解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗痛風(fēng)藥

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗痛風(fēng)藥第1頁/共56頁解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風(fēng)濕作用的藥物又稱為非甾體類抗炎藥(Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs)[作用機制]:抑制前列腺素（Prostaglandin，PG)的生物合成第2頁/共56頁前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)

PGE2PGF2a第3頁/共56頁PG的生成途徑環(huán)氧酶(COX)磷脂花生四烯酸(AA)磷脂酶A2甾體激素藥(-)PGG25-HPETESLTs脂氧合酶NSAIDs(-)PGI2、PGE2、PGF22、TXA2

(-)第4頁/共56頁PG的生理學(xué)效應(yīng)

PGE2：舒張支氣管、擴張血管、保護胃粘膜、（病理：炎癥、發(fā)熱、致痛）PGF22：收縮支氣管、血管、子宮

PGI2：抑制血小板聚集，擴張血管

TXA2

：促進血小板聚集、收縮血管第5頁/共56頁

環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase,COX)是PG生物合成的關(guān)鍵酶，包括兩種同工酶

COX-1：正常狀態(tài)表達，維持正常生理功能

COX-2：炎癥刺激表達，參與炎癥等病理過程

第6頁/共56頁COX-1

COX-2

結(jié)構(gòu)型誘導(dǎo)型

生成

固有的，存在于誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在正常組織中于受損傷的組織中功能

穩(wěn)定細胞功能，具有強的致炎、保護細胞致痛作用抑制

不良反應(yīng)治療作用COX-1和COX-2的特性比較第7頁/共56頁降低發(fā)熱病人體溫，不影響正常體溫抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)PG的生物合成而發(fā)揮解熱作用一、解熱作用Antipyretics

:第8頁/共56頁外源性致熱原(如細菌內(nèi)毒素)中性粒細胞內(nèi)源性致熱原(e.g.IL-1,IL-6,TNF)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PG體溫調(diào)定點發(fā)熱(-)體溫調(diào)定點恢復(fù)正常解熱NSAIDs解熱機制第9頁/共56頁

發(fā)燒者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍.靜脈滴注不發(fā)燒

PGE2腦室給藥發(fā)燒

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對直接注入腦室的PGs引起的發(fā)燒無效.實驗依據(jù)第10頁/共56頁NSAIDs和氯丙嗪的解熱作用比較NSAIDs氯丙嗪機制抑制COX，減少PGs產(chǎn)生抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)境溫度無影響有正常體溫－發(fā)熱體溫臨床應(yīng)用退熱人工冬眠第11頁/共56頁對輕、中度慢性疼痛有效:如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)。對創(chuàng)傷引起的劇痛和內(nèi)臟絞痛無效。無欣快現(xiàn)象和呼吸抑制無成癮性和耐受性外周鎮(zhèn)痛二、鎮(zhèn)痛作用Analgesia第12頁/共56頁合成并釋放致痛化學(xué)物質(zhì)組胺,緩激肽PG疼痛(+)NSAIDs(-)XX組織受損或炎癥疼覺神經(jīng)末梢鎮(zhèn)痛機制第13頁/共56頁NSAIDs和阿片類生物堿的鎮(zhèn)痛作用比較NSAIDsOpioid機制抑制PG合成激動阿片受體作用位點外周中樞疼痛類型炎性疼痛各種疼痛呼吸抑制欣快感依賴性---+耐受性-+++第14頁/共56頁三、抗炎抗風(fēng)濕作用

Anti-inflammatoryandanti-rheumatics迅速緩解炎癥的紅、腫、熱、痛等癥狀對癥非對因治療，不能阻止病程的發(fā)展第15頁/共56頁促炎因子PG

緩激肽、組胺、5-HT

血管擴張,通透性,痛覺敏感炎癥(紅、腫、熱、痛)（＋）NSAIDs(—)抗炎機制第16頁/共56頁NSAIDs的分類

(化學(xué)結(jié)構(gòu))水楊酸類Salicylates:阿司匹林、水楊酸鈉2.苯胺類Benzenamines:

非那西丁、對乙酰氨基酚3.吡唑酮類Pyrazolyketons:保泰松、羥基保泰松其它有機酸類Otherorganicacids:吲哚美辛、布洛芬

第17頁/共56頁（一）水楊酸類Salicylates阿司匹林COONaOH水楊酸鈉COOHOOCCH3COOHOH水楊酸第18頁/共56頁阿司匹林Aspirin

【體內(nèi)過程】1.口服快速吸收，為弱有機酸2.快速水解為乙酸和水楊酸（血漿蛋白結(jié)合率達80～90％）3.水楊酸主要經(jīng)肝藥酶代謝小劑量—一級動力學(xué),t1/2=2～3h大劑量—零級動力學(xué),t1/2>15h4.主要以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿排出，高劑量時以水楊酸形式排出。堿化尿液利于水楊酸的排泄

PH

解離型的水楊酸

腎小管重吸收

水楊酸排泄

第19頁/共56頁【藥理作用及臨床應(yīng)用】1.解熱鎮(zhèn)痛及抗炎抗風(fēng)濕作用－常用劑量(0.5g):解熱、鎮(zhèn)痛輕、中度的炎性鈍痛，感冒發(fā)熱－大劑量(3~5g/d):抗炎、抗風(fēng)濕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性風(fēng)濕熱——迅速控制癥狀，可作鑒別診斷注意：用藥量大，需檢測血藥濃度，防治中毒。第20頁/共56頁臨床將小劑量（每日50mg）阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)

2.抑制血小板聚集，抗血栓形成心肌梗死冠狀動脈粥樣硬化腦血栓冠心病、腦梗死事件減少1/3，心血管死亡減少1/6第21頁/共56頁

小劑量阿司匹林可防止血栓形成，治療缺血性心臟病和腦缺血患者。大劑量可能促血栓形成血管內(nèi)皮COX-1血小板COX-1TXA2

血小板聚集促血栓形成PGI2

血小板聚集抗血栓形成大劑量（3-5g/day）（－）（－）小劑量(30-50mg/d)（－）機制：第22頁/共56頁3.其他:

老年性癡呆Alzmer’sdisease膽道蛔蟲妊娠高血壓抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移TXA2/PGI2第23頁/共56頁1.胃腸道反應(yīng)－最常見

短期:惡心、嘔吐、上腹不適長期大劑量:胃炎、胃潰瘍、胃出血可能機制：－藥物的對胃粘膜的直接刺激－興奮延髓催吐中樞－抑制了PG對胃粘膜的保護作用飯后服用，服用腸溶阿司匹林或同服抗酸藥、PG，胃潰瘍患者禁用?！舅幬锊涣挤磻?yīng)】第24頁/共56頁2.凝血障礙血小板生成TXA2

血小板聚集

凝血功能障礙、出血時間延長禁忌癥：血友病嚴重肝損傷VitaminK缺乏術(shù)前一周分娩前第25頁/共56頁3.水楊酸反應(yīng)阿司匹林劑量過大（5g/d）導(dǎo)致的中毒反應(yīng)：表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力聽力減退。嚴重可致過度換氣、酸堿平衡失調(diào)、高熱、精神錯亂、昏迷。解救方案:停藥、靜脈滴注碳酸氫鈉（堿化尿液，加速水楊酸排泄）第26頁/共56頁4.過敏反應(yīng)

蕁麻疹、神經(jīng)血管性水腫、過敏性休克、阿司匹林哮喘（aspirinasthma）

禁忌:哮喘、蕁麻疹、鼻息肉AALTsPGsCOX過敏、支氣管痙攣Aspirin(-)PG、糖皮質(zhì)激素第27頁/共56頁5.瑞氏綜合征Reye’ssyndrome罕見,死亡率高患病毒性感染伴發(fā)熱的青少年癥狀:發(fā)熱、驚厥、嘔吐、譫妄、昏迷病理:肝脂肪變性,急性腦水腫病毒感染(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)患兒慎用，可用對乙酰氨基酚代替第28頁/共56頁6.肝、腎損害肝損傷:

肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝細胞壞死，多見于兒童腎損傷:

對正常人群影響較小。對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)。血管收縮性急性腎衰、腎乳突壞死、間質(zhì)性腎炎第29頁/共56頁【藥物相互作用】競爭血漿蛋白:

香豆素類抗凝藥、磺尿類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉及糖皮質(zhì)激素的藥效。競爭腎小管分泌系統(tǒng)：抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可抑制水楊酸排泄。堿性藥物（氨茶堿、碳酸氫鈉）可降低其療效，酸性藥物增加血藥濃度。增加其他NSAIDs的血藥濃度和胃腸道不良反應(yīng)。第30頁/共56頁（二）苯胺類Benzenamines非那西丁Phenacetine對乙酰氨基酚

，撲熱息痛Acetaminophen非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，毒性低于非那西丁第31頁/共56頁NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OHNH2OC2H5非那西丁對乙酰氨基酚對氨苯乙醚N-乙酰對位苯醌亞胺肝腎損傷P450與葡萄糖醛酸、硫酸、半胱氨酸等結(jié)合經(jīng)腎排泄高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血【體內(nèi)過程】第32頁/共56頁【作用特點】1.對中樞PG合成酶的抑制作用強，對外周PG合成酶的抑制作用較弱2.無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用3.解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞用于解熱、鎮(zhèn)痛及對阿司匹林過敏或不能耐受者第33頁/共56頁【不良反應(yīng)】對乙酰氨基酚:胃腸道不良反應(yīng)少，不引起胃出血。過量中毒可致肝臟損害。非那西丁：大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血，長期使用可致腎損害：腎乳頭壞死、間質(zhì)性腎炎。肝、腎疾病患者慎用長期使用易產(chǎn)生依賴性第34頁/共56頁【藥物相互作用】與肝藥酶誘導(dǎo)藥（如巴比妥類）合用易產(chǎn)生肝臟毒性反應(yīng)。延長氯霉素半衰期，增加其毒性。第35頁/共56頁（三）吡唑酮類Pyrazolyketons氨基比林安乃近保泰松羥基保泰松骨髓抑制粒細胞減少、再障第36頁/共56頁OHNNOCH3(CH2)2CH2ONNOCH3(CH2)2CH2O保泰松Phenylbutazone羥基保泰松Oxyphenylbutazone保泰松和羥基保泰松第37頁/共56頁【體內(nèi)過程】血漿蛋白結(jié)合率98％可透過關(guān)節(jié)滑膜保泰松的代謝產(chǎn)物可促進尿酸排泄t1/2達50～65h【藥理作用及應(yīng)用】

抗炎抗風(fēng)濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎（急性進展期)

痛風(fēng)（保泰松)第38頁/共56頁

【不良反應(yīng)】

毒性較大，不作為抗風(fēng)濕的首先藥胃腸道反應(yīng)飯后服藥水腫低鈉飲食再障貧血、粒細胞缺乏定期檢查血象肝、腎損害甲狀腺腫大禁忌：潰瘍、高血壓、心功能不全、肝腎功能不全者第39頁/共56頁【藥物相互作用】誘導(dǎo)肝藥酶，加速強心苷代謝競爭血漿蛋白的結(jié)合:使香豆素類抗凝藥、磺脲類降糖藥妥、苯妥英鈉、腎上腺皮質(zhì)激素等血藥濃度增加。第40頁/共56頁吲哚美辛Indomethacin，消炎痛metholin【藥理作用及應(yīng)用】最強大的COX抑制藥用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及癌性發(fā)熱等，不作首選

（四）其他抗炎有機酸類第41頁/共56頁【不良反應(yīng)】

不良反應(yīng)多且嚴重，35～50％胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀肝臟損害抑制造血系統(tǒng)過敏反應(yīng)“阿司匹林哮喘”禁忌：孕婦、兒童、哮喘、潰瘍、癲癇、帕金森、腎病患者第42頁/共56頁布洛芬（芬必得）作用：相對選擇性抑制COX-2，抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強，同aspirin，抗炎作用更突出用途：可進入滑膜腔，主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也用于減輕中度疼痛及痛經(jīng)不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)輕，病人較易耐受，但長期應(yīng)用仍可引起胃出血及潰瘍第43頁/共56頁1.高度選擇性抑制COX-22.解熱,鎮(zhèn)痛,抗炎作用強3.胃腸道不良反應(yīng)輕4.用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕及骨關(guān)節(jié)炎的治療不良反應(yīng)

長期使用存在增加心血管疾病發(fā)生的危險以及肝、腎臟損害等。選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥第44頁/共56頁塞來考昔（celecoxib西樂葆1998年）

1.選擇性抑制COX-2（為COX-1的400倍）,治療量對COX-1型無明顯影響2.應(yīng)用：風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎；術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)等3.不良反應(yīng)：較非選擇性藥物輕，但仍有損害

羅非考昔(

rofecoxib萬絡(luò))1998年上市，2004年因可能導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司被迫在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)第45頁/共56頁

尼美舒利（nimesulide)1.新型NSAID，較高的選擇性抑制COX22.抗炎鎮(zhèn)痛作用強、不良反應(yīng)小3.主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)治療

2002年因肝毒性在歐州暫停使用在歐美均禁用于12歲以下兒童在中國作為兒童退燒藥廣泛使用？第46頁/共56頁NSAIDs的配伍應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥：苯巴比妥中樞興奮藥:咖啡因抗過敏：

撲爾敏粘膜收縮