工藝用水設(shè)計

工藝用水設(shè)計、運(yùn)行、維護(hù)與驗證

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概述

工藝用水在藥品生產(chǎn)中的重要性

工藝用水在藥品生產(chǎn)中使用廣泛，藥品生產(chǎn)原料之一。工藝用水的質(zhì)量是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一。工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

藥品生產(chǎn)工藝用水的等級：飲用水、純化水、注射用水、滅菌注射用水2

工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

飲用水

飲用水（potablewater/citywater）——符合環(huán)境衛(wèi)生要求(生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85)，無大腸桿菌，菌落數(shù)<500CFU/ml。通常指自來水、井水或泉水，又稱為源水、原水。是制備純化水的水源。《中國藥典》規(guī)定：

飲用水不能直接用作制劑制備或試驗用水。工藝用水系統(tǒng)概述3

工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

純化水（PW）——符合飲用水的要求，又符合藥典化學(xué)指標(biāo)的要求。

比如：PH、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度（細(xì)菌、霉菌、酵母菌總數(shù)<100CFU/ml）。不控制內(nèi)毒素、總有機(jī)碳。USP：內(nèi)毒素不控制、總有機(jī)碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；EP：內(nèi)毒素<0.25EU/ml、總有機(jī)碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；同時不得檢出大腸桿菌、沙門氏菌、銅綠假單孢菌。PW歐、美、中現(xiàn)行藥典規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比工藝用水系統(tǒng)概述4

工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

注射用水（WFI）——符合純化水的要求，微生物限度（細(xì)菌、霉菌、酵母菌總數(shù)<10CFU/100ml）細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml。

強(qiáng)調(diào)：美國USP、歐盟EP對于注射用水要求必須檢驗總有機(jī)碳（TOC）項目?？傆袡C(jī)碳控制在一個低的水平上，意味著水中有機(jī)物、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染處于較好的受控狀態(tài)。TOC從宏觀上反映了水中污染的水平

WFI歐、美、中現(xiàn)行藥典規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比工藝用水系統(tǒng)概述5

工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

滅菌注射用水——符合注射用水的要求，并符合注射劑項下的有關(guān)規(guī)定。

用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗用水、滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。工藝用水系統(tǒng)概述6

工藝用水的選擇使用

工藝用水的選用原則

工藝用水系統(tǒng)概述7

工藝用水的選擇使用

工藝用水的應(yīng)用

飲用水：生產(chǎn)原料藥及設(shè)備清潔的最低要求純化水：非無菌制劑、無熱原要求的吸入劑、眼科用藥、局部用藥、化妝品。但一些有熱原控制要求的眼科手術(shù)用藥/吸入劑則應(yīng)使用注射用水。注射用水：注射劑的生產(chǎn)、制備無菌注射用水、注射劑直接接觸藥品設(shè)備和零部件清潔后的最終淋洗。如果蒸汽與注射劑的容器基其生產(chǎn)設(shè)備直接接觸，則其冷凝水應(yīng)符合WFI的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

工藝用水系統(tǒng)概述8

工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計

工藝用水制備系統(tǒng)的設(shè)計

工藝用水制備的基本方法

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工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計

純化水的制備離子交換、電滲析、超濾、反滲透、蒸餾法等等。純化水制備單元設(shè)計

原水貯罐原水泵藥箱計量泵機(jī)械過濾器活性碳過濾器軟化工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計10

工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計純化水制備單元設(shè)計

精濾高壓泵反滲透主機(jī)一級純化水箱一級純化水泵二級純化水箱二級純化水泵紫外線殺菌器巴斯德滅菌器工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計11

工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計純化水系統(tǒng)制備的特殊要求

微生物控制防止污染定期消毒工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計12

工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計

注射用水的制備新版GMP檢查評定標(biāo)準(zhǔn)中，對水系統(tǒng)的要求（關(guān)鍵項目）：3401:純化水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；3402:注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染，儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存應(yīng)采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下保溫循環(huán)。生物制品生產(chǎn)用注射用水應(yīng)在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。總之，可歸納為兩個重點(diǎn)：如何使水質(zhì)符合藥典及生產(chǎn)工藝要求？如何在儲存、輸送及使用中使水質(zhì)不變質(zhì)？工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計13

工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計

注射用水的制備

美國FDA對注射用水系統(tǒng)的幾個原則：-注射用水系統(tǒng)微生物不得超過警示限量10CFU/100ml；-建議注射用水取樣量為100-300ml，不得小于100ml；-必須關(guān)注水的預(yù)處理，定期監(jiān)測原水質(zhì)量。工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計14

工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計注射用水制備單元設(shè)計

多效式蒸餾水機(jī)蒸汽壓縮式蒸餾水機(jī)多效式蒸餾水機(jī)與蒸汽壓縮式蒸餾水機(jī)的相同點(diǎn)：

-蒸餾方式

-水質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-有效去除內(nèi)毒素、TOC

-材料相似工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計15

工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計多效式蒸餾水機(jī)

工作原理流程圖工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計16

工藝用水貯存與分配系統(tǒng)設(shè)計總體要求

正確設(shè)計貯水和水分配系統(tǒng)是非常關(guān)鍵的。

將水質(zhì)保持在可接受限度內(nèi)以所需的流速和溫度將水送到使用點(diǎn)成本和操作費(fèi)用最低工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計17

工藝用水貯存與分配系統(tǒng)設(shè)計關(guān)鍵項目和參數(shù)設(shè)計

流速1m/s管道傾斜度0.5%以上表面拋光小于粗糙度0.76um貯存溫度80℃以上保溫/70℃以上保溫循環(huán)

保持正壓清洗消毒無裂縫臭氧消毒工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計18

工藝用水貯存與分配系統(tǒng)設(shè)計關(guān)鍵項目和參數(shù)設(shè)計

符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)CP/EP/USP呼吸口過濾器0.5%以上排出系統(tǒng)空氣隔斷裝置工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計19

工藝用水貯存與分配系統(tǒng)設(shè)計典型的純化水貯存及分配方式

熱循環(huán)貯存系統(tǒng)熱貯存，并在冷的環(huán)路系統(tǒng)中循環(huán)的系統(tǒng)臭氧和紫外燈配合使用消毒的冷循環(huán)系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計20工藝用扯水貯存掏與分配慣系統(tǒng)設(shè)短計熱循環(huán)與貯存系嚇統(tǒng)純化水骨持續(xù)保擦持在70℃以上貯已存和循旱環(huán)分配各工藝使曾用點(diǎn)為低匪溫的位置書安裝熱交鉗換器需要安裝員可將溫度陰控制在80-9碗5℃之間的熱古消毒裝置工藝用賄水系統(tǒng)斑的設(shè)計21工藝用板水貯存死與分配咱系統(tǒng)設(shè)址計熱貯存耕，并在暴冷的環(huán)垂路系統(tǒng)尼中循環(huán)貢的系統(tǒng)通過驗證飽或趨勢分貍析的數(shù)據(jù)巷，對系統(tǒng)宗進(jìn)行定期得熱水（80-95℃之間）消毒純化水郊貯存在本大于70℃的環(huán)境惕里，在鄉(xiāng)豐小于25℃的環(huán)境下循環(huán)純化水經(jīng)副加熱到70℃后再回到沾貯罐中貯鄉(xiāng)豐存工藝用水誕系統(tǒng)的設(shè)奔計22工藝用水搏貯存與分奧配系統(tǒng)設(shè)惑計臭氧和紫陳外燈配合檔使用消毒北的冷循環(huán)燦系統(tǒng)純化水關(guān)貯存和集分配在舊不大于25℃的環(huán)境敗中貯罐上頸或循環(huán)餅系統(tǒng)中寺安裝臭綠氧消毒蠢裝置，囑長期運(yùn)側(cè)行在輸送儲泵后用要紫外燈宇去除臭攪氧殘留動。通過田驗證數(shù)廟據(jù)確定宿，定期用四臭氧對霜環(huán)路進(jìn)歷行消毒工藝用矩水系統(tǒng)泛的設(shè)計23工藝用水按貯存與分封配系統(tǒng)設(shè)種計注射用水郵貯存及分濱配的基本累型式熱循環(huán)（70-8以0℃）襪熱貯存和洲熱循環(huán)晉分配冷循環(huán)奧（4-1網(wǎng)0℃）冷貯存震冷分配工藝用水輔系統(tǒng)的設(shè)林計24工藝用頓水貯存搜與分配滲系統(tǒng)設(shè)凈計注射用水蔑系統(tǒng)設(shè)置逮的其他要門求需要有購效控制淡微生物敗生長須維持70℃以上，按80℃以上要椒求來設(shè)室計該系統(tǒng)書始終處青于熱處講理狀態(tài)工藝用水飾系統(tǒng)的設(shè)爹計25工藝用露水系統(tǒng)斤內(nèi)各單歸元的設(shè)母計工藝用綱水系統(tǒng)吼內(nèi)各單森元的設(shè)堆計包括學(xué)：工藝用水爸貯罐容量/類型/位置/污染控制/呼吸器工藝用剃水管道流速/坡度/盲管/消毒滅菌洗方式/安裝形陽式循環(huán)泵對泵的要類求/選擇換熱器結(jié)構(gòu)形醬式/壓力/驗證工藝用唐水使用明點(diǎn)驗證/防回流/閥門系統(tǒng)過柔程檢測魚與控制電導(dǎo)率/水位/溫度/壓力/TOC喊/安全閥/流速工藝用村水系統(tǒng)烘的設(shè)計26工藝用水網(wǎng)系統(tǒng)材料陽與安裝方籃法工藝用水床系統(tǒng)材料揮的選擇與磚安裝兼容性耐受溫度/消毒無浸出物耐腐蝕316冶L/P抵P/P痕FA管件和閥鄰門聯(lián)接方寒法焊接/法蘭管材內(nèi)表嘆面拋光粗糙度遵小于0.8u巷m系統(tǒng)清潔糊與鈍化平均2.0栗-3.片0nm的鉻氧雷化膜工藝用于水系統(tǒng)啄的設(shè)計27工藝用水谷系統(tǒng)驗證法規(guī)要求中國GMP新版GMP檢查評定恒標(biāo)準(zhǔn)，570抄1：“企業(yè)聰應(yīng)有驗證邪總計劃，俘進(jìn)行藥品合生產(chǎn)驗證宜，應(yīng)根據(jù)督驗證對象糠建立驗證帆小組，提戒出驗證項長目，制定零驗證方案紗，并組織提實(shí)施”28工藝用水警系統(tǒng)驗證鴨的目的工藝用水掏系統(tǒng)驗證底的目的：在于使渾用數(shù)據(jù)犬文件來鼓證實(shí)整墻個制藥計工藝用殿水系統(tǒng)劑能夠按積照設(shè)計決的要求犧進(jìn)行可草靠的生孤產(chǎn)操作喜，從而騰為生產(chǎn)蘆提供穩(wěn)團(tuán)定質(zhì)量沃的工藝緒用水?？简炘撍嫣幚硐到y(tǒng)彈在未來可惑能發(fā)生的剪種種情況萍下，有能澡力穩(wěn)定地拘供應(yīng)規(guī)定它數(shù)量和質(zhì)薦量的合格低用水。工藝用水釀系統(tǒng)的驗艇證29工藝用水功系統(tǒng)驗證些主方案（VM案P）VMP的內(nèi)容概述政策方針森及要素組織和月職責(zé)水系統(tǒng)驗跑證活動工藝參數(shù)鼠及控制標(biāo)繪準(zhǔn)VMP框架文檔說峰明風(fēng)險分析變更控制術(shù)語表附錄工藝用水永系統(tǒng)的驗玻證30VMP的耗內(nèi)容概述范圍/內(nèi)容/水系統(tǒng)父種類/位置/生產(chǎn)相捐關(guān)信息政策方針轉(zhuǎn)及要素認(rèn)識/類型/內(nèi)容要態(tài)求組織和煎職責(zé)分工/職責(zé)描哀述/審批工藝參數(shù)箏及控制標(biāo)采準(zhǔn)VMP/金PW/W滿FI/V崖P/控制標(biāo)準(zhǔn)VMP框架驗證系稅統(tǒng)/分類文檔說互明文件名稱稀、編碼、逗存放位置漁等風(fēng)險分析風(fēng)險分漢析的要托求變更控制變更控制減執(zhí)行的政諷策術(shù)語表確認(rèn)/驗證所夢涉及的民定義附錄圖、表、航咨詢公司莊信息等工藝用缺水系統(tǒng)磨的驗證31風(fēng)險分析分析工眼具基本風(fēng)險偉管理簡明缺方法非正式風(fēng)年險管理危害分析捕和關(guān)鍵控花制點(diǎn)（HAC獵CP）危害操作摩分析（HAN忍OP）失敗模式鍬與影響分陶析（FMEA）失敗模踏式、影偵響及關(guān)積鍵分析轎（FMEC揉A）過失樹朋狀分析鑰（FTA）初步危熄害源分儀析（PHA）風(fēng)險分析角和篩選輔助的板數(shù)理統(tǒng)句計工具VMP妨---風(fēng)險分享析工藝用水戒系統(tǒng)的驗?zāi)亲C32工藝用水斗系統(tǒng)的驗就證風(fēng)險分笑析：失敗紗模式與漸影響分雁析工具概（FM裳EA）方法：設(shè)許定風(fēng)險系襯數(shù)值，對屆注射用水罪系統(tǒng)單元片的各部分狠進(jìn)行F、惠G、P三個因素的霜風(fēng)險系數(shù)脅評估：F：發(fā)籌生不合榆格的頻情率，G旺：不合灰格的嚴(yán)泉重性，宣P：察渴覺不合惱格的可棉能性F、G、蒜P系數(shù)值數(shù)：1—5標(biāo)準(zhǔn)：F、G、鉆P系數(shù)允齊許值：1盡—4，F(xiàn)跑*G*P希的值允許曲15以內(nèi)首；任何一批個風(fēng)險均曾不應(yīng)等死于或超耍過4，充總風(fēng)險糟不得超像過15冊，反之豪則都應(yīng)膜該進(jìn)行風(fēng)險追幣蹤。風(fēng)險分析舉例VMP牢---風(fēng)險分幻玉析33工藝用容水驗證籃要點(diǎn)工藝用惡水系統(tǒng)桶的驗證設(shè)計確我認(rèn)（DQ）的要點(diǎn)設(shè)計文路件確認(rèn)主要組件垃的確認(rèn)關(guān)鍵儀壟表的確剃認(rèn)施工程序仆的確認(rèn)系統(tǒng)功能訊的確認(rèn)人員的惱確認(rèn)偏差報攻告34工藝用水辣驗證要點(diǎn)工藝用水葡系統(tǒng)的驗可證DQ需要的鑒文件URS、設(shè)計說慚明系統(tǒng)流程夜圖管道平面敞布置圖設(shè)備清逆單系統(tǒng)功能姨的確認(rèn)儀表清單35工藝用阿水驗證鐘要點(diǎn)工藝用辨水系統(tǒng)并的驗證安裝確全認(rèn)（IQ）的要點(diǎn)文件確認(rèn)系統(tǒng)流程親圖和系統(tǒng)鉆布局圖的響檢查系統(tǒng)組件塌結(jié)構(gòu)的檢剛查儀器儀表鋤校準(zhǔn)的檢狐查材料和麻表面拋?zhàn)饭獾臋z晌查死角和貢排放能村力的確雨認(rèn)管道脫脂肯鈍化公用設(shè)滴施的確嬸認(rèn)控制系活統(tǒng)硬件曬組件、茂軟件配核置的檢叨查確認(rèn)人員的確甘認(rèn)36工藝用鄉(xiāng)豐水驗證弊要點(diǎn)工藝用水榆系統(tǒng)的驗歲證運(yùn)行確認(rèn)俗（OQ）的要點(diǎn)驗證儀鴿器校準(zhǔn)肝的確認(rèn)人機(jī)界銷面的確域認(rèn)運(yùn)行的確害認(rèn)報警和聯(lián)班鎖檢查生產(chǎn)參數(shù)果的確認(rèn)用水高峰子流量的確雜認(rèn)系統(tǒng)消案毒/滅菌的確味認(rèn)人員的確符認(rèn)37工藝用勞水驗證鐘要點(diǎn)工藝用水臺系統(tǒng)的驗嗽證運(yùn)行確覽認(rèn)（OQ）的重點(diǎn)目驢標(biāo)系統(tǒng)是薦否在都蹄允許的第范圍內(nèi)泥適當(dāng)運(yùn)執(zhí)行停機(jī)報東警功能匹是否正符常出現(xiàn)故障膠后，這個挖系統(tǒng)是否紋自動進(jìn)入頸安全模式這個系統(tǒng)淺是否能正佛確記錄故犧障情況這個系統(tǒng)吐是否能在載故障后重愉新動作最差狀況停電/供水異常/突發(fā)故障披等等38工藝用肺水驗證政要點(diǎn)工藝用水忠系統(tǒng)的驗食證性能確贈認(rèn)（PQ）的要點(diǎn)在IQ、OQ完成并合鍋格的前提輪下進(jìn)行，PQ分三個懶階段進(jìn)炕行階段Ⅰ2-4周篩每點(diǎn)隆每天取般樣階段Ⅱ2-4周每扔點(diǎn)每天取辦樣階段Ⅲ一年桑每熄點(diǎn)每周崗取樣大腸桿菌逮、沙門氏咐菌、銅綠描假單孢菌精必須檢39工藝用水僅系統(tǒng)的驗錘證驗證報告笨：包括全部縱信息的獨(dú)處立文件。包括：階段性報絡(luò)告每一階墓段的分析數(shù)據(jù)分但析、缺艱陷分析午、偏差簽分析變更控制附錄技術(shù)文材件/校正方案/報告/維護(hù)方案/設(shè)備日志/培訓(xùn)記艱錄/相關(guān)照片/系統(tǒng)或系去統(tǒng)某個部斧分可能必裁須附加的語驗證計劃再驗證工藝用水香驗證要點(diǎn)40工藝用從水系統(tǒng)帆的日常賤檢測管能理水系統(tǒng)夾的操作網(wǎng)規(guī)程操作規(guī)劃程/維護(hù)規(guī)程/維護(hù)計躁劃/糾正措扶施日常檢測沖管理的重攏點(diǎn)-檢測項變目-原水的質(zhì)砍量-定期質(zhì)量豬評價工藝用水歡系統(tǒng)的日崇常