重組人干擾素陰道泡騰片專家講座

重組人干擾素α2b陰道泡騰片重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第1頁010203重組人干擾素α2b陰道泡騰片優(yōu)勢HPV現(xiàn)實狀況及危害重組人干擾素α2b陰道泡騰片治療HPV循證證據(jù)充分重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第2頁人乳頭瘤病毒（HPV）球形DNA病毒，能引發(fā)人體皮膚黏膜鱗狀上皮增殖當(dāng)前已分離出130各種，不一樣型別引發(fā)不一樣臨床表現(xiàn)危險性類別引發(fā)疾病高危型HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68等高度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變（CINII、III）和宮頸癌低危型HPV6，11，40，42，43，44，54，61，70，72等生殖道尤其是陰道下部及肛周皮膚濕疣類病變和低度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變（CINI）重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第3頁IARCMonogrEvalCarcinogRisksHum.;90:1-636.全體人群對HPV普遍易感，且在不一樣癌癥中高表示SaraiyaM,etal.USassessmentofHPVtypesincancers:Implicationsforcurrentand9-valentHPVvaccines[J].JournaloftheNationalCancerInstitute,,107(6):djv086.HPV基因在以上不一樣癌癥中分布百分比情況重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第4頁連續(xù)HPV感染是造成宮頸疾病最主要原因Humanpapillomavirustypesin115789HPV-positivewomen:Ameta-analysisfromcervicalinfectiontocancer.(allwomentastedbyconsensusPCR)Guan

P,

Howell-Jones

R,

et

al.Int

J

Cancer.

Nov

15;131(10):2349-59重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第5頁慢性連續(xù)性高危型HPV感染進展為惡性腫瘤對于約80％感染者，感染是暫時，并不發(fā)展為CIN，病毒在6~18個月內(nèi)會被去除。20％感染者體內(nèi)病毒不會去除，感染連續(xù)存在，最終造成CIN形成，或從CINI(輕度非經(jīng)典增生)發(fā)展到CINIII(重度非經(jīng)典增生)甚至宮頸癌。Vaccine.Nov20;30Suppl5:F24-33.重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第6頁FerlayJ,etal.GLOBOCANv1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;.Availablefrom:http://globocan.iarc.fr,accessedon15/01/SchiffmanM,CastlePE.Thepromiseofglobalcervical-cancerprevention.NewEnglandJournalofMedicine,,353(20):2101–2103宮頸癌發(fā)病展現(xiàn)年輕化發(fā)病趨勢重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第7頁小結(jié)：HPV病毒兩高一低（高感染率、高表示、低齡化）；HPV病毒大多數(shù)在腔道內(nèi)膜癌變中表示；

高危HPV連續(xù)感染可能造成嚴(yán)重后果；

經(jīng)過有效伎倆治療HPV感染刻不容緩。重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第8頁010203重組人干擾素α2b陰道泡騰片優(yōu)勢HPV現(xiàn)實狀況及危害重組人干擾素α2b陰道泡騰片治療HPV循證證據(jù)充分重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第9頁HPV病毒采取局部免疫逃逸策略得以連續(xù)存在HPV經(jīng)過皮膚及黏膜微小創(chuàng)傷感染上皮基底干細胞宮頸異型增生普通好發(fā)于宮頸與柱狀上皮移型區(qū)附近及外周區(qū)，惡性轉(zhuǎn)化細胞總是發(fā)生在宮頸移行區(qū)鱗狀上皮.宮頸上皮-HPV保護性環(huán)境[2]病毒早期蛋白是在基底層細胞中產(chǎn)生，而蛋白表示和組裝也只發(fā)生在在鱗狀上皮上層，局部免疫應(yīng)答無法開啟[1][1]HaraldzurHausen.Papillomavirusesandcancer:

From

basic

studies

to

clinical

application.

Nature

Reviews/Cancer

;2:342–350[2]唐雋,郝飛.

HPV逃避宮頸癌宿主免疫應(yīng)答機制.免疫學(xué)雜志:28(7):625-629重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第10頁HPV

DNA基因結(jié)構(gòu)及其向宿主細胞整合過程E6和E7是HPV產(chǎn)生免疫逃逸主要基因蛋白E6和E7參加抑制以干擾素信號通道為主各種免疫激活通道或因子，從而使HPV病毒成功反作用于機體免疫應(yīng)答各步驟而產(chǎn)生免疫逃逸HaraldzurHausen.Papillomavirusesandcancer:

From

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studies

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clinical

application.

Nature

Reviews/Cancer

;2:342–350重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第11頁恢復(fù)局部先天性免疫應(yīng)答對于抗HPV感染非常主要HPVE6/E7蛋白抑制干擾素信號通道，形成免疫逃逸HPVI8型E6與Tyk2結(jié)合，因而阻斷Tyk2與干擾素α受體結(jié)合，造成干擾素αJak-STAT路徑失效HPVE7抑制干擾素α誘導(dǎo)基因產(chǎn)生HPV感染并不是全身，局限于起始感染部位【1】

HPV因為免疫逃逸或者使先天免疫失活而連續(xù)存在，所以恢復(fù)干擾素信號通道和修改HPV癌蛋白功效可能是新治療方法發(fā)展方向【2】[1]孫文林，高危人乳頭瘤病毒基因變異與宮頸癌關(guān)系及感染后子宮局部免疫反應(yīng).中華臨床醫(yī)學(xué)衛(wèi)生雜志,,5(4)[2]

AntonisE.Koromilas,SuiyangLi,GregoryMatlashewski.

Controlofinterferonsignalinginhumanpapillomavirusinfection.

A.E.Koromilasetal.Cytokine&GrowthFactorReviews12()157–170重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第12頁干擾素作用機制【特點】抗病毒+免疫1、與靶細胞表面干擾素受體結(jié)合3、靶細胞內(nèi)2-5（A）合成酶（可降解病毒mRNA）2、誘導(dǎo)各種抗病毒蛋白（蛋白激酶PKRMX蛋白等）4、阻止病毒蛋白質(zhì)合成,抑制病毒核酸復(fù)制和轉(zhuǎn)錄引進外源性干擾素重組人干擾素α2b陰道泡騰片重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第13頁國外II期臨床試驗結(jié)果證實干擾素ɑ-2b外用制劑對于CINI患者有效

--RobertoKurzeja,GerdB?hmer,AchimSchneider;ClinicalOutcomeofTopicalInterferonAlpha-2bCreaminPhaseIITrialforLSIL/CIN1Patients;JournalofCancerTherapy,,2,203-208臨床試驗證實IFNα外用制劑對HPV病毒感染有治愈作用 --MariannaFoldvari,IldikoBadea;

BiphasicVesiclesforTopicalDeliveryofInterferonAlphainHumanVolunteersandTreatmentofPatientswithHumanPapillomavirusInfections;CurrentDrugDelivery,,8,307-319重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第14頁010203重組人干擾素α2b陰道泡騰片優(yōu)勢HPV現(xiàn)實狀況及危害重組人干擾素α2b陰道泡騰片治療HPV循證證據(jù)充分重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第15頁宮頸異型增生：好發(fā)于宮頸與柱狀上皮移型區(qū)附近及外周區(qū)惡性轉(zhuǎn)化細胞：發(fā)生在宮頸移行區(qū)鱗狀上皮局部干擾素制劑必須能夠深入和有效覆蓋宮頸局部給藥必須能夠深入且覆蓋宮頸口重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第16頁取25ml具塞刻度試管（內(nèi)徑1.5cm）10支各精密加水2ml置37℃±1℃水浴中5分鐘后各管中分別投入重組人干擾素α2b陰道泡騰片1片，密塞20分鐘內(nèi)觀察最大發(fā)泡量體積實際發(fā)泡量體積超出12ml泡騰片重組人干擾素α2b陰道泡騰片?兼具大面積和深入覆蓋宮頸能力發(fā)泡效果展示國家標(biāo)準(zhǔn)要求需要發(fā)泡量體積超出6ml重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第17頁不一樣干擾素外用制劑相比較，泡騰片重組人干擾素α2b陰道泡騰片藥效更優(yōu)**P<0.01建立豚鼠單純皰疹病毒（HSV-Ⅱ）陰道炎模型效學(xué)研究顯示：α2b泡騰片優(yōu)于α2a栓劑優(yōu)于α2b膠囊劑藥效重組人干擾素α2b陰道泡騰片注冊申請資料：藥效學(xué)研究受試藥重組人干擾素α2b陰道泡騰片1.2×104IU/支相當(dāng)于人用劑量50萬IU陽性對照藥A重組人干擾素α2a栓1.2×104IU/支相當(dāng)于人用劑量50萬IU陽性對照藥B重組人干擾素α2b膠囊劑1.92×104IU/支相當(dāng)于人用劑量80萬IU給藥頻次：每日1次，連續(xù)7天

重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第18頁重組人干擾素α2b陰道泡騰片活性更高

亞型項目α-2aα-2b重組人干擾素α2b陰道泡騰片比活性（IU/mg）1081084.0×108比活性——干擾素能刺激一些指示細胞(人羊膜上皮細胞Wish株)產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而使細胞免受水皰性口炎病毒(VSV)攻擊，將指示細胞用干擾素保護，并同時使用VSV攻擊指示細胞，以保護半數(shù)(50％)細胞免受病毒損害最高干擾素稀釋度為1個干擾素活性單位

比活性是國際認(rèn)可干擾素抗病毒作用最主要衡量指標(biāo)重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第19頁市場上唯一擁有工藝、純化、發(fā)酵、優(yōu)化四項專利干擾素產(chǎn)品重組人干擾素α2b陰道泡騰片活性更高重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第20頁泡騰片大面積深入覆蓋病灶360度覆蓋無死角干擾素α2b抗病毒作用明確有效去除HPV病毒SUMMARY劑型和活性雙優(yōu)勢讓重組人干擾素α2b陰道泡騰片表現(xiàn)出眾重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第21頁干擾素α-2b陰道泡騰片對宮頸HPV感染去除作用較理想！試驗研究中心：協(xié)和醫(yī)院、北京婦產(chǎn)醫(yī)院、北京情誼醫(yī)院和北京安貞醫(yī)院受試人群：入組92例宮頸高危HPV感染且宮頸活檢病變低于CINI（包含）患者重組人干擾素α2b陰道泡騰片（重組人干擾素α2b陰道泡騰片）治療宮頸HPV感染多中心隨機雙盲對照研究重組人干擾素α2b陰道泡騰片組：入組47例，完成38例撫慰劑組：入組45例，完成35例北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

劉朝暉治療后HPV陰轉(zhuǎn)率P<0.05重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第22頁重組人干擾素α2b陰道泡騰片Ⅲ期臨床試驗證實重組人干擾素α2b陰道泡騰片治療宮頸HPV感染1個療程后HPV轉(zhuǎn)陰率達65%以上！重組人干擾素α2b陰道泡騰片?治療HPV感染臨床驗證重組人干擾素α2b陰道泡騰片治療宮頸糜爛多中心、隨機、陽性藥品對照、平行臨床試驗總結(jié)匯報重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第23頁干擾素制劑是臨床唯一可選HPV感染治療藥品HPV感染相關(guān)疾病治療-尖銳濕疣

干擾素（可選取重組人干擾素a-2b泡騰片重組人干擾素α2b陰道泡騰片）

局部藥品治療：

0.5%足葉草毒素酊

50%三氯醋酸外

5%咪喹莫特霜

重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第24頁HPV患者分流管理模式HPV(+)心理壓力主動干預(yù)心理狀態(tài)良好高危型低危型主動干預(yù)依據(jù)指南隨訪連續(xù)感染高危型主動干預(yù)低危型心理壓力主動干預(yù)心理狀態(tài)良好依據(jù)指南隨訪首次感染HPV(-):定時隨訪HPV（+）高危型，應(yīng)主動干預(yù)不論HPV（+）高危型，低危型，針對心理壓力較大患者，都應(yīng)主動干預(yù)重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第25頁治療生殖道HPV感染提議方案將本品采取給藥器置于陰道后穹隆處，睡前使用每次1片，隔日1次，月經(jīng)期停藥推薦使用3個月單純性HPV感染治療單獨使用聯(lián)合物理療法（電灼、微波、激光等）CIN以及宮頸癌術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)后使用重組人干擾素α2b陰道泡騰片足量足療程（90天）【使用方法用量】重組人干擾素陰道泡騰片專家講座第26頁作用機制抑制DNA病毒復(fù)制誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白增強自體免疫作用周期HPV病毒