曲妥珠單抗在晚期乳腺癌研究演示文稿

曲妥珠單抗在晚期乳腺癌研究演示文稿目前一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點優(yōu)選曲妥珠單抗在晚期乳腺癌研究目前二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書。曲妥珠單抗在中國的乳腺癌適應(yīng)癥為：HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。乳腺癌輔助治療：單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2過度表達乳腺癌的輔助治療。T-DM1在中國尚未上市帕妥珠單抗在中國尚未上市僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考2015，10－Herceptin-ACE-2013,10目前三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0649g：曲妥珠單抗單藥2/3線治療曲妥珠單抗單藥治療HER2過表達的MBC(N=222)1或多個化療方案治療后復(fù)發(fā)的MBC3+/2+HER2過表達可評估疾病體力狀態(tài)良好平均年齡(歲)(范圍)50(28-81)高加索裔(%)85HER2過表達3+(%)78淋巴結(jié)陽性4個(%)49入組時3個轉(zhuǎn)移部位36既往蒽環(huán)類/放療/內(nèi)分泌治療(%)94/71/57中位無病間期(月)17CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.目前六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點研究終點主要研究終點：ORR次要研究終點：反應(yīng)持續(xù)時間：第一次有效到疾病進展TTP至治療失敗時間（TTF）：從入組到進展，死亡，治療中斷，開始新的抗腫瘤治療目前七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0649g：中位隨訪12.8m-ORRCobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.IHC3+亞組的總緩解率IHC2+亞組

(18%vs.6%，P=0.06)目前八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0649g：中位隨訪12.8m-TTP，TTF，OS1。CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.2。SmithIE.AnticancerDrugs.2001Dec;12Suppl4:S3-10100806040200051015202530OS(%)OS中位13.0個月時間(月)中位TTP：3.1個月中位TTF：2.4個月治療有反應(yīng)人群中位TTF：11個月中位反應(yīng)持續(xù)時間：9.1個月ITT人群中位OS13個月IHC3+中位OS達16.4個月

2目前九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0649g：曲妥珠單抗單藥治療中度重度不良事件>10%的患者(%)0204060輕度呼吸困難頭疼腹瀉咳嗽嘔吐寒戰(zhàn)惡心發(fā)熱乏力疼痛CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.目前十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0649g：曲妥珠單抗單藥治療CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.輸液相關(guān)癥狀020406080100頭痛嘔吐惡心呼吸困難疼痛發(fā)熱寒戰(zhàn)癥狀不良事件發(fā)生率(%)首次輸注后續(xù)輸注目前十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0649g：小結(jié)在關(guān)鍵性多中心、開放性的曲妥珠單抗單藥二/三線治療的II期臨床研究中，入組了222名HER2陽性MBC患者曲妥珠單抗的起始劑量為4mg/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PD在已經(jīng)接受過其他治療的患者中總療效仍達15%緩解者中位TTF11個月，這些患者既往化療TTF5.4個月研究還顯示：HER2表達越高療效越顯著，ORR達到18%，中位生存期16.4個月CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.SmithIE.AnticancerDrugs.2001Dec;12Suppl4:S3-10.目前十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗+CT－研究設(shè)計與入組P(n=96)H+P(n=92)AC(n=138)H+AC(n=143)MBCHER2IHC2+/3+無CT治療MBC可評估疾病KPS>60%既往無蒽環(huán)類既往有蒽環(huán)類患者(n=469)CT=化療;H=曲妥珠單抗;AC=阿霉素+環(huán)磷酰胺;P=紫杉醇SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.目前十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受針對MBC的化療HER2表達3+/2+可評估病灶體力狀態(tài)良好SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.輔助未用蒽環(huán)類：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和環(huán)磷酰胺600mg/m2既往接受過蒽環(huán)類輔助治療：紫杉醇175mg/m2目前十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點研究終點SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792主要研究終點：疾病進展時間（TTP）次要研究終點：緩解率、緩解持續(xù)時間、治療失敗時間以及截止到1999年10月的生存時間目前十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療－基線特征SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.目前十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：增加曲妥珠單抗顯著提高療效/生存結(jié)果SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.化療+H(N=235)化療(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP(月)7.44.67.86.16.93.0P值HR(95%CI)<0.0010.51(0.41-0.63)<0.0010.62(0.47-0.81)<0.0010.38(0.27-0.53)中位TTF(月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95%CI)<0.0010.58(0.47-0.70)<0.0010.67(0.52-0.86)<0.0010.46(0.33-0.63)中位OS(月)25.120.326.821.422.118.4P值HR(95%CI)0.0460.80(0.64-1.00)0.160.82(0.61-1.09)0.170.80(0.56-1.11)目前十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.0204060801000510152025化療+H(n=235)化療(n=234)時間(月)PFS(%)P<0.001目前十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合A/EC顯著延長PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC(n=138)時間(月)PFS(%)P<0.0010204060801000510152025目前二十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇顯著延長PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.0204060801000510152025HP(n=92)P(n=96)時間(月)PFS(%)P<0.001目前二十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：聯(lián)合曲妥珠單抗后

顯著改善緩解率和緩解時間化療+H(N=235)化療(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR（%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256424117P值<0.0010.02<0.001中位緩解持續(xù)(月)9.16.19.16.710.54.5P值<0.0010.005<0.01SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.目前二十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.化療+H(n=235)化療(n=234)時間(月)OS(%)P=0.0460204060800510152025100目前二十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合A/EC----OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC

(n=138)時間(月)OS(%)100015105090807060504030201020253035404550P=0.16目前二十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇----OSP+H(n=92)P

(n=96)時間(月)OS(%)P=0.17100908070605040302010050454035302520151050SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.目前二十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇－OS(IHC3+亞組)SmithIE.AnticancerDrugs2001;12(Suppl4):S3-S10.1.017.924.8+40%0.60.80.40.20 05101520 2530354045時間(月)OSHP(n=68)P(n=77)目前二十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點安全性分析：

SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792各亞組中超過10%患者出現(xiàn)過的不良反應(yīng)事件目前二十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點H0648g：小結(jié)臨床前資料表明曲妥珠單抗能提高紫杉醇的抗腫瘤活性一線曲妥珠單抗聯(lián)合治療結(jié)果顯示聯(lián)合曲妥珠單抗比單獨化療獲得更顯著療效?？偩徑饴视?2%增加到50%，整體中位生存期由20.3月延長至25.1月1998年曲妥珠單抗單藥治療HER2陽性MBC的二線或三線治療方案及其與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用的一線方案首先在美國被批準，隨后陸續(xù)有72個國家接受了上述用藥方案SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.目前二十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前二十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：多西他賽曲妥珠單抗的II期臨床研究

研究設(shè)計MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.HER2陽性MBC

(IHC3+和/或FISH+)n=188多西他賽*

100mg/m2q3wx6多西他賽

100mg/m2q3wx6曲妥珠單抗4mg/kg起始劑量,

2mg/kg/w直至PD+多西他賽組患者進展后可交叉接受曲妥珠單抗治療2例患者未接受藥物治療n=92n=94目前三十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：研究終點主要總緩解率(ORR)次要安全性疾病進展時間(TTP)治療失敗時間(TTF)緩解時間(DR)1年生存率總生存(OS)MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.目前三十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：主要入組標準HER2陽性(IHC3+和/或FISH+)MBCIHC2+起初是允許的(1999.7–2000.8)女性18–70歲ECOGPS≤2預(yù)計生存時間至少12周LVEF>50%至少一個可測量病灶骨髓、肝腎功能在正常范圍無化療治療MBC無紫杉類治療或抗HER治療MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.目前三十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：基線特征MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.HD(n=92)D(n=94)中位年齡(歲)52(32-80)55(24-79)HER2狀態(tài)IHC3+和/或FISH+/其他*89(97)/3(3)88(94)/6(6)激素受體狀態(tài)(%)ER+和/或PgR+38(41)53(56)ECOG(中位，范圍)0(0-4)0(0-2)轉(zhuǎn)移(中位，范圍)

每位患者病灶數(shù)4(1-12)4(1-12)

每位患者病灶部位數(shù)2(1-5)2(1-5)轉(zhuǎn)移：肺/肝/骨/軟組織/其他(%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治療(%)

化療/蒽環(huán)類/內(nèi)分泌/放療71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC2+/FISH–；1例患者IHC0/1+/FISH未知(多西他賽單藥組)目前三十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著提高ORRMartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.*ITT人群，影像學(xué)得到獨立評估HD(n=92)D(n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未評估（%）07目前三十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的

ORR顯著獲益見于所有亞組MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.多西他賽更好曲妥珠單抗+多西他賽更好無差異全組可測量疾病與IHC3+/FISH陽性既往無蒽環(huán)類既往蒽環(huán)類<50歲350歲無病間期<24個月無病間期324個月1–2個轉(zhuǎn)移器官部位>2個轉(zhuǎn)移器官部位內(nèi)臟(肺或肝)轉(zhuǎn)移 無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移ER和/或PgR陽性ER和PgR陰性/未知ECOGPS0ECOGPS310.1110100目前三十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著延長PFSRocheDataonfile.*ITT人群，截止到12個月HD(n=92)：中位10.6個月D(n=94)：中位5.7個月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001時間(月)PFS目前三十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著延長OSMartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD(n=92)：中位31.2個月D(n=94)：中位22.7個月P=0.0325時間(月)OS目前三十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001亞組分析:

更早聯(lián)合曲妥珠單抗可使患者生存獲益更多MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74.目前三十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：TTP，緩解持續(xù)時間HD(n=92)D(n=94)P值中位緩解持續(xù)(月)11.75.70.009中位TTP(月)11.76.10.0001MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.目前三十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：3/4級非血液毒性MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3/4級不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)脫發(fā)106虛弱106惡心01腹瀉52周圍性水腫12感覺異常02嘔吐32發(fā)燒11便秘20肌痛333/4級不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)關(guān)節(jié)痛40皮疹10乏力33粘膜炎24紅斑10厭食20頭痛51流淚增加10鼻出血00目前四十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：3/4級血液毒性MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3/4級不良事件發(fā)生率(%)HD(n=92)D(n=94)貧血11血小板減少00白細胞減少2015中性粒細胞減少3222發(fā)熱性中性粒細胞減少/中性粒細胞減少膿毒癥2317目前四十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：心臟安全性總結(jié)入組時LVEF>50%LVEF下降>15%的發(fā)生比例：研究組17%vs.對照組8%聯(lián)合治療組出現(xiàn)2例癥狀性的充血性心功能衰竭結(jié)果也顯示治療之前進行心功能評估和治療中進行心功能監(jiān)測的意義MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.LVEF=左室射血分數(shù)目前四十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點M77001：小結(jié)曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽性MBC患者優(yōu)于多西他賽單藥顯著延長OS顯著提高ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、TTF治療前心功能評估和治療中進行心功能監(jiān)測有效降低心臟事件發(fā)生率MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.目前四十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM）曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前四十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點HER2+FISHTH：q3w×8周期TCH

：q3w×8周期N=263曲妥珠單抗：2mg/kg(負荷量4mg/kg)qw多西他賽：75mg/m2

卡鉑：AUC=6mg/m/min多西他賽：100mg/m2→6mg/kgq3w直至疾病進展曲妥珠單抗：2mg/kg(負荷量4mg/kg)qw→6mg/kgq3w直至疾病進展主要終點：至疾病進展時間(TTP)次要終點：緩解率、緩解時間和總生存期BCIRG007研究ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56目前四十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點TTP：至疾病進展時間BCIRG007研究的療效分析：

TCH組的至疾病進展時間與TH組相似目前四十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點BCIRG007:PFS

PFS：無疾病進展時間TCH組的無疾病進展時間與TH組相似ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56目前四十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點BCIRG007:OSOS：總生存時間TCH組的總生存率與TH組相似ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56目前四十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點BCIRG007研究療效分析：

TCH組的客觀緩解率、臨床獲益和緩解時間均與TH組相似客觀緩解率：72%vs.72%，P=0.97目前四十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點BCIRG007:心血管安全方面THTCH左心室射血分數(shù)衰減>15%患者比例5.5%6.7%充血性心力衰竭患者數(shù)（%）1（0.8%）0治療HER2擴增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，TH與TCH均耐受性良好ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56目前五十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點BCIRG007：結(jié)論曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物是HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線選擇TCH和TH方案的療效和安全性結(jié)果相似，均是治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的高活性方案治療HER2陽性乳腺癌，TCH和TH方案的安全性均可接受TH也是HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一種有效安全的一線方案目前五十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前五十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點USOncology曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療HER2+MBCIII期臨床研究設(shè)計主要終點：ORR次要終點：反應(yīng)持續(xù)時間，PFS，OSN=196局部進展性或轉(zhuǎn)移性HER2IHC2+/3+BC沒有接受過針對晚期乳腺癌的化療紫杉醇(175mg/m2，q3w)+卡鉑(AUC6q3w)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠單抗(2mg/kg/wRRobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-92.1998-20026個周期結(jié)束后曲妥珠單抗周療至疾病進展III期隨機對照目前五十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點USOncology研究結(jié)果表明：

PCHvs.PH方案的ORR和PFS顯著優(yōu)勢30.6*41.5*OS(months)p=0.0311133652總反應(yīng)率(%)p=0.5*10.7§p-valuenotprovidedp=0.04Trastuzumab,paclitaxelandcarboplatinarm7.1§無進展時間(months)持續(xù)反應(yīng)時間(months)Trastuzumabpluspaclitaxelarm臨床終點§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-92MBC一線治療的Ⅲ期多中心隨機研究目前五十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點PCH：3周vs周療NCCTG983252Her2+MBC紫杉醇：200mg/m2q3w卡鉑：AUC6q3w曲妥珠單抗：6mg/kg/3wEvery3weeksfor8cycles紫杉醇：80mg/m2d1，8，15卡鉑：AUC2d1，8，15曲妥珠單抗：2mg/kg/wEvery4weeksfor6cycles曲妥珠單抗：6mg/kg/3w持續(xù)使用到疾病進展PerezEA,etal.ClinBreastCancer.2005Dec;6(5):425-32.目前五十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點PCH：3周vs周療NCCTG983252PerezEA,etal.ClinBreastCancer.2005Dec;6(5):425-32.目前五十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點USOncologyPCHvsPH在PH的基礎(chǔ)上加入卡鉑能進一步改善HER2陽性MBC的ORR和PFS，ORR達到52%，中位PFS為10.7個月PCH周療的2期研究也證實了PCH方案的有效性，同時周療能進一步改善ORR到81%，PFS延長到14.7個月目前五十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前五十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療：HERNATA研究背景2011年JCO報道了34個月的隨訪數(shù)據(jù)；兩組間療效無差異，DT組毒性更大2013ESMO更新到68個月的隨訪數(shù)據(jù)，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.主要終點：至進展時間(TTP)曲妥珠單抗劑量：負荷劑量8mg/kg,以后6mg/kg多西他賽100mg/m2,d1+曲妥珠單抗,d1每三周一個周期N=143長春瑞濱30-35mg/m2,d1,8+曲妥珠單抗,d1每三周一個周期N=141轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌HER2陽性既往無化療/曲妥珠單抗DTVTRAnderssonM,etal.JClinOncol.2011Jan20;29(3):264-71目前五十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點DT和VT組的至進展時間無顯著差異中位TTP中位OS中位至治療失敗時間2年生存率5年生存率VT14.9個月41.1個月8.3個月73%35%DT13.5個月38.1個月6.2個月70.1%40%p值0.960.74<0.0001OSTTFLangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.TTP0204060801000122436486072時間(月)VT(n=141)DT(n=142)0204060801000122436486072VT(n=138)DT(n=138)時間(月)0204060801000122436486072時間(月)VT(n=138)DT(n=138)目前六十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點DT組的藥物相關(guān)毒性更大3/4級藥物相關(guān)毒性發(fā)生率(%的患者)DT組VT組Dvs.T毒性3級4級3級4級p值白細胞下降25.215.112.38.7<0.001中性粒細胞減少性發(fā)熱35.22.210.10.7<0.001感覺神經(jīng)病變30.903.60<0.001感染23.00.711.61.40.006LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.目前六十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療：HERNATA研究的更新結(jié)論轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌一線長春瑞濱+曲妥珠單抗和多西他賽+曲妥珠單抗的療效相似多西他賽+曲妥珠單抗的毒性更大長春瑞濱+曲妥珠單抗可能是更好的一線選擇LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.目前六十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前六十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CHAT：曲妥珠單抗/多西他賽卡培他濱－研究設(shè)計分層：既往蒽環(huán)類治療肝轉(zhuǎn)移KPSHER2陽性(IHC3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222)HT曲妥珠單抗：8mg/kg,d1隨后6mg/kg,d1,q21d多西他賽：100mg/m2,d1或d2HTX曲妥珠單抗：8mg/kg,d1隨后6mg/kg,d1,q21d多西他賽：75mg/m2,d1或d2卡培他濱：950mg/m2bid,d1-14RWardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.目前六十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CHAT：HTX較HT顯著提高療效/生存**中位OS未達到(61%患者存活)HTX(n=112)HT(n=110)P值中位TTP(月)18.613.60.033HR(95%CI)0.70(0.51-0.97)中位PFS(月)17.912.80.045HR(95%CI)0.72(0.53-0.99)1年生存率(%)91852年生存率(%)7566WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.目前六十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CHAT：HTX較HT顯著延長PFS0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位17.9個月HT(n=110)：中位12.8個月PFS時間(月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.目前六十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CHAT：HTX較HT顯著延長TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位18.6個月HT(n=110)：中位13.6個月TTP時間(月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.目前六十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CHAT：安全性HT組3/4級中性粒細胞減少發(fā)生率更多HTX組3級手足綜合征和腹瀉發(fā)生率更高發(fā)生率(%)n=112n=108n=112n=109n=111n=107n=107n=1005477385922<12100806040200HTXHT嗜中性白血球減少白細胞減少貧血血小板減少癥WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.目前六十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CHAT：小結(jié)HT聯(lián)合卡培他濱的三藥方案一線治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效可行HXT三藥組的TTP和PFS均顯著優(yōu)于HT兩藥組HT組3/4級中性粒細胞減少發(fā)生率更多，而3級手足綜合征和腹瀉發(fā)生率在HTX組更高HTX是HER2陽性LABC，MBC可選擇的一線治療方案WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.目前六十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前七十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：曲妥珠單抗/多西他賽帕妥珠單抗

一線治療HER2陽性MBC的III期研究*曲妥珠單抗8mg/kg起始劑量

?推薦多西他賽治療最少6個周期；如出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進展則允許<6個周期的治療?帕妥珠單抗840mg起始劑量既往未經(jīng)治療的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(N=808)曲妥珠單抗6mg/kgq3w*+多西他賽75-100mg/m2q3w?+帕妥珠單抗420mgq3w?(n=402)曲妥珠單抗6mg/kgq3w*+多西他賽75-100mg/m2q3w?+安慰劑q3w(n=406)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性R分層因素：地理區(qū)域既往(新)輔助化療主要終點：PFS(獨立評估)次要終點：PFS(研究者評估)、ORR、OS、安全性BaselgaJ,etal.NEngJMed2012;366:109-119.目前七十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點療效分析里程碑PFS主要分析Δ6.1個月HR0.62（p＜0.0001）OS首次中期分析HR0.64（p=0.005）2011年5月OS2次中期分析HR0.66（p=0.0008）2012年5月2012年7月仍在接受安慰劑的患者可交叉至帕妥珠單抗治療OS最終分析2014年2月目前七十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：研究治療方案帕妥珠單抗/安慰劑相當?shù)?周期：840mg第2周期及以后：420mg所有劑量靜脈給藥q3w曲妥珠單抗8mg/kgIV起始

6mg/kgIVq3w多西他賽75mg/m2IVq3w如耐受則增加至100mg/m23/4級毒性出現(xiàn)時減量Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland目前七十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：主要終點主要PFS(獨立評估)安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽次要OSPFS(研究者評估)ORR與緩解持續(xù)時間安全性至癥狀進展時間(FACTTOI量表)評估生物標志物及其與臨床結(jié)果的相關(guān)性Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland目前七十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：主要入組標準性別不限18歲組織學(xué)或細胞學(xué)確認為局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌初始IV期患者可入組福爾馬林固定石蠟包埋的組織，可用于中心檢測/25個未染色切片中心確認的HER2陽性過表達乳腺癌HER2陽性IHC3+FISH陽性隨機42天內(nèi)基線LVEF50%(超聲心動圖或多門控采集掃描)ECOGPS0/1既往未接受抗腫瘤治療或抗HER治療，既往完成曲妥珠單抗治療后無病間期12個月除外簽署知情同意書Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland目前七十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：主要排除標準既往接受針對MBC的抗腫瘤治療允許接受過1次內(nèi)分泌治療完成全身治療后(包括曲妥珠單抗)的無病間期<12個月多柔比星累積劑量>360mg/m2或其他蒽環(huán)類累積劑量相當于多柔比星累積劑量>360mg/m2既往曲妥珠單抗治療期間LVEF降低至<50%CNS轉(zhuǎn)移其他惡性腫瘤(原位宮頸癌或基底細胞皮膚癌除外)血液、肝腎功能不足Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland目前七十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：主要排除標準(續(xù))心臟排除標準未控制的高血壓或不穩(wěn)定的心絞痛CHF—所有NYHA分類；需要藥物治療的嚴重心律失常入組6個月內(nèi)出現(xiàn)心肌梗塞其他排除標準休息時呼吸困難嚴重未控制的全身疾病(高血壓、心血管、肺、代謝、潰瘍、骨折)Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,SwitzerlandNYHA=紐約心臟協(xié)會目前七十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：其他排除條件(續(xù))其他治療抗腫瘤治療(包括靶向藥物)肌苷一磷酸草藥治療盡可能避免長期或高劑量糖皮質(zhì)激素治療免疫抑制劑腫瘤壞死因子抑制劑抗T細胞抗體Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland目前七十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點PFS更新

研究者評估時間（月）Δ6.3個月中位18.7個月中位12.4個月SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.目前七十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點最終OS分析（ITT）

中位隨訪50個月（0-70個月）Δ15.7個月時間（月）中位56.5個月中位40.8個月SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.目前八十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點OS：亞組分析分類亞組既往治療地區(qū)年齡種族疾病類型HR狀態(tài)HER2IHC狀態(tài)HER2FISH狀態(tài)總無（新）輔助化療歐洲北美南美亞洲＜65歲≥65歲＜75歲≥75歲白種黑種亞洲其他內(nèi)臟非內(nèi)臟3+陽性陽性陰性SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.目前八十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：安全性BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.不良事件(%)曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗(n=407)曲妥珠單抗+多西他賽+安慰劑(n=397)所有級別3/4級所有級別3/4級腹瀉66.87.946.35.0脫發(fā)60.9NR60.5NR中性粒細胞減少52.848.949.645.8惡心42.3NR41.6NR乏力37.6NR36.8NR皮疹33.7NR24.2NR食欲減退29.2NR26.4NR粘膜炎27.8NR19.9NR虛弱26.0NR30.2NR周圍性水腫23.1NR30.0NR便秘15.0NR24.9NR發(fā)熱性中性粒細胞減少13.813.87.67.6皮膚干燥10.6NR4.3NR白細胞減少NR12.3NR14.6目前八十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA：帕妥珠單抗不增加心臟事件發(fā)生率

T+D(n=397)P+T+D(n=407)LVSD(任何級別),n(%)33(8.3)18(4.4)LVSD(>3級),n(%)11(2.8)5(1.2)LVEF降至<50%和自基線≥10個百分點*,n/N(%)25/379(6.6)15/393(3.8)BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366(2):109-119.LVSD=左心室收縮期功能障礙；*基線后LVEF評估患者目前八十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點CLEOPATRA總結(jié)在標準一線治療方案中增加帕妥珠單抗顯著延長mOS達15.7個月各亞組均可獲益研究者評估的PFS保持了獲益未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題維持了長期心臟安全性無累積毒性和遠期毒性證據(jù)在晚期乳腺癌中，56.5個月的OS是前所未有的證實了帕妥珠單抗方案是HER2陽性MBC患者的一線標準治療方案SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.目前八十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前八十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點TAnDEM：曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑一線治療HER2+/HR+MBC絕經(jīng)后HER2+/ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌，未接受針對MBC的化療且輔助化療結(jié)束超過6個月(N=207)曲妥珠單抗2mg/kgqw+阿那曲唑1mgqd（n=104）阿那曲唑1mgqd(n=103)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性RKaufmanB，etal.JClinOncol.2009;27(33):5529-37主要終點：PFS次要終點：CBR，ORR，TTP，OS2001-2004III期隨機對照目前八十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點TAnDEM：PFS（ITT）目前八十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點TAnDEM：OS（ITT）目前八十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點TAnDEM：緩解率目前八十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點TAnDEM小結(jié)HER2+/ER+MBC一線內(nèi)分泌阿那曲唑的基礎(chǔ)上加上曲妥珠單抗能延長PFS，ORR，CBR聯(lián)合治療組的AE，SAE發(fā)生率高于單藥阿那曲唑組阿那曲唑組進展后交叉使用曲妥珠單抗影響了OS的對比目前九十頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前九十一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點HERMINE：PD后繼續(xù)使用曲妥珠單抗－研究設(shè)計主要終點：曲妥珠單抗治療持續(xù)時間次要終點：與曲妥珠單抗的聯(lián)合治療、停止曲妥珠單抗治療的發(fā)生率和原因、至進展時間(TTP)、疾病進展部位、總生存(OS)及心臟安全性HER2+MBC患者(n=623)H一線治療(n=221)H二線治療(n=138)H三線治療(n=243)未知既往治療(n=21)第1次進展后繼續(xù)H治療>30天(n=107)進展前或疾病進展30天以內(nèi)停止H治療(n=70)未知進展時間(n=8)研究期間無進展(n=36)2年一線患者的總生存率估計：58%ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.H=曲妥珠單抗目前九十二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點HERMINE：PD持續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長OS*ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.*從開始曲妥珠單抗治療計算起；中位隨訪24.1個月首次進展后持續(xù)曲妥珠單抗治療>30天(n=107)：中位未達到進展前或進展后30天內(nèi)停止曲妥珠單抗治療(n=70)：中位16.8個月時間(月)40350515250.00.21.00.80.60.4102030P<0.0001OS目前九十三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點HERMINE：PD持續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長OS*ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.*從疾病進展開始計算；中位隨訪24.1個月首次進展后持續(xù)曲妥珠單抗治療>30天(n=107)：中位21.3個月進展前或進展后30天內(nèi)停止曲妥珠單抗治療(n=70)：中位4.6個月0.00.21.00.80.60.4300515251020時間(月)P<0.0001OS目前九十四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點HERMINE：隨訪7年結(jié)果為PD后

持續(xù)曲妥珠單抗治療提供長期證據(jù)AntoineE,etal.2011ASCOAbstract617.220例患者H一線治療的7年生存率估計17%，中位OS為2.5年04812160123456總生存率中位生存期12.35.41.453.1P<0.0001H持續(xù)治療(n=96)中斷H治療(n=77)目前九十五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點HERMINE：小結(jié)對于HER2陽性MBC患者，曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案是標準治療，而且應(yīng)一線使用即使疾病出現(xiàn)進展后，在更換化療方案的同時，堅持曲妥珠單抗治療也可使患者長期、持續(xù)獲益ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.AntoineE,etal.2011ASCOAbstract617.目前九十六頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前九十七頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點HER2陽性,局部進展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線赫賽汀±化療（紫杉醇為主）治療后出現(xiàn)疾病進展（n=156)卡培他濱1250mg/m2bid,d1-14q21d+赫賽汀6mg/kgq3w（n=78)卡培他濱1250mg/m2bid,d1-14q21d（n=78)接受至少1個周期指定的治療（n=74)接受至少1個周期指定的治療（n=77)3例未簽署知情同意，1例未知1例未知RGBG-26研究：疾病進展后再治療

vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006目前九十八頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點GBG-26:PFSvonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006PFS概率曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位至疾病進展時間延長3個月目前九十九頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點GBG-26:OSvonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位總生存時間延長5個月目前一百頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點GBG-26:

兩組患者治療總反應(yīng)率等獲益vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006目前一百零一頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點GBG-26：結(jié)論曲妥珠單抗治療進展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，繼續(xù)曲妥珠單抗+卡培他濱較卡培他濱單藥，可顯著改善總體反應(yīng)和至疾病進展時間患者一線都使用曲妥珠單抗治療，即時在疾病進展后，換用化療藥物繼續(xù)聯(lián)合使用，仍然長期有效為曲妥珠單抗在疾病進展后的持續(xù)使用提供了進一步的臨床證據(jù)目前一百零二頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點目錄晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）目前一百零三頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗

治療既往曲妥珠單抗為主治療進展的HER2+MBCBlackwellKL,etal.JClinOncol2012;30:2585-2592.主要終點：PFS次要終點：OS,ORR,臨床獲益率,生活質(zhì)量和安全性分層因素：激素受體和內(nèi)臟疾病狀態(tài)多中心、開放性、隨機、III期臨床研究HER2陽性MBC既往曲妥珠單抗為主治療進展(N=296)L(n=148)拉帕替尼1500mg/dPORL+T(n=148)曲妥珠單抗4→2mg/kgiv,qw+拉帕替尼1000mg/dPO目前一百零四頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點患者基線目前一百零五頁\總數(shù)一百二十五頁\編于十九點EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗

顯著延長PFSPFSL+TL療效分析人群,N=291n=146n=145中位值,周11.18.1HR(95%CI)0.74(0.58-0.94)P值0.011ITT人群,N=296n=148n=148HR(95%CI)0.74(0.58-0.93)P值0.010BlackwellKL,etal