化療消化道反應的防治

化療藥物消化道反應的防治惡心/嘔吐的處理腹瀉的處理抗癌藥物所致惡心/嘔吐的處理止吐藥物的作用機理和分類５－HT3受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇激素NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑–

Aprepitant特殊類型惡心／嘔吐的處理NCCN止吐指南

化療藥物引起嘔吐的機理腸細胞受損傷化療放療5－HT釋放（5－HT3受體）迷走神經(jīng)肝門靜脈化學感受區(qū)（CTZ5－HT3受體）嘔吐中樞嘔吐中樞外周化療藥物及代謝產(chǎn)物精神、感覺因素參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)和受體多巴胺；組胺；乙酰膽堿阿片類物質(zhì)：δ、κ受體5-HTP物質(zhì)：NK1嘔吐的類型急性嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)，一般24小時內(nèi)緩解，一般用藥后5-6小時最高峰遲發(fā)性嘔吐：用藥24小時后出現(xiàn)，常見于DDP，CBP，草酸鉑,CTX和ADM。DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時達最高峰，可持續(xù)6-7天。預期性嘔吐：在前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，在下一次化療開始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐。屬條件反射，發(fā)生率18%-57%，常以惡心為主，年輕人發(fā)生率高于老年人。突破性嘔吐：指在給予預防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐。難治性嘔吐：指預防性或解救性止吐治療均失敗的病人。影響嘔吐的因素化療藥物的種類，劑量，給藥途徑和方法既往化療史性別：女性病人嘔吐重年齡：年輕人嘔吐重兒童和老年人嘔吐輕引酒量：常大量引酒者嘔吐輕靜脈化療藥物致吐性強弱的分類

高致吐性：>90%順鉑>50mg/m2，Mechlorethamine，鏈氮霉素，環(huán)磷酰胺(>1.5g/m2)，卡氮芥>250mg/m2，氮烯咪胺，AC,ADM>60g/m2,EPI>90g/m2中致吐性：30%-90%順鉑<50mg/m2,奧沙利鉑，amifostine,三氧化二砷，卡鉑,阿糖胞苷>1g/m2，環(huán)磷酰胺<1.5g/m2，更生霉素，異環(huán)磷酰胺，伊立替康，阿霉素,表阿霉素,去甲氧柔紅霉素，環(huán)己亞硝脲，甲氨喋呤>250mg/m2,卡氮芥<250mg/m2

按不預防時嘔吐發(fā)生的頻率分：低致吐性：10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽昆，托泊替康，足葉乙甙，培美曲塞，甲氨蝶呤，絲裂霉素，健擇，阿糖胞苷<100mg/m2，氟尿嘧啶,bexarotene,米托蒽醌，甲氨喋呤<250mg/m2

，塞替派很低致吐性：<10%博來霉素,馬利蘭，氟達拉賓，長春花堿，長春新堿，去甲長春花堿，阿糖胞苷，貝伐單抗，門冬酰氨酶，甲氨喋呤<50mg/m2，美羅華，曲妥珠單抗，西妥昔單抗口服化療藥物的致吐性強弱高致吐性：>90%甲基芐肼，六甲嘧胺中致吐性：30%-90%環(huán)磷酰胺，足葉乙甙，替莫唑胺，去甲長春花堿，格列為低致吐性：10%-30%希羅達，氟達拉賓很低致吐性：<10%瘤可寧，羥基尿，米爾法蘭，巰鳥嘌呤，吉非替尼(gefitinib,irresa），厄羅替尼（erlotinib,tarceva)按不預防時嘔吐發(fā)生的頻率分：止吐藥物的機理和分類通過阻斷介導嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：多巴胺受體拮抗劑:胃復安５－HT3受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇苯二氮卓類大麻類抗膽堿能藥和抗組胺藥：苯海拉明NK-1（P物質(zhì)）受體拮抗劑５－HT3受體拮抗劑:抗癌藥物惡心/嘔吐防治的基石

5-HT3受體拮抗劑作用機理通過阻斷5-HT3受體而發(fā)揮止吐作用高選擇性臨床常用的5-HT3受體拮抗劑:

第一代5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊

第二代５－ＨＴ３受體拮抗劑Ｐalonosetron，帕洛諾司瓊高選擇性5-HT3受體拮抗劑英文名通用中文名（商品名）上市時間生產(chǎn)公司Ondansetron恩丹西酮(樞復寧)1990年葛蘭素史克Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)1994年羅氏Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)1992年諾華公司Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)1996年日本山之內(nèi)公司Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)1994年日本煙草Dolasetron多拉司瓊1997年安萬特公司Palonosetron帕洛諾司瓊2003.7.25HelsinnHealthcare英文名半衰期（h)生物利用度常用靜脈劑量常用口服劑量Ondansetron恩丹西酮456%4mg/支,8-12mg,0.15mg/kg,一日最大不超過32mg4mg/片;16-24mg/日Granisetron格拉司瓊8.960%3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片;1-2mg/日Tropisetron托烷司瓊860%5mg/支;5mg/日5mg/片;5mg/日Ramosetron雷莫司瓊9？0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司瓊910mg/支;10mg/日Dolasetron(Anzemet)7.575%20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kgor100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛諾司瓊４０0.25mg/5ml,3ug/kgor0.25mg高選擇性5-HT3受體拮抗劑的特點第一代５－ＨＴ３受體拮抗劑第一代5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊,格拉司瓊,托烷司瓊,多拉司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：與5-HT3受體的親和力相似,半衰期均<9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大,建議用最小有效劑量對急性惡心/嘔吐療效確切,完全控制率(CR):高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥物:60%-85%對遲發(fā)性嘔吐控制不佳對預期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用:頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,噬睡,腹瀉,偶有轉(zhuǎn)氨酶升高CR:無嘔吐和沒有明顯的惡心第二代５－ＨＴ３受體拮抗劑第二代５－ＨＴ３受體拮抗劑Ｐalonosetron，帕洛諾司瓊第二代５－ＨＴ３受體拮抗劑的特點與5-HT3受體的親和力較已有的其它5-HT3拮抗劑強30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑,對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率稍好于第一代拮抗劑副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似FDA批準的適應癥（2003.7.25）:中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐

中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐

進一步提高5-HT3受體拮抗劑的療效皮質(zhì)類固醇激素NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑–

Aprepitant

激素止吐機理不明地塞米松最常用急性嘔吐增加5-HT3受體拮抗劑的療效5％-20%推薦用法:化療前靜脈單次12-20mg>8mg遲發(fā)性嘔吐:單用控制率45％左右地塞米松8mg,p.o.,bid.副作用:體液潴留,情緒改變,失眠,胃潰瘍,血糖升高Aprepitant(阿瑞匹坦）:NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑P物質(zhì):P物質(zhì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核和最后區(qū)里P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細胞P物質(zhì)參與了致吐過程。P物質(zhì)通過NK1受體發(fā)揮作用Aprepitant（阿瑞匹坦）:為NK1（P物質(zhì)）受體的拮抗劑，阻斷P物質(zhì)的結(jié)合位點與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合增加對高致吐性化療藥物引起的急性和遲發(fā)性嘔吐的療效不單獨應用用法:化療前125mg口服,或fosaprepitant115mg,iv化療后80mg,口服,連用2天結(jié)果：對順鉑引起的惡心/嘔吐的完全控制率

結(jié)論:加用Aprepitant后明顯提高對順鉑引起的急性和遲發(fā)性嘔吐控制率（分別提高了２２％和３５％）

Cancer.2005Aug15;104(4):864-8

Ondansetron+dexamison(n=516)Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522)急性嘔吐49%71%遲發(fā)性嘔吐32%67%5天內(nèi)的總CR率46%61%特殊類型惡心／嘔吐的處理遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識預期性嘔吐的處理突破性嘔吐的處理

遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識高劑量順鉑治療結(jié)束后應再給予止吐治療至少3天第一代5-HT3受體拮抗劑單藥對順鉑引起的遲發(fā)性反應無明顯療效第二代５－ＨＴ３受體拮抗劑palonosetron對中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐有效地塞米松對遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效,完全控制率45%左右地塞米松+5-HT3受體拮抗劑>單一5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松≈地塞米松單藥Aprepitant+地塞米松提高療效,完全控制率６８％在具體情況下可采用地塞米松+胃復安或苯海拉明15-60%前驅(qū)性嘔吐的發(fā)生率關鍵在于預防預期性嘔吐的預防各類止吐藥療效均不理想關鍵在于預防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少突破性嘔吐的發(fā)生行為干預療法：放松/系統(tǒng)脫敏療法催眠/誘導聯(lián)想音樂針灸抗焦慮和鎮(zhèn)靜Alprazolam（阿普唑侖）：0.5-2mg口服，tid，從治療前一天晚上開始Lorazepam（氯普唑侖）：0.5-2mg口服，治療前一天晚上和治療當天早上

NCCN止吐指南

高致吐性化療藥物的致吐方案NCCN推薦三藥聯(lián)合方案急性嘔吐：Aprepitant（阿瑞匹坦）:125mg,口服，d1,5-HT3受體拮抗劑恩丹西酮；格拉司瓊；托匹司瓊；Dolasetron；1

Palonosetron地塞米松:12mg,口服orIV，d120mg,口服orIV,d1（如未用Aprepitant）遲發(fā)性嘔吐Aprepitant（阿瑞匹坦）80mg,口服，d2-3地塞米松:8mg,口服orIV，d2-4中致吐性化療藥物的止吐方案ＮＣＣＮ指南：急性嘔吐：二聯(lián)或三聯(lián)方案：5-HT3受體拮抗劑+地塞米松或：Aprepitant（選擇性病人）+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松遲發(fā)性嘔吐：可視情況選擇下列方案Aprepitant80mgPOd2-3

Dexamethasone8mgPOorIV，d2-4地塞米松8mg,po/iv,qd,或4mg,po/iv,bid(首選）5-HT3受體拮抗劑單藥口服或靜脈胃復安0.5mg/kg,po/iv,q6h,或20mg,qid

±苯海拉明25-50mg,po/iv,q4-6h低致吐性化療的止吐方案推薦以地塞米松或胃復安為主的方案：地塞米松12mg/日，POorIV甲派氯丙嗪10mg，POorIV，q4-6h胃復安20-40mg，PO，q4-6h;或1-2mg/kg，IV，q3-4h±苯海拉明25-50mg，POorIV，q4-6h

很低致吐性化療的止吐方案一般不推薦預防止吐藥物如化療后出現(xiàn)惡心/嘔吐，推薦以地塞米松或胃復安胃主的止吐方案幾個重要的原則目標是預防惡心/嘔吐，止吐藥應在化療前給予對中高致吐性化療藥物引起的惡心/嘔吐可持續(xù)至治療后4天內(nèi)，這一時期內(nèi)均給予止吐關注。止吐藥給藥途徑：口服，靜脈、經(jīng)肛門、肌注口服與靜脈給藥同樣有效，且更經(jīng)濟和安全采用最大生物學效應的最小劑量根據(jù)藥物的致吐性強弱同時結(jié)合病人的特點來選擇制定方案要考慮到有無其它引起惡心/嘔吐的情況：腸梗阻，前庭功能障礙，腦轉(zhuǎn)移，電解質(zhì)紊亂，高鈣血癥，高血糖，低鈉血癥，尿毒癥，合并用藥如阿片類藥物，腫瘤或化療藥物引起的腸麻痹，精神因素如焦慮和預期性惡心/嘔吐重視止吐藥物的副作用二抗癌藥物所致腹瀉的處理化療藥物所致腹瀉的一般處理原則

J.C.O1998,16:3169-3178針對腹瀉的特異性治療輕中度腹瀉標準易蒙停治療:首劑4mg,以后2mg,q4h,或每次不成形便后觀察8-12小時,如腹瀉未控制,可改用高劑量易蒙停.高劑量易蒙停:首劑4mg,以后2mg,q2h,用藥時間不超過48小時重度腹瀉奧曲肽

靜脈補液抗菌素適應癥開普拓所致腹瀉的分類開普拓所致腹瀉可分為：-早發(fā)性腹瀉-遲發(fā)性腹瀉開普拓藥品說明書CPT-11所致的遲發(fā)性腹瀉CPT-11引起的腹瀉急性腹瀉:用藥后24小時內(nèi)出現(xiàn),發(fā)生率9%由膽堿酯酶被抑制有關往往還伴有流淚,多汗,唾液分泌增加,視物模糊,腹痛用阿托品處理有效遲發(fā)性腹瀉:用藥24小時后出現(xiàn)水樣便發(fā)生率和嚴重程度與劑量和給藥方案有關單次給藥中位發(fā)生時間為用藥后第5天,每周方案為第11天每3周350mg/m2,腹瀉發(fā)生率80-90%,?度占39%

FOLFIRIvsIFL的3/4度腹瀉發(fā)生率:14%vs25%劑量限制性毒性遲發(fā)性腹瀉發(fā)生機制

CPT-11SN-38SN38-GSN-38CPT-11進入體內(nèi)被肝臟和周圍組織的羧酸酯酶代謝成活性產(chǎn)物SN-38SN-38在肝臟被肝UGT1A1酶經(jīng)葡萄苷酸化成SN-38GSN-38G隨膽汁排入腸道，經(jīng)腸道細菌的?-糖苷酶作用又變成的SN-38部分CPT-11直接在小腸被羧酸酯酶代謝成SN-38腸道細菌的?-糖苷酶肝臟UGT1A1MichaelM,etal.JClinOncol.2004;22(21):4410-4417肝臟和周圍組織羧酸酯酶腸上皮細胞內(nèi)的羧酸酯酶(CE)30%以原形排入腸道UGT1A:尿苷二磷酸葡糖苷轉(zhuǎn)移酶1ACPT-11所致遲發(fā)性腹瀉的機理CPT-11引起腹瀉的主要機理活性代謝產(chǎn)物S