戊型病毒性肝炎研究進展

概括戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）是一種近年來發(fā)現的新型肝炎病毒，最早可以考證的流行發(fā)生在1955年的印度1983年前蘇聯(lián)學者Balayan等首次用免疫電鏡技術從一名志愿受試者糞便中觀察到直徑為27nm～30nm的病毒樣顆粒1989年東京國際會議正式命名此腸道傳播的非甲-非乙型肝炎病毒為戊型肝炎病毒1990年Reyes等首先獲得HEV的全基因克隆并進行了序列分析2006年7月1日至5日在法國巴黎召開第12屆國際病毒性肝炎和肝病研討會上，將HEV的分類地位最終確定為戊型肝炎病毒科(HepeviridaeFamily)戊型肝炎病毒屬.1目前一頁\總數三十五頁\編于十八點全球流行狀況DISMOD模型：測算2005年HEV（genotype1and2）全球感染狀況。2005年全球新發(fā)感染者約為2千萬。2005年有癥狀的患者為3百萬。死亡70,000，病死率1.9%。孕婦死亡3,000，死亡率19.8%。ReinDB,etal.TheGlobalBurdenofHepatitisEVirusGenotypes1and2in2005.Hepatology,2012,55(4):987:9972目前二頁\總數三十五頁\編于十八點亞洲和非洲疫情嚴重ReinDB,etal.TheGlobalBurdenofHepatitisEVirusGenotypes1and2in2005.Hepatology,2012,55(4):987:9973目前三頁\總數三十五頁\編于十八點中國流行狀況南部地區(qū)(四川、廣西、浙江、江蘇等)抗-HEV陽性率最高,達40%中部地區(qū)(湖南、湖北、江西、安徽和河南)陽性率約30%上海市調查9萬人群，結果戊型肝炎的流行率9.7%東北三省及華北地區(qū)(北京、天津、內蒙古、河北、山西和山東)陽性率約20%1986-1988年新疆發(fā)生HE大規(guī)模的流行,發(fā)病約12萬人,患病率為0.53%,死亡707例4目前四頁\總數三十五頁\編于十八點山東省戊肝流行情況張麗等.山東省1997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析.中國預防醫(yī)學雜志,2008,9(7):598-6015目前五頁\總數三十五頁\編于十八點蔣征剛等.浙江省2004—2010年戊型病毒性肝炎流行特征分析.浙江預防醫(yī)學.2011,23(9):29-30.浙江省戊肝流行情況6目前六頁\總數三十五頁\編于十八點沈陽市戊肝流行情況戴孟陽等.沈陽市1997～2006年戊型肝炎流行特征分析.現代預防醫(yī)學,2008,35(18):3484-34907目前七頁\總數三十五頁\編于十八點全國報告病例逐年增高年年8.89%8目前八頁\總數三十五頁\編于十八點急性肝炎構成比8.85%31.62%2003年2009年9目前九頁\總數三十五頁\編于十八點HEV基因分型

傳統(tǒng)分類法：

墨西哥基因型亞非基因型：

非洲基因亞型（摩洛哥株）東南亞基因亞型（緬甸株）北部及中部亞洲基因亞型（巴基斯坦株）七個主要基因型

5個基因型：Ⅰ-Ⅳ感染人類，Ⅴ型為禽類

10目前十頁\總數三十五頁\編于十八點PelosiEetal.HepatitisE:acomplexandglobaldisease.EmergingHealthThreatsJournal200811目前十一頁\總數三十五頁\編于十八點戊型肝炎：人畜共患病HEVgenotype1、2病毒株目前僅有人類感染的報道。實驗條件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等靈長類動物,尚無感染動物的報道，提示HEVgenotype1、2不能突破種屬障礙感染其他動物。HEVgenotype3、4則可突破種屬障礙，同一地區(qū)人與動物（特別是家豬）的HEV同源性高度相似，甚至同一亞型內，兩者之間同源性可達95%～100%。提示基因3型及基因4型HEV感染導致的戊型肝炎是人畜共患病。1.ArankalleVA,et,al.Type－IVIndianswineHEVinfectsrhesusmonkeys．JViralHepat，2006，13(11):742－745．2.DaltonHR,etal．HepatitisE:anemerginginfectionindevelopedcountries．LancetInfectDis，2008，8(11):698－709．12目前十二頁\總數三十五頁\編于十八點消化道傳播經水傳播:是戊型肝炎爆發(fā)流行的主要傳播途徑

巴基斯坦(Vaidya等,2002);印尼爪哇（Minuk等,2007)食源性傳播:因食用患病動物肉食品而導致感染

2001-2002年北海道HEV感染患者的追蹤調查結果顯示,90%的人發(fā)病前食用過燒烤或生豬肝；2003年北海道市售豬肝HEVRNA檢出率達1.9%,且與北海道人HEV的同源性達98.5%-100%(Yazaki等,2003)

2003-2005年間也有報道食用生的和未烤熟的動物性食品而感染HE的病例(Isa,2008)13目前十三頁\總數三十五頁\編于十八點

血液傳播

多次接受輸血的人群HEVRNA檢出率高于對照組，血液透析患者HEV感染是獻血志愿者的1.5-2.5倍等(Isa,2008)。這些調查結果表明,HEV有血源性傳播的可能關于血源性傳播的直接證據報道相對較少,而且研究主要集中在日本和印度等少數國家因此,HE的血源性傳播還需要大量的直接證據支持IsaKM.HepatitisEvirus:Molecularvirology,clinicalfeatures,diagnosis,transmission,epidemiology,andprevention.JournalofMedicalVirology,2008,80:646~65814目前十四頁\總數三十五頁\編于十八點母嬰傳播

一項研究當中，8個在妊娠末期感染HEV的孕婦產下8個嬰兒，而其中6個嬰兒的血清中檢測到了HEV感染的證據（包括HEVRNA5個。抗HEV－IgM抗體1個）（8個嬰兒：黃疸1個，無黃疸肝炎4個，低溫和低血糖2個，肝壞死1個）87孕婦調查顯示,其中有30%EVRNA呈陽性,除死亡孕婦外,其余孕婦所產新生兒100%HEVRNA陽性,并且發(fā)展呈急性進行性感染(Kumar等,2005)。KhurooMS,etal.VerticaltransmissionofhepatitisEvirus．Lancet1995:1025－1026．15目前十五頁\總數三十五頁\編于十八點家豬：重要的傳染源美國在37個農場中用RT-PCR法檢測2～4月齡的豬血清和糞便

a、96只豬中34只HEV陽性。b、同時檢測37名養(yǎng)豬人，有20人檢出HEV抗體陽性c、對27只HEV陽性豬進行基因測序88%～100%相互同源d、與已知的世界范圍內人類HEV79%同源最近（Meng等2013等）檢測了來自中國、泰國、朝鮮和加拿大養(yǎng)豬場的豬和部分飼養(yǎng)管理員的血清HEV標志物

a、中國4月齡以上的豬群中陽性率平均為40%，而飼養(yǎng)員中陽性率達100%b、泰國3月齡以上的豬群中陽性率為9%～20%，飼養(yǎng)員中陽性率為71%c、在朝鮮各豬群中，1月齡以下的陽性率約5%，而6月齡及成年母豬中陽性率則高達60%d、加拿大各養(yǎng)豬場的豬群中，陽性率為0%～100%不等

16目前十六頁\總數三十五頁\編于十八點動物模型利用NANBH患者的糞便懸液感染2只食蟹猴均發(fā)生肝炎,首次建立了戊肝的動物模型。Balayan

M.S.etal.EvidenceforaVirusinNon-A,Non-BHepatitisTransmittedviatheFecal-OralRoute.Intervirology.

1983;20(1):23-31.17目前十七頁\總數三十五頁\編于十八點3種不同劑量HEV感染獼猴,感染方式：靜脈注射感染后的獼猴均出現糞便排毒、病毒血癥和血清轉換而肝功能異常只出現在大劑量HEV感染組的獼猴提示獼猴的臨床表現為劑量依賴型AggarwalR,etal.ExperimentalstudiesonsubclinicalhepatitisEvirusinfectionincynomolgusmacaques.JInfectDis,2001,184(11):1380-1385非人靈長類動物模型：獼猴18目前十八頁\總數三十五頁\編于十八點非人靈長類動物模型：獼猴豬4型HEV分別通過靜脈注射感染獼猴,感染劑量為每只獼猴2ml病毒定量液ALT升高的時間為感染HEV后2-5周,血清抗-HEVIgM出現時間為3-6周,抗-HEVIgG于抗-HEVIgM后出現,并一直持續(xù)到實驗結束獼猴糞便中檢出HEVRNA的時間為感染HEV后1-3周,持續(xù)4-6周血清中檢出HEVRNA的時間為感染HEV后1-3周,持續(xù)時間為3-5周肝活體組織病理學檢查發(fā)現,肝細胞有輕到中度水腫,肝門周圍存在淋巴細胞浸潤JiYL,etal.SwinehepaitisEvirusinruralsouthernChina:Geneticcharacterizationandexperimentalinfectioninrhesusmonkeys.JGastroenterol,2008,43(7):565-57019目前十九頁\總數三十五頁\編于十八點非人靈長類動物模型黑猩猩、獼猴、短尾猴、恒河猴、梟猴、小絹猴、非洲綠猴優(yōu)點：易感臨床表現及病程轉歸與戊型肝炎病人較相似是較為理想的動物模型缺點：與人的HEV感染還有所不同價格昂貴,在一定程度上限制了其在實驗中的廣泛應用20目前二十頁\總數三十五頁\編于十八點其它動物模型1990年,Balayan等首次用1株亞洲人HEV成功感染豬,這也是豬感染HEV的最初證據趙素元等對子午沙鼠感染HEV的傳代研究表明,子午沙鼠能連傳3代優(yōu)點：價格便宜、容易操作、飼養(yǎng)方便等,可大量用于實驗,以降低偶然因素帶來的影響,增加實驗數據的穩(wěn)定性和可靠性缺點：如鼠感染HEV后無明顯的臨床表現,ALT基本維持正常,與感染HEV的病人相比,有較大差異21目前二十一頁\總數三十五頁\編于十八點動物模型

以非人靈長類動物和豬為主,而其他種類動物模型的研究相對較少實驗感染方式大多是經靜脈注射,經口途徑感染HEV的動物模型較少與孕婦相比,孕期動物感染HEV后,不具有更嚴重的臨床癥狀和較高的病死率動物與人之間的這種差異,以及感染HEV后的發(fā)病機制,是否與機體的免疫反應有關22目前二十二頁\總數三十五頁\編于十八點23目前二十三頁\總數三十五頁\編于十八點CHE病例報道2008年，法國首次報道了CHE的發(fā)生:14名實體器官移植的患者合并AHE8名出現CHE:持續(xù)性ALT升高、HEVRNA陽性、肝臟纖維組織增生、假小葉生成等經診斷證實是基因3型HEV感染。KamarNetal.HepatitisEvirusandchronichepatitisinorgan-transplantrecipients.NEnglJMed2008;358(8):811–817.24目前二十四頁\總數三十五頁\編于十八點病例1：戊肝肝硬化？

55歲女性，腎胰聯(lián)合移植他克莫司、咪唑硫嘌呤和類固醇移植6月后出現肝功能異常排除了HBV、HCV、CMV等感染可能22月后發(fā)展至肝硬化最終死于大腸桿菌敗血癥經證實是基因3型HEV感染KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.25目前二十五頁\總數三十五頁\編于十八點病例2：戊肝肝硬化？39歲，男性，腎移植他克莫司、嗎替麥考酚酯和類固醇移植32月后出現肝功能異常經證實是基因3型HEV感染KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.26目前二十六頁\總數三十五頁\編于十八點病例2：戊肝肝硬化？A:肝功能異常12月后，肝臟病理A1F1B:肝功能異常38月后，肝臟病理A2F4KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.27目前二十七頁\總數三十五頁\編于十八點肝移植后，感染HEV2月后出現慢性肝炎表現然后很快發(fā)展至肝硬化7年后在再次肝移植移植肝又出現HEV感染從一次肝移植，HEVRNA持續(xù)陽性HaagsmaEB,etal.ChronichepatitisEvirusinfectioninlivertransplantrecipients.LiverTranspl2008;14(4):547–553.病例3：肝臟移植后，持續(xù)10年的HEVRNA(+)28目前二十八頁\總數三十五頁\編于十八點病例3：肝臟移植后，持續(xù)10年的HEVRNA(+)2006-2-22HaagsmaEB,etal.ChronichepatitisEvirusinfectioninlivertransplantrecipients.LiverTranspl2008;14(4):547–553.29目前二十九頁\總數三十五頁\編于十八點病例4：再次肝臟移植后，持續(xù)存在5年HEVRNA轉陰30目前三十頁\總數三十五頁\編于十八點慢性戊型肝炎：可能的確存在血液疾病者、HIV感染者、抗腫瘤化療者中均有慢性HEV感染發(fā)生的報道豬和雞的動物模型中，也發(fā)現少部分動物出現了持續(xù)性HEVRNA(+)慢性戊型肝炎的報道均提示為基因3型感染所致，無其它基因型報道提示免疫抑制者HEV感染后，部分會發(fā)展為CHE，而且進展快，并且一定比例患者Anti-HEV陰性31目前三十一頁\總數三十五頁\編于十八點HEV感染：不增加孕婦ALF病死率BhatiaV,etal.A20-yearsingle-centerexperiencewith