胰島素產(chǎn)品簡介

糖尿病基礎(chǔ)知識及產(chǎn)品介紹主要內(nèi)容糖尿病基礎(chǔ)知識NN胰島素產(chǎn)品介紹NN口服降糖藥物介紹Q&A正常的葡萄糖代謝血糖王海燕主編.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)教材《內(nèi)科學(xué)》.北京大學(xué)出版社.P1108食物攝取（+）肝糖原分解（+）其它營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化（+）外周組織氧化分解（-）肝糖原合成（-）轉(zhuǎn)化成其它營養(yǎng)物質(zhì)（-）激素調(diào)節(jié)來源去路調(diào)節(jié)糖代謝的激素胰島素皮質(zhì)醇腎上腺素胰高糖素生長激素生長抑素糖皮質(zhì)激素兒茶酚胺甲狀腺激素作用最突出降血糖激素升血糖激素廖二元主編，《內(nèi)分泌學(xué)》2004，1383-1410。生理性胰島素分泌的節(jié)律24h追加分泌基礎(chǔ)分泌基礎(chǔ)分泌量：24U，

進(jìn)餐刺激：24U《糖尿病學(xué)》許曼音,2004；64－65什么是糖尿??？

糖尿病是胰島素分泌的缺陷或/和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。β細(xì)胞胰島素分泌缺陷外周組織胰島素抵抗血糖升高血糖調(diào)節(jié)？？？遺傳+環(huán)境糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

有糖尿病癥狀且隨機(jī)血漿葡萄≥200mg/dl(11.1mmol/L)

或者空腹血漿葡萄糖濃度≥

126mg/dl(7.0mmol/L)

或者OGTT2小時血漿葡萄糖濃≥200mg/dl(11.1mmol/L)DIABETESCARE,VOLUME31,SUPPLEMENT1,JANUARY2008高血糖的癥狀“三多，一少”糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿?。ù笥?5%）其他特殊類型糖尿病妊娠糖尿病1型糖尿病發(fā)病機(jī)制遺傳環(huán)境胰島素缺乏1型糖尿病自身免疫性抗體產(chǎn)生

?細(xì)胞破壞廖二元等.《內(nèi)分泌學(xué)》,2004,1436-14381型糖尿病的特征起病急，易發(fā)生酮癥酸中毒典型病例見于小兒及青少年，但任何年齡均可發(fā)病血漿胰島素水平低必須依賴胰島素治療自身抗體多為陽性遺傳（

?

細(xì)胞缺陷）2型糖尿病發(fā)病機(jī)制環(huán)境因素（肥胖、生活方式等）2型糖尿病胰島素抵抗胰島素分泌不足胰島素相對缺乏廖二元等.《內(nèi)分泌學(xué)》,2004,1438-14462型糖尿病的特征多于成年尤其是45歲以上起病多數(shù)起病緩慢，隱匿血漿胰島素相對性降低胰島素的敏感性降低可伴全身肥胖及體脂分布異常（腹型肥胖）。常有家族史，但遺傳因素復(fù)雜。糖尿病治療五架馬車

中國2型糖尿病控制目標(biāo)理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0主要內(nèi)容糖尿病基礎(chǔ)知識NN胰島素產(chǎn)品介紹NN口服降糖藥物介紹Q&A不同降糖藥單藥治療降低HbA1c的能力胰島素是降低血糖最強(qiáng)的藥物0-0.5-1-1.5-2-2.5InsulinSU/GLINExenatideDPP-IVinhibitorAGIsHbA1c(%)胰島素的發(fā)現(xiàn)從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長效胰島素藥用胰島素研發(fā)的歷史性飛躍動物胰島素人胰島素胰島素類似物第一次飛躍第二次飛躍動物胰島素與人胰島素的區(qū)別動物胰島素的副作用免疫反應(yīng)胰島素耐藥注射部位皮下脂肪萎縮或增生胰島素過敏反應(yīng)80年代人類基因重組技術(shù)出現(xiàn)，制造出大量高純度的合成人胰島素，動物胰島素時代因此結(jié)束。目前常用的人胰島素制劑餐時短效人胰島素諾和靈?R基礎(chǔ)中效人胰島素諾和靈?N預(yù)混制劑(基礎(chǔ)+餐時）諾和靈?30R諾和靈?50R不同胰島素制劑應(yīng)用于不同胰島素治療方案，滿足不同患者的胰島素治療需求時間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌(pmol/min)PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人胰島素分泌模式短效人胰島素-諾和靈?R中性可溶性人胰島素?zé)o色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴起始作用時間:0.5小時最大作用時間:1至3小時作用維持時間:8小時餐前30分鐘注射，控制餐后血糖中效人胰島素諾和靈?N低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：1.5小時最大作用時間：4至12小時作用維持時間：13-16小時睡前或晚餐前注射，控制基礎(chǔ)血糖02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時）諾和靈?

N預(yù)混人胰島素諾和靈?30R雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時早、晚餐前30分鐘注射；30%R控制餐后血糖；70%N控制基礎(chǔ)血糖02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時）諾和靈?30R30%R+70%N預(yù)混人胰島素諾和靈?50R雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時早、晚餐前30分鐘注射；

50%R控制餐后血糖；50%N控制空腹血糖02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時）諾和靈?50R50%R+50%N通過辯別顏色就可以選擇諾和靈?的種類

短效諾和靈?R

黃色

中效諾和靈?N

綠色

預(yù)混諾和靈?30R

紅棕色

預(yù)混諾和靈?50R

灰色人胰島素制劑的不足短效胰島素-諾和靈?

R

——作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時間（小時）中效人胰島素的缺陷中效胰島素-諾和靈?N為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖時間(h)06121824血胰島素濃度預(yù)混人胰島素的缺陷結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點：同時提供餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點：作用時間與進(jìn)餐的配合低血糖人胰島素臨床面臨的問題醫(yī)生的顧慮：療效：血糖不容易控制方便性：劑量及注射時間不易掌握安全性：低血糖患者的顧慮：方便性：根據(jù)作用時間，人胰島素要求餐前30分鐘注射，患者依從性差安全性：低血糖療效：血糖控制不好胰島素類似物--胰島素治療史的第二次飛躍目前臨床常見胰島素類似物的種類速效胰島素類似物：諾和銳?長效胰島素類似物:諾和平?預(yù)混胰島素類似物：諾和銳?30ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp門冬胰島素--諾和銳?BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時=40-50min峰時=80-120min常規(guī)人胰島素門冬胰島素

(諾和銳?)毛細(xì)血管膜門冬胰島素的解聚和吸收

餐前立即注射餐前30分鐘注射諾和銳更好的模擬餐時胰島素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素

(mU/l)生理性胰島素分泌(平均值)皮下注射諾和銳+NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐一天的時刻晚餐NPH早餐午餐Polonskyetal.NEnglJMed1988;318(19):1231-1239餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分鐘平均血糖增加值歐洲試驗北美試驗餐后血糖增幅

(mmol/l)

p<0.000100.20.40.60.81.01.21.41.61.8諾和銳+NPH人胰島素+NPHn=1047n=815諾和銳?

vs短效人胰島素-更好的控制餐后血糖HomePDetal.DiabeticMed2000;17:762-71

RaskinPetal.DiabetesCare2000;23:583-868%92%

p<0.05

p<0.0055.01.81型糖尿病患者n=1065t=6個月1.02.03.04.05.00餐后4-6小時發(fā)生重度低血糖事件的患者比例(%)風(fēng)險下降63%HomePDetal.DiabeticMed2000;17:762-71.人胰島素+NPH諾和銳?+NPH諾和銳?顯著降低餐后4-6小時重度低血糖風(fēng)險諾和銳顯著降低嚴(yán)重夜間低血糖發(fā)生風(fēng)險00.511.522.53低血糖事件發(fā)生率(事件每病人年）S.R.Helleretal.DiabetMed2004;21(7):769–775066人胰島素n=15572%諾和銳?1型糖尿病0.802.7**P=0.001夜間嚴(yán)重低血糖事件

諾和銳餐時注射--提高治療的靈活性BrunnerGA.DiabetMed2000;17(5):371-375.諾和銳?擁有最廣泛的適用人群諾和銳?第一個獲得FDA批準(zhǔn)在胰島素泵中使用的胰島素類似物2006年諾和銳?相繼在歐洲和美國被批準(zhǔn)在1型糖尿病妊娠的患者中使用2009年6月，中國SFDA批準(zhǔn)諾和銳?可應(yīng)用于妊娠合并糖尿病患者諾和銳?獲得在2歲以上兒童中使用的適應(yīng)癥諾和銳?泵中使用沉淀形成最少，不易發(fā)生堵管Poulsenetal.DiabTechnolTher2005;7:142–50pH01020304050607080901005.65.75.85.96.06.16.26.36.46.56.66.76.86.9沉淀形成

(%)諾和銳100U人胰島素100U賴脯胰島素100U諾和銳?在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用與NPH比，GDM患者使用諾和銳?在獲得相似HbA1c時減少低血糖風(fēng)險NovoRapid?(均數(shù)±2SEM)人胰島素(均數(shù)±2SEM)*僅限篩查后妊娠的婦女ElisabethR,etal.DiabetesCare2007,30:771–776GDM患者使用諾和銳?在妊娠結(jié)果早產(chǎn)發(fā)生率方面與NPH比相似ElisabethR,etal.DiabetesCare2007,30:771–776占所有妊娠者百分比妊娠結(jié)果早產(chǎn)發(fā)生率NovoRapid?(均數(shù)±2SEM)人胰島素(均數(shù)±2SEM)諾和銳?在2–6歲兒童中的應(yīng)用在2-6歲兒童中，諾和銳?與NPH具有相似的有效性和安全性諾和銳?人胰島素DanneT,RastamJ,etal.PediatrDiabetes.2007Oct;8(5):278-85.諾和銳?人胰島素諾和銳?—理想的餐時胰島素類似物模擬生理性餐時胰島素作用模式更有效地降低餐后血糖更少的低血糖發(fā)生餐時注射，靈活方便適應(yīng)人群廣，給廣大患者帶來益處組成預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?3030%諾和銳30精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:餐時注射：速效部分有效控制餐后血糖，中長效部分控制基礎(chǔ)血糖可每天1次，2次，3次注射

門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素提供基礎(chǔ)胰島素水平諾和銳?30--更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素諾和銳?30有效性安全性靈活性諾和銳?

30是胰島素治療方案的平衡選擇諾和銳?30空腹(n=16,696)早餐后(n=12,662)晚餐后(n=3,903)午餐后(n=4,805）

血糖變化值0.0-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-4.9mmol/L*-7.7mmol/L*-6.0mmol/L*-5.9mmol/L**與基線相比p<0.001諾和銳?30全面控制血糖-2.82%*HbA1c(n=12,930)Yangetal.The5thHUAXIAEndocrinologyConference,2008.P234HbA1C達(dá)標(biāo)率(＜7.0%)可達(dá)71%1cHbA<6.5%Yangetal.The5thHUAXIAEndocrinologyConference,2008.P23441%71%

患者比例100%80%60%40%20%0%1cHbA<7.0%(n=16,385)95%

Δ

=

-0.060p<0.001n=20,239諾和銳?30顯著降低重度低血糖發(fā)生率0.0630.003

事件/患者年0.070.060.050.040.030.020.010.00基線研究末Yangetal.The5thHUAXIAEndocrinologyConference,2008.P234輕微低血糖(事件/患者/年)DHbA1c(%)2.82.51.2-4-3-2-10246810INITIATEYangPREFERPRESENT1.81.273.42.62.8諾和銳?30BID注射降低HbA1c同時較少低血糖發(fā)生IMPROVE1.942.21.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–5,2.Yangwenyingetal.Diabetescare20083.LieblAetal.Diabetes,Obes&Metab2009:11(1):45-52,4.ShetakovaMetal.CurrMedResOpin2007;23(12):3209-3214,5.dataonfile.顯著降低HbA1c同時較少輕度低血糖發(fā)生HeiseTetal.DiabetesCare.2009Jun1.[Epubaheadofprint]時間（h）諾和銳30TID甘精胰島素OD+GlulisineTID葡萄糖輸注率（mg/kg/min）諾和銳?30TID治療與基礎(chǔ)-餐時方案藥效學(xué)曲線相似晚餐前x16周晚餐時注射HbA1c6.5%一天一次1結(jié)束試驗如果HbA1c>6.5%,開始一天兩次三餐前x16

周一天兩次2結(jié)束試驗HbA1c6.5%一天三次32型糖尿病，2種以上OAD治療3個月以上HbA1c≥7.5%日本及美國1-2-3研究≤≤如果HbA1c>6.5%,開始一天三次早餐前&晚餐前x16

周Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66YoshiokaN.etal.Diab.Res.Clin.Pract.2009Epubbeforeprint每日一次、兩次、三次注射諾和銳?

30的研究諾和銳?30可使70%以上的患者血糖達(dá)標(biāo)HbA1c≤6.5%(AACE,IDFgoal)HbA1c<7.0%(ADAgoal)HbA1c

達(dá)標(biāo)率（%）60%74.5%0%20%40%60%80%100%45.5%77%美國1-2-3研究日本1-2-3研究Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66YoshiokaN.etal.Diab.Res.Clin.Pract.2009Epubbeforeprint兩研究均顯示：不同研究階段低血糖的發(fā)生率相似

美國1-2-3研究階段1

OD階段2BID階段3TID嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率*0.130.150.13輕度低血糖事件的發(fā)生率**152212嚴(yán)重夜間低血糖事件的發(fā)生率000*在治療的各個階段均無嚴(yán)重夜間低血糖事件發(fā)生**低血糖發(fā)生率=低血糖事件/人/年

日本1-2-3研究階段1

OD階段2BID階段3TID低血糖事件（次）3140嚴(yán)重低血糖事件（次）000Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66YoshiokaN.etal.Diab.Res.Clin.Pract.2009Epubbeforeprint低血糖的發(fā)生率與胰島素注射次數(shù)無關(guān)諾和銳?30：同時提供基礎(chǔ)及餐時胰島素，全面控制血糖速效部分迅速起效，顯著降低餐后血糖；中效部分緩慢作用，有效控制空腹血糖更少的重度低血糖事件可用于胰島素起始到強(qiáng)化治療過程，僅一支筆、一種胰島素即可實現(xiàn)血糖長期達(dá)標(biāo)餐時注射，靈活方便ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.諾和平?-理想的基礎(chǔ)胰島素類似物Capillarymembrane6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合稀釋Capillaryblood皮下組織

中性澄清液PH=7.42聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M地特胰島素在血液中血漿白蛋白結(jié)合諾和平?獨(dú)特作用機(jī)制延遲作用的位點主要的延遲作用不再延遲與受體結(jié)合皮下組織循環(huán)組織間液次要的延遲作用緩沖吸收的差異0.4U/kg0.8U/kg諾和平?甘精胰島素02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時間(小時)諾和平?作用時間長達(dá)24小時KleinOetal.DiabetesObesMetab2007;9:290-299每日1次，睡前注射N＝244-2w16w12w8w4w0w20w自我調(diào)整劑量目標(biāo)FPG3.9–5.0mmol/L自我調(diào)整劑量目標(biāo)FPG4.4–6.1mmol/LTITRATE?研究:諾和平?

一天一次主要入選標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病,≥3月7%≤HbA1c≤9%BMI≤45kg/m2年齡≥18years未使用過胰島素入組前OAD治療篩查期地特胰島素以0.1-0.2單位/kgor10單位起始，每天1次晚餐或睡前注射患者繼續(xù)口服降糖藥治療BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623多中心、隨機(jī)、開放、平行、治療達(dá)標(biāo)研究患者自我調(diào)整劑量以達(dá)到ADAHbA1c目標(biāo)303:該實驗中規(guī)定的胰島素劑量調(diào)整方案70-90mg/dL

or80-110mg/dL患者出現(xiàn)低血糖要減少劑量3U0Maintaindose3Units3Unitsn