(jià)值新方法。另外，超濾法也能除去熱原。注射劑與眼用制劑第27頁(yè)(四)原水處理

原水處理方法有離子交換法與電滲析法及反滲透法，離子交換法制得離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來(lái)配制注射液，因其在除熱原方面還不如蒸餾法那樣可靠，有時(shí)還帶有乳光。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹(shù)脂負(fù)擔(dān)。注射劑與眼用制劑第28頁(yè)離子交換法：慣用離子交換樹(shù)脂有陽(yáng)、陰離子交換樹(shù)脂兩種，如732型苯乙烯強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，極性基團(tuán)為磺酸基，可用簡(jiǎn)式RS03H＋(氫型)或RS03Na＋(鈉型)表示。717型苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，極性基團(tuán)為季胺基團(tuán)，可用簡(jiǎn)式RN(CH3)OH-(羥型)或RN(CH3)Cl－(氯型)表示。鈉型和氯型比較穩(wěn)定，便于保留，放市售品需用酸堿轉(zhuǎn)化為氫型或羥型后才能使用。注射劑與眼用制劑第29頁(yè)離子交換法處理原水工藝，普通可采取陽(yáng)床、陰床、混合床組合形式，混合床為陰、陽(yáng)樹(shù)脂以一定百分比混合組成。大生產(chǎn)時(shí)，為減輕陰樹(shù)脂負(fù)擔(dān)，常在陽(yáng)床后加脫氣塔，除去二氧化碳，使用一段時(shí)間后，樹(shù)脂需再生或更換。注射劑與眼用制劑第30頁(yè)電滲析法：電滲析是依據(jù)在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及交換膜選據(jù)性而設(shè)計(jì)。即陽(yáng)離子交換膜裝在陰極端，顯示強(qiáng)烈負(fù)電場(chǎng)，只允許陽(yáng)離子經(jīng)過(guò)；陰離子交換膜裝在陽(yáng)極端，顯示強(qiáng)烈正電場(chǎng)，只允許陰離子經(jīng)過(guò)。當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L時(shí)，不宜采取離子交換法制備純化水，但電滲析法仍適用。它可不用酸堿處理，故較離子交換法經(jīng)濟(jì)。注射劑與眼用制劑第31頁(yè)慣用于反滲透法制備注射用水膜材有：醋酸纖維膜(如三醋酸纖維膜)和聚酰胺膜。這些反滲透膜滲透機(jī)理，因膜材類型不一樣而不一樣，至今尚無(wú)公認(rèn)?，F(xiàn)以醋酸纖維膜鹽水處理為例介紹其機(jī)理。注射劑與眼用制劑第32頁(yè)

依據(jù)Gibbs吸附公式，在恒溫下為：

式中τ——溶質(zhì)在界面上吸附量；

δ——溶液表面張力；

c——溶質(zhì)濃度。注射劑與眼用制劑第33頁(yè)注射用水制備：蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典方法。主要有塔式蒸餾水器、亭式蒸餾水器、多效蒸餾水器和氣壓式蒸餾水器。多效蒸餾水器：是最近發(fā)展起來(lái)制備注射用水主要設(shè)備，其特點(diǎn)是耗能低，產(chǎn)量高，質(zhì)量?jī)?yōu)。多效蒸餾水器由圓柱形蒸餾塔、冷凝器及一些控制元件組成。注射劑與眼用制劑第34頁(yè)去離子水先進(jìn)入冷凝器預(yù)熱后再進(jìn)入各效塔內(nèi)，以三效塔為例，一效塔內(nèi)去離子水經(jīng)高壓蒸汽加熱(130℃)而蒸發(fā)。蒸汽經(jīng)隔沫裝置進(jìn)入二效塔內(nèi)加熱室作為熱源加熱塔內(nèi)蒸餾水，塔內(nèi)蒸餾水經(jīng)過(guò)加熱產(chǎn)生蒸汽再進(jìn)入三效塔作為三效塔加熱蒸汽加熱塔內(nèi)蒸餾水產(chǎn)生水蒸氣。二效塔、三效塔加熱蒸汽冷凝和三效塔內(nèi)蒸汽冷凝后聚集于蒸餾水搜集器而成為蒸餾水。效數(shù)更多蒸餾水器原理相同。多效蒸餾水器性能取決于加熱蒸汽壓力和級(jí)數(shù)，壓力越大，則產(chǎn)量越高，效數(shù)越多，熱利用率愈高。綜合多方面原因考慮，選取四效以上蒸餾水器較為合理。注射劑與眼用制劑第35頁(yè)二、注射用油注射用油質(zhì)量要求，《中國(guó)藥典》年版二部附錄有明確要求，注射用油應(yīng)無(wú)異臭，無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值小于0.56，慣用油有芝麻油、大豆油、茶油等。注射劑與眼用制劑第36頁(yè)酸值說(shuō)明油中游離脂肪酸多少，酸值高質(zhì)量差，也能夠看出酸敗程度。碘值說(shuō)明油中不飽和鍵多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯脂肪酸總量多少，可看出油種類和純度?？紤]到油脂氧化過(guò)程中，有生成過(guò)氧化物可能性，故最好對(duì)注射用油中過(guò)氧化物加以控制。注射劑與眼用制劑第37頁(yè)

植物油是由各種脂肪酸甘油酯所組成。在貯存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間較長(zhǎng)往往發(fā)生復(fù)雜化學(xué)改變，產(chǎn)生特異刺激性臭味，稱為酸敗，酸敗油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和脂肪酸。這么油，就不可能符合上述注射用油標(biāo)準(zhǔn)。凡不符合藥典要求油，均須加以精制[3]，才能供注射用。注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，防止日光、空氣接觸，還可考慮加入沒(méi)食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。

注射劑與眼用制劑第38頁(yè)三、其它注射用溶劑

(一)乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：對(duì)小白鼠LD50靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg。采取乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，如氫化可松注射液。可供肌肉或靜脈注射，但濃度超出10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。注射劑與眼用制劑第39頁(yè)(二)甘油本品與水或醇可任意混合。因?yàn)檎扯?，刺激性等原因不能單?dú)作為注射用溶劑，利用它對(duì)許多藥品含有較大溶解性特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。毒性：對(duì)小白鼠LD50皮下注射為10ml/kg，肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。慣用濃度普通為1～50%。注射劑與眼用制劑第40頁(yè)(三)丙二醇即1,2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解各種揮發(fā)油。在注射劑中，本品在普通情況下穩(wěn)定，但高溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。采取丙二醇為溶劑有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。慣用濃度為1%～50%。注射劑與眼用制劑第41頁(yè)(四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)

聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300,400(此數(shù)字表示平均分子量)，可作注射用溶劑，PEG400,粘度0.73cPa.s(7.3cps)(99℃)，比重1.125，無(wú)色略有微臭液體，能與水、乙醇相混合，化學(xué)性穩(wěn)定，常作注射用溶劑。如噻替派注射液。毒性：PEG400小白鼠腹腔注射LD50為4.2g/kg。大白鼠皮下注射PEG400,10ml/kg，未見(jiàn)持久損害，結(jié)果與丙二醇相同。PEG300慣用濃度為1%～50%。注射劑與眼用制劑第42頁(yè)(五)苯甲酸芐酯本品不溶于水和甘油，能與乙醇(95%)，脂肪油相混溶。如二巰基丙醇油注射液，苯甲酸芐酯不但作為助溶劑，而且能夠增加二巰基丙醇穩(wěn)定性。注射劑與眼用制劑第43頁(yè)(六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)

本品為澄明中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：對(duì)小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。慣用濃度0.01%。另外還有油酸乙酯、N(-羥基乙基)乳酰胺、肉豆寇異丙基酯、乳酸乙酯(0.1%)。注射劑與眼用制劑第44頁(yè)四、注射劑附加劑

為了提升注射劑有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。慣用附加劑見(jiàn)表-1注射劑與眼用制劑第45頁(yè)

增溶劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2注射劑與眼用制劑第46頁(yè)

緩沖劑：用量

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06注射劑與眼用制劑第47頁(yè)

助懸劑：用量

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2注射劑與眼用制劑第48頁(yè)

螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1注射劑與眼用制劑第49頁(yè)

抑菌劑：用量

苯甲醇1～2對(duì)羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01注射劑與眼用制劑第50頁(yè)

穩(wěn)定劑：肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4注射劑與眼用制劑第51頁(yè)第三節(jié)

注射劑制備

注射劑與眼用制劑第52頁(yè)一、注射劑車(chē)間設(shè)計(jì)與生產(chǎn)管理

注射劑生產(chǎn)車(chē)間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量要求可分普通生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。普通生產(chǎn)區(qū)指無(wú)空氣潔凈度要求生產(chǎn)或輔助房間。控制區(qū)指對(duì)空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求生產(chǎn)或輔助房間，普通定為>10萬(wàn)級(jí)或10萬(wàn)級(jí)。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求生產(chǎn)房間。普通要求為1萬(wàn)級(jí)或100級(jí)。控制區(qū)要求溫度18～28℃，相對(duì)濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫度18～24℃，相對(duì)濕度45%～65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不得超出80分貝。注射劑與眼用制劑第53頁(yè)內(nèi)部結(jié)構(gòu)室內(nèi)墻壁要平直，無(wú)縫隙，無(wú)死角，無(wú)顆粒性物質(zhì)脫落，內(nèi)墻飾面材料可用環(huán)氧樹(shù)脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室內(nèi)電氣線路，抽氣管道應(yīng)全部嵌人夾墻內(nèi)，墻壁與天棚及地板連接處，亦應(yīng)砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或環(huán)氧樹(shù)脂涂面，光滑、平整、耐腐蝕。100級(jí)潔凈室不宜設(shè)置地漏。要求較高潔凈室采取空調(diào)，不設(shè)計(jì)窗戶。門(mén)要求光滑，關(guān)閉嚴(yán)密。開(kāi)啟方向朝潔凈度高房間，門(mén)框應(yīng)無(wú)門(mén)檻。注射劑與眼用制劑第54頁(yè)

二、注射劑容器和處理方法(一)注射劑容器種類和式樣注射劑容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成安瓿或其它式樣容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。安瓿式樣當(dāng)前采取有頸安瓿與粉末安瓿兩種。其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾個(gè)規(guī)格。

粉末安瓿系供分裝注射用粉末或結(jié)晶性藥品之用。故瓶口頸粗或帶喇叭口，便于將藥品裝入，這種瓶瓶身與頸同粗，在頸與身連接處吹有溝槽，方便臨用時(shí)鋸開(kāi)，灌入溶劑溶解后注射。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)要求用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿。注射劑與眼用制劑第55頁(yè)(二)安瓿質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系

若玻璃容器含有過(guò)多游離堿將增高注射pH值，。玻璃容器若不耐水腐蝕，則在盛裝注射用水有時(shí)產(chǎn)生“脫片”現(xiàn)象。不耐堿或不耐侵蝕容器，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類注射液時(shí)往往滅菌后或長(zhǎng)久貯存時(shí)發(fā)生“小白點(diǎn)”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。。注射劑與眼用制劑第56頁(yè)如耐熱性能差則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。玻璃安瓿清潔度不良，尤其是粘著于瓶壁麻點(diǎn)或玻屑等不易洗凈，而在灌封及熱壓滅菌后往往脫落而成廢品。外形規(guī)格差異大安瓿，不利于機(jī)械自動(dòng)化生產(chǎn)，如頸絲粗細(xì)相差過(guò)大，在灌封機(jī)上灌封時(shí)就會(huì)產(chǎn)生玻屑或封口不嚴(yán)產(chǎn)生毛細(xì)孔或出現(xiàn)爆頭現(xiàn)象。注射劑與眼用制劑第57頁(yè)玻璃容器要求1)安瓿玻璃應(yīng)無(wú)色透明，方便于檢驗(yàn)澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；(2)應(yīng)含有低膨脹系數(shù)這種優(yōu)良耐熱性，以耐受洗滌和滅菌過(guò)程中所產(chǎn)生熱沖擊，使在生產(chǎn)過(guò)程中不易冷爆破裂；(3)要有足夠物理強(qiáng)度以耐受當(dāng)熱壓滅菌時(shí)所產(chǎn)生較高壓力差，并防止在生產(chǎn)、裝運(yùn)和保留過(guò)程中所造成破損；(4)應(yīng)含有高度化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤簆H，不易被注射液所侵蝕；(5)熔點(diǎn)較低，易于熔封；(6)不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。注射劑與眼用制劑第58頁(yè)當(dāng)前制造安瓿依據(jù)它們組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性很好，作為pH靠近中性或弱酸性注射劑容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等能夠中性玻璃安瓿。含鋇玻璃耐堿性能好，可作堿性較強(qiáng)注射劑容器，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)。含鋯玻璃系含少許氧化鋯中性玻璃，含有更高化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕，此種玻璃安瓿可用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。除玻璃組成外，安瓿制法、貯藏、退火等技術(shù)條件，也在一定程度上影響安瓿質(zhì)量。注射劑與眼用制劑第59頁(yè)(三)安瓿檢驗(yàn)

普通必須經(jīng)過(guò)物理和化學(xué)檢驗(yàn)。物理檢驗(yàn)：主要檢驗(yàn)安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，詳細(xì)要求及檢驗(yàn)方法，可參考中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿)?；瘜W(xué)檢驗(yàn)：玻璃容器耐酸性、耐堿性檢驗(yàn)和中性檢驗(yàn)，可按相關(guān)要求方法進(jìn)行。裝藥試驗(yàn)：必要時(shí)尤其當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，理化性能檢驗(yàn)雖合格，尚需作裝藥試驗(yàn)，證實(shí)無(wú)影響方能應(yīng)用。注射劑與眼用制劑第60頁(yè)(四)安瓿切割與圓口

手工切割適于小量生產(chǎn)，采取安瓿切割板，按要求長(zhǎng)度調(diào)好砂石和檔板之間距離，采取半拉半撳動(dòng)作折斷瓶頸。圓口系利用強(qiáng)烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完成后拍出安瓿內(nèi)玻屑，貯存時(shí)不得重壓。注射劑與眼用制劑第61頁(yè)

(五)安瓿洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。普通使用離子交換水，質(zhì)量較差安瓿須用0.5%醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。此項(xiàng)操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動(dòng)機(jī)內(nèi)進(jìn)行。蒸瓶目標(biāo)是使瓶?jī)?nèi)灰塵和附著砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，輕易洗滌潔凈，同時(shí)也是一個(gè)化學(xué)處理，讓玻璃表面硅酸鹽水解，微量游離堿和金屬離子溶解，使安瓿化學(xué)穩(wěn)定性提升。安瓿洗滌方法普通有甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種。注射劑與眼用制劑第62頁(yè)(六)安瓿干燥或滅菌

安瓿洗滌后，普通要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無(wú)菌操作或低溫滅菌安瓿則須用180℃干熱滅菌一個(gè)半小時(shí)。大量生產(chǎn)，現(xiàn)多采取隧道式烘箱，采取適當(dāng)輻射原件組成遠(yuǎn)紅外干燥裝置，溫度可達(dá)250～350℃，普通350℃經(jīng)5分鐘，能到達(dá)安瓿滅菌目標(biāo)。經(jīng)過(guò)350℃高溫，很快就完成了干熱滅菌，而且安瓿極為潔凈。滅菌好空安瓿存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，安瓿存放時(shí)間不應(yīng)超出24小時(shí)。注射劑與眼用制劑第63頁(yè)

三、注射液配制與濾過(guò)(一)注射液配制

1.原輔料質(zhì)量要求與投料計(jì)算供注射用原料藥，必須符合《中國(guó)藥典》年版所要求各項(xiàng)雜質(zhì)檢驗(yàn)與含量程度。醫(yī)療上確實(shí)需要，必須將普通藥用原料進(jìn)行精制，使之符合注射原料標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)有部部門(mén)同意后方可使用?；钚蕴恳褂冕槃┯锰?。注射劑與眼用制劑第64頁(yè)

在配制前，應(yīng)先將原料按處方要求計(jì)算其用量，假如注射劑在滅菌后含量有下降時(shí)，應(yīng)酌情增加投料量。在稱量計(jì)算時(shí)，如原料含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算，在計(jì)算處方時(shí)應(yīng)將附加劑用量一起算出，然后分別準(zhǔn)確稱量。稱量時(shí)應(yīng)兩人查對(duì)。注射劑與眼用制劑第65頁(yè)

2.配制用具選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時(shí)應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋能夠通蒸汽加熱也可通冷水冷卻?？捎貌讳P鋼配液缸，搪瓷桶等容器。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要馬上刷洗潔凈，玻璃容器可加入少許硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長(zhǎng)菌，用時(shí)再依法洗凈。注射劑與眼用制劑第66頁(yè)

3.配制方法

配液方式有兩種，一個(gè)是將原料加入所需溶劑中一次配成所需濃度即所謂稀配法，原料質(zhì)量好可用此法。另外一個(gè)是濃配法，將全部原料藥品加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過(guò)濾，必要時(shí)也可冷藏后再濾過(guò)，然后稀釋至所需濃度。溶解度小雜質(zhì)在濃配時(shí)能夠?yàn)V過(guò)除去。配制所用注射用水其貯存時(shí)間不得超出12小時(shí)。注射劑與眼用制劑第67頁(yè)對(duì)于不易濾清藥液可加0.1%～0.3%活性炭或經(jīng)過(guò)鋪有炭層布氏漏斗。但使用活性炭時(shí)要注意其對(duì)藥品吸附作用，尤其對(duì)小劑量藥品如生物堿鹽等吸附，要經(jīng)過(guò)加炭前后藥品含量改變，確定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用較強(qiáng)，在堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中雜質(zhì)增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用，注射劑與眼用制劑第68頁(yè)配制油性注射液普通先將注射用油在150～160℃1～2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。注射劑與眼用制劑第69頁(yè)

2.濾器種類與選擇(1)垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。依據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號(hào)，因?yàn)樯a(chǎn)廠不一樣，代號(hào)亦有差異，國(guó)內(nèi)有上海玻璃廠，長(zhǎng)春玻璃總廠生產(chǎn)。垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前預(yù)濾。型號(hào)選擇，以上海玻璃廠為例，3號(hào)多用于常壓濾過(guò)，4號(hào)可用于減壓或加壓濾過(guò)，6號(hào)作無(wú)菌濾過(guò)。注射劑與眼用制劑第70頁(yè)微孔濾膜微孔濾膜在注射劑應(yīng)用較多，慣用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜[4]、核微孔濾膜[5]等。①微孔濾膜性能測(cè)定：通常主要測(cè)定孔徑大小，孔徑分布、流速等。孔徑大小測(cè)定普通用氣泡法，每種濾膜都有特定氣泡點(diǎn)，它是濾膜孔隙度額定值函數(shù)，是推進(jìn)空氣經(jīng)過(guò)被液體飽和膜濾器所需壓力。在未達(dá)此壓力以前，濾孔仍滯留著液體，當(dāng)壓力不停增加到達(dá)克服濾膜上較大孔中液體表面張力時(shí)，則濾液就從孔中排出，使氣泡出來(lái)，這個(gè)壓力值就是氣泡點(diǎn)。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)測(cè)定氣泡點(diǎn)，能夠算出薄膜孔徑大小。注射劑與眼用制劑第71頁(yè)微孔濾膜測(cè)試方法：將微孔濾膜濕潤(rùn)后裝在過(guò)濾器中，并在濾膜上覆蓋一層水，從濾過(guò)器下端通入氮?dú)?。?dāng)壓力升高至一定值，濾膜上面水層中開(kāi)始有連續(xù)氣泡逸出時(shí)，此壓力值即為該濾膜氣泡點(diǎn)。流速測(cè)定；常在一定壓力下，以一定面積濾膜濾過(guò)一定體積水求得。另外對(duì)于用于除菌濾過(guò)濾膜，還應(yīng)測(cè)定其截留細(xì)菌能力。注射劑與眼用制劑第72頁(yè)微孔濾膜②微孔濾膜物理化學(xué)性質(zhì)：纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定，在125℃以上就逐步分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響。聚四氟乙烯膜在260℃高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適合用于藥品水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。它不適合用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適合用于強(qiáng)酸和強(qiáng)堿。聚四氟乙烯濾膜，強(qiáng)酸強(qiáng)堿及各種有機(jī)溶劑對(duì)它均無(wú)影響。注射劑與眼用制劑第73頁(yè)

濾過(guò)裝置(1)高位靜壓濾過(guò)裝置(3)加壓濾過(guò)裝置：(2)減壓濾過(guò)裝置注射劑與眼用制劑第74頁(yè)減壓濾過(guò)裝置注射劑與眼用制劑第75頁(yè)加壓濾過(guò)裝置注射劑與眼用制劑第76頁(yè)

四、注射液灌封(一)手工灌封注射劑與眼用制劑第77頁(yè)

(二)機(jī)械灌封①移動(dòng)齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開(kāi)同時(shí)灌注器吸入藥液。四個(gè)動(dòng)作次序進(jìn)行，而且必須協(xié)調(diào)，這主要經(jīng)過(guò)主軸上側(cè)凸輪和灌注凸輪來(lái)實(shí)現(xiàn)。注射劑與眼用制劑第78頁(yè)注射劑與眼用制劑第79頁(yè)

(三)通氣問(wèn)題，慣用有氮?dú)夂投趸?，高純度氮可不?jīng)處理，純度差氮?dú)饪上冉?jīng)過(guò)緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒(méi)食子酸、1%高錳酸鉀溶液處理。二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液洗氣瓶處理。通氣時(shí)安瓿先通氣，再灌注藥液，注射劑與眼用制劑第80頁(yè)純度差氮?dú)饩彌_瓶硫酸堿性焦性沒(méi)食子酸1%高錳酸鉀安瓿注射劑與眼用制劑第81頁(yè)二氧化碳濃硫酸硫酸銅溶液1%高錳酸鉀溶液50%甘油溶液安瓿注射劑與眼用制劑第82頁(yè)

五、注射劑滅菌和檢漏(一)注射劑滅菌對(duì)熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，在避菌條件很好情況下生產(chǎn)注射劑，普通1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時(shí)間還可依據(jù)情況延長(zhǎng)或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證。。注射劑從配制到滅菌，必須在要求時(shí)間內(nèi)完成(普通12小時(shí))。凡能耐熱產(chǎn)品，宜采取115℃30分鐘滅菌。注射劑與眼用制劑第83頁(yè)

滅菌法系指采取熱力或其它適宜方法殺滅或除去全部微生物繁殖體和芽胞方法。微生物包含細(xì)菌、真菌、病毒等。滅菌是制劑制備中主要操作．對(duì)注射劑、眼用制劑等無(wú)菌制劑尤為主要。滅菌方法可分為物理滅菌法(干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過(guò)滅菌法)，化學(xué)滅菌法(氣體滅菌法、藥液消毒法)。注射劑與眼用制劑第84頁(yè)滅菌參數(shù)(F值和F0值)近年來(lái)對(duì)滅菌過(guò)程無(wú)菌檢驗(yàn)中存在問(wèn)題引發(fā)人們注意。首先滅菌溫度多系滅菌器內(nèi)溫度不是滅菌物體內(nèi)溫度，同時(shí)無(wú)菌檢驗(yàn)方法也存在不足，在檢品存在微量微生物時(shí)，往往難以用現(xiàn)行無(wú)菌檢驗(yàn)法險(xiǎn)出。所以，對(duì)滅菌方法可靠性進(jìn)行驗(yàn)證是很必要。F與F0值可作用驗(yàn)證滅菌可靠性參數(shù)。注射劑與眼用制劑第85頁(yè)1．D值在一定溫度下，殺滅90％微生物(或殘余率為10％)所需滅菌時(shí)間。殺滅微生物符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，即：即注射劑與眼用制劑第86頁(yè)今斜率負(fù)倒數(shù)為D值，即：由上式可知，當(dāng)㏒N0-㏒N1=1時(shí)，D＝t，即D物理意義為，一定溫度下將微生物殺滅99％(即使之下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位)所需時(shí)間。D值是微生物耐熱參數(shù)，不一樣微物在不一樣條件下有不一樣D值。注射劑與眼用制劑第87頁(yè)2．Z值降低一個(gè)D值所需升高溫度，即滅菌時(shí)間降低到原來(lái)1／10所需升高溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99％微生物所需提升溫度。注射劑與眼用制劑第88頁(yè)即：設(shè)Z＝10℃，T1＝110℃，T2＝121℃。按式計(jì)算可得：D2＝0.079D1。即110℃滅菌lmin與121℃滅菌0.079min滅菌效果相當(dāng)注射劑與眼用制劑第89頁(yè)3．F值在一定滅菌溫度(T)下給定Z值所產(chǎn)生滅茵效果與在參比溫度(T0)下給定Z值所產(chǎn)生滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)時(shí)間(equivalenttime)。F值慣用于干熱滅菌，以min為單位，其數(shù)學(xué)表示式為：注射劑與眼用制劑第90頁(yè)4．Fo值：在濕熱滅菌中，參比溫度要求為121℃，以嗜熱脂肪芽胞桿菌為生物指示劑Z值為10℃，則與F值類似：即在一定滅茵溫度（T)下、Z值為l0℃所產(chǎn)生滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)時(shí)間(min)。F0值當(dāng)前僅限于熱壓滅菌。注射劑與眼用制劑第91頁(yè)滅菌過(guò)程中不一樣時(shí)間溫度注射劑與眼用制劑第92頁(yè)

(二)檢漏檢漏普通應(yīng)用一個(gè)滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完成后，稍開(kāi)鍋門(mén)，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門(mén)并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐步降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。當(dāng)真空度到達(dá)85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停頓抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過(guò)安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開(kāi)氣閥，再將色水抽回貯器中，開(kāi)啟鍋門(mén)，將注射劑車(chē)架推出，淋洗后檢驗(yàn)，剔去帶色漏氣安瓿。也可在滅菌后，趁熱馬上于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出注射劑與眼用制劑第93頁(yè)

六、注射劑質(zhì)量檢驗(yàn)(一)澄明度檢驗(yàn)白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是因?yàn)楦羁诠喾獠煌姿斐?。我?guó)對(duì)澄明度檢驗(yàn)要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)要求。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)BY-1型澄明度檢測(cè)儀能夠用于澄明度檢驗(yàn)，并可調(diào)整照度，使用方便。注射劑與眼用制劑第94頁(yè)

(二)熱原檢驗(yàn)熱原檢驗(yàn)當(dāng)前各國(guó)藥典法定方法仍為家兔法。選取家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原反應(yīng)和人是相同。鱟試驗(yàn)法：鑒于家兔法費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，操作繁瑣，近年來(lái)發(fā)展了體外熱原試驗(yàn)法即鱟試驗(yàn)法，其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間凝集反應(yīng)。注射劑與眼用制劑第95頁(yè)

鱟試驗(yàn)法鱟試劑(普通0.1～0.2ml)

供試品(普通0.1～0.2ml)

37C水浴中培育60分鐘

37C水浴中培育60分鐘

觀察結(jié)果

注射劑與眼用制劑第96頁(yè)

(三)無(wú)菌檢驗(yàn)

任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量樣品進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，以確保制品滅菌質(zhì)量。經(jīng)過(guò)無(wú)菌操作制備成品更應(yīng)注意無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果。詳細(xì)檢驗(yàn)方法參看《中國(guó)藥典》。注射劑與眼用制劑第97頁(yè)

(四)降壓物質(zhì)檢驗(yàn)有些注射劑品種如生物制品要求檢驗(yàn)降壓物質(zhì)，以貓為試驗(yàn)動(dòng)物。注射劑與眼用制劑第98頁(yè)

八、注射劑舉例(一)鹽酸普魯卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)

處方0.5%2%：鹽酸普魯卡因5.0g20.0g

氯化鈉8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸適量適量注射用水加到1000ml1000ml

制法取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)整pH，再加水至足量，攪勻，過(guò)濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當(dāng)延長(zhǎng)滅菌時(shí)間(100℃45分鐘)。

作用與用途

本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤(rùn)麻醉和傳導(dǎo)麻醉。注解(1)本品為酯類藥品故易水解。影響本品穩(wěn)定性原因及處理方法參看第五章相關(guān)部分。確保本品穩(wěn)定性關(guān)鍵是調(diào)整pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過(guò)高，時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。

(2)氯化鈉用于調(diào)整等滲，試驗(yàn)表明還有穩(wěn)定本品作用。未加氯化鈉處方，一個(gè)月分解1.23%，加0.85%氧化鈉僅分解0.4%。

(3)極少數(shù)病人對(duì)本品有過(guò)敏反應(yīng)，故用藥前問(wèn)詢病人過(guò)敏史或做皮內(nèi)試驗(yàn)(0.25%普魯卡因溶液0.1ml)。注射劑與眼用制劑第99頁(yè)制法取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)整pH，再加水至足量，攪勻，過(guò)濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當(dāng)延長(zhǎng)滅菌時(shí)間(100℃45分鐘)。

作用與用途

本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤(rùn)麻醉和傳導(dǎo)麻醉。注射劑與眼用制劑第100頁(yè)注解(1)本品為酯類藥品故易水解。確保本品穩(wěn)定性關(guān)鍵是調(diào)整pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過(guò)高，時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。

(2)氯化鈉用于調(diào)整等滲，試驗(yàn)表明還有穩(wěn)定本品作用。未加氯化鈉處方，一個(gè)月分解1.23%，加0.85%氧化鈉僅分解0.4%。

(3)極少數(shù)病人對(duì)本品有過(guò)敏反應(yīng)，故用藥前問(wèn)詢病人過(guò)敏史或做皮內(nèi)試驗(yàn)(0.25%普魯卡因溶液0.1ml)。注射劑與眼用制劑第101頁(yè)

維生素C注射液(抗壞血酸)(VitaminCinjection

處方維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml注射劑與眼用制劑第102頁(yè)制法在配制容器中，加配制量80%注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)整藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過(guò)，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮?dú)饬飨鹿喾?，最終用100℃流通蒸氣15分鐘滅菌。注射劑與眼用制劑第103頁(yè)(1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以防止疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)整pH作用，以增強(qiáng)本品穩(wěn)定性。(2)維生素C水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸。。

(3)本品穩(wěn)定性與溫度相關(guān)。，故以100℃15分鐘滅菌為好。但操作過(guò)程應(yīng)盡可能在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。注射劑與眼用制劑第104頁(yè)

第四節(jié)

輸

液一、輸液(infusionsolution)

是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)大劑量注射液，它是注射劑一個(gè)分支。因?yàn)槠溆昧亢徒o藥方式與普通注射劑不一樣，故質(zhì)量要求，生產(chǎn)工藝等都有一定差異，本節(jié)就輸液相關(guān)特點(diǎn)進(jìn)行討論。注射劑與眼用制劑第105頁(yè)

(一)輸液種類1.電解質(zhì)輸液用以補(bǔ)充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。2.營(yíng)養(yǎng)輸液

營(yíng)養(yǎng)輸液有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。3.膠體輸液

膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物等，注射劑與眼用制劑第106頁(yè)

(二)輸液質(zhì)量要求

輸液質(zhì)量要求與注射劑基本上是一致，但因?yàn)檫@類產(chǎn)品注射量較大，故對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度這三項(xiàng)，更應(yīng)尤其注意。。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引發(fā)血象任何異常改變。輸液要求不能有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)異性蛋白及降壓物質(zhì)。輸液中不得添加任何抑菌劑，并在貯存過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定。注射劑與眼用制劑第107頁(yè)(三)臨床上輸液滲透壓計(jì)算

臨床上用滲透克分子量(簡(jiǎn)稱滲量，osm)或滲透毫克分子量,mosm)作為體液滲透壓?jiǎn)挝唬?000毫滲量=1滲量。。1毫滲量為1毫克分子(mM)(非電解質(zhì))或一毫克離子(電解質(zhì))所產(chǎn)生滲透壓。溶液中不一樣離子濃度，若以毫克當(dāng)量表示，則單位容量中陽(yáng)離子毫克當(dāng)量數(shù)必定與陰離子毫克當(dāng)量數(shù)相等。故離子濃度用毫克當(dāng)量表示比較方便。注射劑與眼用制劑第108頁(yè)正常人體液中陽(yáng)離子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5mEq/L)、K+(5mEq/L)、Mg2+(3mEq/L)，共產(chǎn)生149mmol/L滲透壓，故體液(包含血漿)滲透壓平均為298mmol/L，正常范圍為280～310mmol/L。從臨床觀點(diǎn)凡輸液滲透壓力為298mmol/L，則認(rèn)為與血漿等滲。所以制備等滲輸液，需要基本上符合上述要求。注射劑與眼用制劑第109頁(yè)

滲透壓調(diào)整(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：血漿冰點(diǎn)為-52℃，所以任何溶液，只要其冰點(diǎn)降低為0.52℃,即與血漿等滲

W=(0.52-a)/b

。W：配成等滲溶液所需加入藥品量(%,g/ml)。

a:未經(jīng)調(diào)整藥品溶液冰點(diǎn)下降度。

b:用以調(diào)整等滲藥品1%(g/ml)溶液冰點(diǎn)下降度。注射劑與眼用制劑第110頁(yè)(2)氯化鈉等滲當(dāng)量，即與1g藥品呈等滲效應(yīng)氯化鈉量。比如頭孢噻吩鈉(cephalotinsodium)氯化鈉等滲當(dāng)量為0.24，若配制2%頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉為0.90.242=0.42g氯化鈉。滲透壓調(diào)整劑慣用氯化鈉與葡萄糖。注射劑與眼用制劑第111頁(yè)3)等滲溶液與等張溶液：等滲溶液(Iso-osmoticsolution)是指滲透壓與血漿相等溶液，所謂等張溶液(Isotonicsolution)是指與紅細(xì)胞膜張力相等溶液，在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會(huì)發(fā)生溶血，所以等張是個(gè)生物學(xué)概念。注射劑與眼用制劑第112頁(yè)二、輸液生產(chǎn)工藝

注射劑與眼用制劑第113頁(yè)(二)輸液瓶質(zhì)量要求和清潔處理

普通有直接水洗、酸洗、堿洗等方法，國(guó)內(nèi)有些藥廠，自已生產(chǎn)輸液瓶，而且制瓶車(chē)間潔凈度較高，瓶子出爐后，馬上密封這種情況，只要用過(guò)濾注射用水沖洗即可。用硫酸重鉻酸鉀清潔液洗滌效果很好。堿洗法是用2%氫氧化鈉溶液(50～60℃沖洗，也可用1%～3%碳酸鈉溶液注射劑與眼用制劑第114頁(yè)輸液瓶所用橡膠塞①富于彈性及柔軟性；②針頭刺入和拔出后應(yīng)馬上閉合，能耐受屢次穿刺而無(wú)碎屑脫落；③具耐溶性，不致增加藥液中雜質(zhì)；④可耐受高溫滅菌；⑤有高度化學(xué)穩(wěn)定性；⑥對(duì)藥液中藥品或附加劑吸附作用應(yīng)達(dá)最低程度；⑦無(wú)毒性，無(wú)溶血作用。注射劑與眼用制劑第115頁(yè)輸液瓶所用橡膠塞處理橡膠塞可用酸堿法處理水洗pH呈中性，用純水煮沸30分鐘用注射用水洗凈。注射劑與眼用制劑第116頁(yè)墊隔離膜,滌綸膜滌綸膜處理：將直徑38mm薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘再用濾清注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，預(yù)防污染。對(duì)于一些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。注射劑與眼用制劑第117頁(yè)

(三)輸液配制輸液配制，通常加入0.01%～0.5%針用活性炭，詳細(xì)用量，視品種而異，活性炭有吸附熱原、雜質(zhì)和色素作用，并可作助濾劑。依據(jù)經(jīng)驗(yàn)，活性炭分次吸附較一次吸附好。配制用具與安瓿劑基本相同注射劑與眼用制劑第118頁(yè)

(四)輸液濾過(guò)在預(yù)濾時(shí)，濾棒上應(yīng)先吸咐一層活性炭，并在濾過(guò)開(kāi)始，重復(fù)進(jìn)行回濾到濾液澄明合格為止。濾過(guò)過(guò)程中，不要隨便中止，以免沖動(dòng)濾層，影響濾過(guò)質(zhì)量。精濾當(dāng)前多采取微孔濾膜，慣用濾膜孔徑為0.65m或0.8m?；蛴眉訅喝?jí)(砂棒-G3濾球-微孔濾膜)過(guò)濾裝置，也可用雙層微孔濾膜過(guò)濾，上層為3m微孔膜，下層為0.8m微孔膜，注射劑與眼用制劑第119頁(yè)(五)輸液灌封

藥液灌注

加膜

塞橡膠塞

軋鋁蓋

注射劑與眼用制劑第120頁(yè)(六)輸液滅菌

為了降低微生物污染繁殖機(jī)會(huì)，輸液從配制到滅菌，以不超出4小時(shí)為宜。普通預(yù)熱20～30分鐘，假如驟然升溫，能引發(fā)輸液瓶爆作，待到達(dá)滅菌溫度115℃、8.64kPa(0.7kg/cm2)維持30分鐘，有些國(guó)家要求，對(duì)于大容器要求F0值大于8分鐘，慣用12分鐘。注射劑與眼用制劑第121頁(yè)(七)輸液質(zhì)量檢驗(yàn)

1.澄明度與微粒檢驗(yàn)2.熱原無(wú)菌檢驗(yàn)3.酸堿度及含量測(cè)定

注射劑與眼用制劑第122頁(yè)三、輸液存在問(wèn)題及處理方法

一)染菌根本方法是盡可能降低生產(chǎn)過(guò)程中污染，同時(shí)還要嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。

(二)熱原反應(yīng)

(三)澄明度與微粒問(wèn)題1.異物與微粒危害較大微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引發(fā)血管栓塞；微粒過(guò)多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，因?yàn)榫奘杉?xì)胞包圍和增殖引發(fā)肉芽腫，注射劑與眼用制劑第123頁(yè)2.微粒產(chǎn)生原因及處理方法微粒產(chǎn)生原因是多方面。(1)工藝操作中問(wèn)題。處理方法除了加強(qiáng)工藝過(guò)程管理外，近年來(lái)采取層流凈化空氣，微孔薄膜濾過(guò)和聯(lián)動(dòng)化等方法，使輸液澄明度有很大提升。

(2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好，

(3)原輔料質(zhì)量對(duì)澄明度有顯著影響，國(guó)內(nèi)已制訂了輸液用原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

注射劑與眼用制劑第124頁(yè)

處方葡萄糖注射液(glucoseinjection)注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量

注射用水加至1000ml1000ml

制法按處方量將葡萄糖投入煮沸注射用水內(nèi)，使成50～60%濃溶液，加鹽酸適量，同時(shí)加濃溶液量0.1%(g/ml)活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過(guò)脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測(cè)定pH及含量合格后，重復(fù)濾過(guò)至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。注射劑與眼用制劑第125頁(yè)

五、營(yíng)養(yǎng)輸液

因?yàn)槟撤N原因，患者一切所需營(yíng)養(yǎng)完全由非胃腸路徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外全營(yíng)養(yǎng)液(totalparenteralnutrition)，這種營(yíng)養(yǎng)方法普通是將營(yíng)養(yǎng)輸液經(jīng)過(guò)靜脈給藥，所以又叫全靜脈營(yíng)養(yǎng)。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人三大營(yíng)養(yǎng)成份，而營(yíng)養(yǎng)輸液就是依據(jù)這種需要考慮，主要有碳水化合物輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。注射劑與眼用制劑第126頁(yè)

(一)復(fù)方氨基酸注射液(輸液)1.處方設(shè)計(jì)必需氨基酸，這類氨基酸有異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、色氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸。有幾個(gè)氨基酸如精氨基酸、組氨酸，在人體合成速度相當(dāng)?shù)?，新生兒往往不能本身合成，故把它叫半必需氨基酸。非必需氨基酸，這類氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、酪氨酸等。處方設(shè)計(jì)時(shí)，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，而非必需氨基酸可加入一個(gè)或數(shù)種以補(bǔ)充氮素維持機(jī)體氮平衡。同時(shí)只有L型氨基酸才能被人體利用，注射劑與眼用制劑第127頁(yè)2.生產(chǎn)中問(wèn)題

復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)，主要存在二個(gè)問(wèn)題，一是澄明度，影響澄明度關(guān)鍵是原料純度，普通均需重復(fù)精制。其次是穩(wěn)定性，主要表現(xiàn)為含量下降色澤變深，其中以變色最為顯著。影響穩(wěn)定性原因有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮?dú)?，調(diào)整pH，加入抗氧劑等辦法，并防止金屬離子混入，避光保留。注射劑與眼用制劑第128頁(yè)

(二)靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成水包油型乳劑可供靜脈注射，能完全被機(jī)體代謝與利用。制備靜脈注射脂肪乳劑關(guān)鍵是選取高純度原料、毒性低、乳化力強(qiáng)乳化劑，采取合理處方、嚴(yán)格制備技術(shù)和必要設(shè)備，制得油滴大小適當(dāng)、粒度均勻、質(zhì)量穩(wěn)定脂肪乳劑。注射劑與眼用制劑第129頁(yè)1.質(zhì)量要求

(1)微粒直徑80%<1m，微粒大小均勻；不得有大于3m微粒。

(2)成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。

(3)無(wú)副作用，無(wú)抗原性，無(wú)降壓作用與溶血作用。注射劑與眼用制劑第130頁(yè)

2.原料和乳化劑選擇原料普通選取植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。靜脈注射用脂肪乳劑乳化劑慣用有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(PluronicF-68)等數(shù)種。普通以卵磷脂為好。穩(wěn)定劑慣用油酸鈉。注射劑與眼用制劑第131頁(yè)其它添加劑甘油山梨醇注射用水注射劑與眼用制劑第132頁(yè)制法①在配制罐中加適量水，加熱至55℃加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。②甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2m膜濾過(guò)后加入罐中。③油(如精制大豆油)經(jīng)0.2m膜濾過(guò)后也加入罐中并攪拌均勻。注射劑與眼用制劑第133頁(yè)④分散均勻初乳液，用40m濾膜濾過(guò)，然經(jīng)高壓乳乳勻機(jī)進(jìn)行兩次乳化。在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢驗(yàn)半成品。經(jīng)10m濾膜濾過(guò)、灌裝。注射劑與眼用制劑第134頁(yè)充N2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行121℃，F(xiàn)0為20條件下滅菌。滅菌完成后，沖熱水逐步冷卻。在4～10℃下貯存，不過(guò)不可冰凍，不然油滴變大。注射劑與眼用制劑第135頁(yè)第五節(jié)

注射用無(wú)菌粉末

注射用無(wú)菌粉末簡(jiǎn)稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定藥品，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無(wú)菌粉末。將冷凍干燥法制得粉末，稱為注射用冷凍干燥制品，而用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得稱為注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品。注射劑與眼用制劑第136頁(yè)

注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)必須在無(wú)菌室內(nèi)進(jìn)行，尤其是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采取層流潔凈裝置，確保無(wú)菌無(wú)塵。注射用無(wú)菌粉末質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致。注射劑與眼用制劑第137頁(yè)

二、注射用冷凍干燥制品

冷凍干燥是將需要干燥藥品溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華除去水分一個(gè)干燥方法。凡是對(duì)熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定藥品，可采取此法制備。注射劑與眼用制劑第138頁(yè)冷凍干燥優(yōu)點(diǎn)是：①可防止藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中蛋白質(zhì)則不致變性；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后快速溶解恢復(fù)藥液原有特征；③含水量低，普通在1～3%范圍內(nèi)，同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)久貯存；注射劑與眼用制劑第139頁(yè)④產(chǎn)品中微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因?yàn)槲廴緳C(jī)會(huì)相對(duì)降低；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。注射劑與眼用制劑第140頁(yè)(二)冷凍干燥制品工藝

水溶液預(yù)先凍結(jié)升華除去水分高溫低壓干燥再干燥注射劑與眼用制劑第141頁(yè)(二)冷凍干燥制品工藝

1.

測(cè)定產(chǎn)品共熔點(diǎn)新產(chǎn)品凍干時(shí)，先應(yīng)測(cè)出其低共熔點(diǎn)(eutecticpoint)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以確保冷凍干燥順利進(jìn)行。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過(guò)程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時(shí)溫度。測(cè)定低共熔點(diǎn)方法有熱分析法和電阻法，熱分析法經(jīng)過(guò)繪制冷卻曲線就可求出。注射劑與眼用制劑第142頁(yè)圖3-7甘氨酸水溶液DSC注射劑與眼用制劑第143頁(yè)其低共熔溫度為-3.5℃，故其升華干燥理論上允許最高溫度是共熔溫度。但實(shí)際產(chǎn)品溫度應(yīng)控制比這個(gè)溫度低幾度，以確保在凍干過(guò)程中不致于產(chǎn)生熔化現(xiàn)象。注射劑與眼用制劑第144頁(yè)2冷凍干燥工藝過(guò)程

(1)預(yù)凍：預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)10～20℃。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法，速凍法就是在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這么急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法形成結(jié)晶粗，但有利于提升凍干效率。實(shí)際工作中應(yīng)依據(jù)情況選取。預(yù)凍時(shí)間普通2～3小時(shí)