結(jié)核藥物肝損害講稿

結(jié)核藥物肝損害講稿第1頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四藥物性肝損害定義

由于藥物或其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)對肝臟造成損害，即為藥物性肝損害。

第2頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四引起肝損害的臨床常用藥物有抗生素和抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛和抗痛風(fēng)藥、抗癌藥和免疫抑制劑、神經(jīng)精神藥物、循環(huán)和消化系統(tǒng)藥物、中草藥及其它藥物。其中最常見是抗結(jié)核藥物。

第3頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四藥物性肝損害的發(fā)生機制

★藥物的固有毒性引起，有劑量依賴性的，在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對固定的潛伏期

★用藥者的特異體質(zhì)導(dǎo)致,與遺傳素質(zhì)密切相關(guān)，再次給藥后立即復(fù)發(fā)；多伴隨發(fā)熱、皮疹和血液中嗜酸性細(xì)胞增多等藥物過敏反應(yīng)常見的臨床表現(xiàn)。

第4頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四

藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1、用藥1～4周(或更長時間)出現(xiàn)肝損害的表現(xiàn);

2、初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等;

3、周圍血象嗜酸粒細(xì)胞>6%;

4、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗陽性;

5、有肝內(nèi)瘀膽或肝實質(zhì)損害的病理和臨床征象;

6、HBsAg、抗-HBC、抗-HAVIgM、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV均陰性;

7、再次給藥又發(fā)生肝損害。

如有1加上2～7中的任何2條,即可診斷為藥物性肝損害。對原有肝病病情穩(wěn)定,但應(yīng)用某些藥物后肝損害加重,也考慮與藥物有關(guān)。第5頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四肝損害的嚴(yán)重程度是根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶的最高值，按照WHO藥物毒性反應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)判定：

★輕度肝毒性反應(yīng)為AST或ALT增高至正常上限值的3-5倍；

★中度為增高至正常上限值的5-10倍；

★重度為增高至正常上限值的10倍以上。第6頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四

抗結(jié)核藥物所致肝損害定義為無癥狀或有食欲不振、惡心、嘔吐或腹痛等肝炎癥狀，血清AST或ALT高于正常上限值的3倍。

第7頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四

抗結(jié)核藥物所致肝損害的危險因素有老年、既往肝病史、治療前血清轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良、并用其它藥物、某些遺傳因素或吸毒等。

臨床癥狀主要有乏力、納差、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適、肝區(qū)疼痛、腹脹、皮膚、鞏膜黃染、尿黃等。谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素(T-BIL)、間接膽紅素(I-BIL)、直接膽紅素(D-BIL)等肝功能指標(biāo)高于正常,B超示肝臟彌漫性損傷。第8頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四異煙肼

異煙肼對肝臟的損傷與患者的個體特異性有關(guān)，與用藥劑量大小無關(guān)。一般在用異煙肼后1-3月出現(xiàn)癥狀。利福平作為細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)劑，可以增加異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物而加重異煙肼的肝損害。第9頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四利福平

利福平在肝細(xì)胞內(nèi)干擾膽紅質(zhì)和葡萄糖醛酸的結(jié)合，并與膽紅素發(fā)生競爭性排泄，使血清膽紅素水平及轉(zhuǎn)氨酶水平升高，引起肝損害要為肝細(xì)胞型和膽汁潴留的混合型肝炎改變。利福平還可引起多種類型的超敏反應(yīng)導(dǎo)致肝損害。第10頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四吡嗪酰胺

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺所致肝損害隨用藥劑量增加而加重，主要為肝細(xì)胞毒型損傷。多在用藥后3個月內(nèi)出現(xiàn)肝損害，癥狀的輕重因用藥劑量、給藥方法及個體敏感性不同而相差懸殊。每日用藥肝毒性大于每周2-3次間歇用藥者。第11頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四對氨基水楊酸

對氨基水楊酸所致肝損害多認(rèn)為過敏反應(yīng)所致。主要表現(xiàn)為膽汁淤積伴肝實質(zhì)細(xì)胞損害。一般用藥數(shù)天至數(shù)月后出現(xiàn)肝損害，半數(shù)病人在15-35天之間發(fā)生。中毒癥狀輕重與對氨基水楊酸劑量不成比例。第12頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四乙硫異煙胺和丙硫異煙胺

乙硫異煙胺和丙硫異煙胺均系異煙肼衍生物，兩者引起肝損害的機理尚不清楚，過敏反應(yīng)可能性大。臨床上發(fā)現(xiàn)伴有糖尿病的結(jié)核病人接受乙硫異煙胺或丙硫異煙胺治療時肝損害發(fā)生率高，其原因不清楚。第13頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四喹諾酮類藥物

可見有鞏膜和皮膚黃染，偶見有肝炎、膽汁滯留或肝衰竭，血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高,停藥后可逆轉(zhuǎn)。已證明肝毒性與母環(huán)N1的二氟苯基有關(guān)。第14頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四

乙胺丁醇

除對視神經(jīng)損傷外，個別病人也可引起肝損害，其發(fā)生率約為0.1%。主要見于老年、酗酒及有慢性肝功能不全者。第15頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四臨床常用保肝藥物第16頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四一、維生素及輔酶類

促進能量代謝，保持代謝所需各種酶的正?；钚?，主要包括各種水溶性維生素，如維生素C、復(fù)合維生素B以及輔酶A等。

第17頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四二、必需磷脂類

★細(xì)胞膜的重要組分，促進肝細(xì)胞膜再生

★明顯改善營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)的跨膜程，增加磷脂依賴性酶類的活性。

★與肝細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜相結(jié)合，能為患病肝臟提供大量的能量。

常用藥物:多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))第18頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四三、解毒保肝藥物

★補充肝內(nèi)谷胱甘肽,保護肝細(xì)胞,利于藥物生物轉(zhuǎn)化。

★抑制氧自由基和過氧化脂質(zhì)形成,阻止肝細(xì)胞損傷

★減少過敏介質(zhì)形成,促進膽紅素代謝

★穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和線粒體膜

常用藥物:谷胱甘肽（泰特、阿拓莫蘭）葡醛內(nèi)酯（甘榮康）硫普羅寧（凱西來）水飛薊素(西利賓胺)硫酸鋅第19頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四四、抗炎保肝藥物

★腎上腺皮質(zhì)激素樣作用；

★促進膽色素代謝，有退黃和解毒作用；

★抑制肥大細(xì)胞釋放組織胺，有抗過敏作用

★抑制自由基和過氧化脂的產(chǎn)生和形成，對肝細(xì)胞有保護作用，

★阻止膠聯(lián)形成和減少膠原纖維沉積，有抗纖維化作用；

★調(diào)節(jié)鈣離子通道，保護溶酶體膜及線粒體，減輕肝細(xì)胞的損傷壞死；

常用藥物:甘草酸單銨(甘利欣強力寧甘多新)第20頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四五、利膽保肝藥物

常用藥物：腺苷蛋氨酸（思美泰）熊去氧膽酸

第21頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四六、降酶藥物

合成五味子丙素時的中間體，對細(xì)胞色素P450酶活性有明顯誘導(dǎo)作用，從而加強對四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。降低ALT作用肯定而對AST作用不明顯，有學(xué)者認(rèn)為降酶為中和血清中ALT，無保肝作用。

常用藥物：聯(lián)苯雙脂五酯第22頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四七、中草藥物

茵梔黃

黃芪注射液丹參注射液等:調(diào)節(jié)體液免疫和促進細(xì)胞免疫趨于正常,從而消除變態(tài)反應(yīng)性肝損害。還具有清除體內(nèi)氧自由基的作用,使氧自由基的清除酶超氧化物歧化酶活力提高,過氧化脂質(zhì)含量降低,從而減輕氧自由基對肝細(xì)胞的損傷。

丹柴保肝湯等。

第23頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四

藥物性肝損害的治療

★病因治療:去除引起肝損害的病因,停止一切可導(dǎo)致肝損害的藥物。

★加速肝細(xì)胞的解毒,促進肝細(xì)胞恢復(fù)和再生,促進黃疸消退。

★對癥處理臥床休息,給予高蛋白、高糖、低脂肪飲食,補足液體量、熱量、必要的電解質(zhì)及維生素(特別是B族)。

★其他處理如因變態(tài)反應(yīng)致病,且病情較重者,可短期給予腎上腺皮質(zhì)激素治療，如有出血傾向和腎功能衰竭及肝性腦病時予以相應(yīng)處理。

第24頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四藥物性肝損害的治療關(guān)鍵是確診后立即停用相關(guān)藥物,保肝藥應(yīng)盡量簡單化,避免再度加重肝臟負(fù)擔(dān)。選擇有效藥物，膽汁淤積時加用利膽藥,重癥患者可用促肝細(xì)胞生長素、白蛋白、血漿,但如出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭或臨床癥狀明顯惡化時,可考慮肝移植。第25頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四抗結(jié)核藥物性肝損害的監(jiān)測、停藥及恢復(fù)用藥

第26頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四★美國：所有病人每月進行臨床檢查，危險因素暴露病人行血象及生化學(xué)檢查，但未指定檢查的頻度。

★西班牙：所有病人定期行臨床檢查，至少在開始治療15-30天及第2月末、4月末進行實驗室檢查，具有特殊危險因素的病人增加復(fù)查的次數(shù)。

★英國：對危險因素暴露病人在開始治療的2周每周進行臨床及實驗室檢查，在開始治療的前2月每2周進行檢查。

★法國：所有接受HRZ治療的病人在開始治療的前2個月期間每周復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶。第27頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四建議

★治療前肝功能正常、無肝損害的危險因素：每月監(jiān)測肝功。

★治療前輕度肝功能異?；蛴懈螕p害的危險因素：半月復(fù)查肝功。

★治療中肝功能異常但不到停藥標(biāo)準(zhǔn)：開始二周每周查一次肝功能，以后每二周查一次肝功，直到肝功能恢復(fù)正常。

★治療中肝功能異常，達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)：3-5天監(jiān)測肝功，如有必要，可每天復(fù)查肝功。第28頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四停藥及恢復(fù)用藥第29頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四

★單項轉(zhuǎn)氨酶升高<上限的3倍,可以不停藥;

★轉(zhuǎn)氨酶升高伴有癥狀和黃疸者,應(yīng)該立即停藥;

★肝功能異常伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應(yīng)者,應(yīng)立即停藥;

★無黃疸者,僅有肝功能異常,轉(zhuǎn)氨酶升高為上限的3倍、堿性磷酸酶為正常的1.25倍或總膽紅素為正常的1.5倍以上,應(yīng)該在1周內(nèi)復(fù)查肝功能,如果仍然超過上值,應(yīng)該停藥;

★轉(zhuǎn)氨酶升高為正常上限的5倍,堿性磷酸酶為正常的1.5倍或總膽紅素為正常的2倍時,不管臨床是否有無黃疸,必須立即停藥.第30頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四肝功恢復(fù)正常后，HRZ可恢復(fù)使用，但要從小劑量開始使用，先用INH，再用RFP，最后加PZA。每天要監(jiān)測臨床情況及注意復(fù)查肝功能。為了防止產(chǎn)生耐藥性，在恢復(fù)使用HRZ過程中，應(yīng)加用其他兩種抗結(jié)核藥。

第31頁，共34頁，2023年，2月20日，星期四注意的問題：

★藥物造成肝損害,無需嚴(yán)格區(qū)分肝損害發(fā)生的機制,其對治療無任何幫助。

★盡可能選用同類藥物中毒性和副反應(yīng)較少或較輕的藥物,用藥過程中應(yīng)每15天或1月復(fù)查血像和肝功等;

★對有肝腎疾病、營養(yǎng)不良、藥物過敏或過敏性體質(zhì)患者,在藥物的使用和劑量上應(yīng)慎重考慮;

★對有藥物性肝損害病史的患者,應(yīng)避免再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物;

第3