第五章-腎上腺素受體激動(dòng)藥解說

第五章-腎上腺素受體激動(dòng)藥解說第一頁，共56頁。為何肌肉注射青霉素前，必須做皮試？頭孢類藥物需要做皮試嗎？問題第二頁，共56頁。第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類第三頁，共56頁。β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)基團(tuán)的一類抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類、其基本結(jié)構(gòu)前者為6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。第四頁，共56頁。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)1）不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，肌注易吸收，有效血藥濃度可維持4-6h。2）透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥時(shí)可達(dá)到有效濃度。3）幾乎以原型從腎排泄。與丙磺舒合用，可與青霉素G競爭腎小管分泌。一、青霉素類-天然青霉素第五頁，共56頁。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制1．結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞膜青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。2．激發(fā)細(xì)菌壁自溶酶（autolysins）活性，促進(jìn)菌體裂解死亡。

第六頁，共56頁?？咕饔门c臨床應(yīng)用治療各類敏感菌感染的首選藥G+球菌：溶鏈菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生酶的金葡菌及多數(shù)表皮葡菌等作用強(qiáng)→咽炎、扁桃體炎等G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌→白喉、炭疽、破傷風(fēng)。（+抗毒血清）G-球菌：腦膜炎奈氏菌和敏感淋病奈瑟菌，但易耐藥→流腦、淋病螺旋體：鉤端螺旋體、梅毒螺旋體→鉤端螺旋體病、梅毒放線菌：放線菌→放線菌病第七頁，共56頁。耐藥性

①產(chǎn)生β內(nèi)酰胺水解酶②缺乏自溶酶。使菌體自溶減少③β內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達(dá)作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。④改變菌膜通透性。使該類抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)。⑤加速藥物外排。⑥改變PBPs，使β內(nèi)酰胺類對PBPs親和力降低。第八頁，共56頁。不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）（最為常見）①一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等②過敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時(shí)可危及生命。

第九頁，共56頁。

過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)。致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。其降解產(chǎn)物作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類型的過敏反應(yīng)。第十頁，共56頁。防治措施①詳細(xì)詢問過敏史：②皮膚過敏試驗(yàn)：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時(shí)作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。③嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免濫用和局部用藥④避免饑餓時(shí)給藥，注射后觀察30分鐘

第十一頁，共56頁。⑤青霉素現(xiàn)配現(xiàn)用⑥做好急救準(zhǔn)備。一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或肌肉注射0.1%腎上腺素0.5~1.0ml，嚴(yán)重者靜注或心內(nèi)注射，必要時(shí)可加用糖皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。吸氧、人工呼吸、同時(shí)輸液，給予升壓藥等。第十二頁，共56頁。2.赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現(xiàn)象。3.局部刺激：肌肉注射引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。4．水電解質(zhì)紊亂鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。第十三頁，共56頁。半合成青霉素

青霉素G抗菌作用強(qiáng)，毒性低，價(jià)格低廉，但是抗菌譜窄，不耐酸，不耐酶及有過敏反應(yīng)，耐酸:青霉素V→抗菌弱，不宜用于嚴(yán)重感染耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林→耐青霉素G的金葡菌感染。廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林（羥氨芐西林）→G+、G-感染抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素:羧芐西林→銅綠假單胞菌感染第十四頁，共56頁。二頭孢菌素類與青霉素G相比特點(diǎn)：①化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)。②理化特性相似，抗菌機(jī)制相同。③抗菌譜較廣。④耐酶。⑤耐酸、可口服⑥過敏反應(yīng)較少。第十五頁，共56頁。頭孢菌素類藥物第一代：頭孢氨芐（Ⅳ）、頭孢唑啉（Ⅴ）、頭孢拉定（Ⅵ）、頭孢噻吩（I）、頭孢噻啶（Ⅱ）。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟第十六頁，共56頁。特點(diǎn)：對G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代對G-菌：第三代﹥第二代﹥第一代腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（無）對酶穩(wěn)定性：第三代﹥第二代﹥第一代第四代頭孢菌素對G+菌、G-菌均有高效，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定第十七頁，共56頁。臨床應(yīng)用第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉（i.m）。第二代：可作為G-菌感染的首選藥，常用頭孢呋辛及頭孢孟多?？诜妙^孢克洛。第十八頁，共56頁。第三代：口服用于G-菌所致各系統(tǒng)的中度感染；注射用于耐藥的G-菌所致嚴(yán)重感染；混合感染且病情危重者如敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定，其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強(qiáng)的抗生素。第四代：用于對其他抗生素耐藥的細(xì)菌引起的各系統(tǒng)嚴(yán)重感染或其他抗生素治療無效的嚴(yán)重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。第十九頁，共56頁。三碳青霉烯類目前應(yīng)用的抗菌譜最廣、抗菌作用最強(qiáng)的抗菌藥。泰能=亞胺培南+西司他?。?﹕1）第二十頁，共56頁。四、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦阿莫西林-克拉維酸哌拉西林-三唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦

主要與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥合成，發(fā)揮抑酶保護(hù)，增強(qiáng)作用。第二十一頁，共56頁。第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類第二十二頁，共56頁。是一類具有14~16碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。藥物：第一代：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素第二代：羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素第三代：泰利霉素、喹紅霉素第二十三頁，共56頁。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)

紅霉素不耐酸，口服吸收少，故現(xiàn)用制劑為腸溶片或酯化物（依托紅霉素/無味紅霉素），其抗酸，口服吸收好。第二十四頁，共56頁。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

作用機(jī)制與細(xì)菌核蛋白體50s亞基P位結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用和抑制mRNA移位，而阻礙蛋白質(zhì)合成第二十五頁，共56頁?？咕饔门c臨床應(yīng)用1.軍團(tuán)菌肺炎、空腸彎曲菌腸炎、白喉及白喉帶菌者、衣原體所致新生兒結(jié)膜炎、嬰兒肺炎；支原體肺炎等首選。2.青霉素耐藥及青霉素過敏者。大環(huán)內(nèi)酯類青霉素第二十六頁，共56頁。耐藥性金葡菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，且與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物有完全交叉耐藥性。原因：靶位改變；產(chǎn)生水解酶；促進(jìn)主動(dòng)外排系統(tǒng)等。第二十七頁，共56頁。不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)胃痛、腹痛等，最常見。2.肝臟損害依托紅霉素或乙琥紅霉素易引起（轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、膽汁郁積型黃疸），停藥可恢復(fù)，肝功能不良者禁用。3.過敏反應(yīng)第二十八頁，共56頁。第三節(jié)氨基糖苷類第二十九頁，共56頁。氨基糖苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有氨基醇環(huán)和氨基糖分子，并由配糖鍵連接成苷。第一代：鏈霉素、卡那霉素第二代：慶大霉素、妥布霉素第三代：阿卡米星、奈替米星第三十頁，共56頁。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)均為有機(jī)堿，極性強(qiáng)，口服難吸收，僅用于腸道感染或腸道手術(shù)前準(zhǔn)備。全身感染需注射給藥。主要分布在細(xì)胞外液，故對細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染效果差。能進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液和腎皮質(zhì)，是產(chǎn)生耳毒性和腎毒性的主要原因。腎功能不全時(shí)t1/2顯著延長，增加腎毒性。在體內(nèi)不被代謝。約90%以原形經(jīng)腎排泄，尿藥濃度較高，有利于尿路感染治療；堿化尿液可增強(qiáng)抗菌效果。第三十一頁，共56頁。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

作用機(jī)制對蛋白質(zhì)合成的始動(dòng)期、延伸期、終止期三個(gè)階段均有作用，可造成細(xì)菌體內(nèi)核糖體耗竭及蛋白質(zhì)合成受阻。第三十二頁，共56頁?？咕饔弥饕獙π柩鮃-桿菌有強(qiáng)大的殺菌作用。結(jié)核桿菌對鏈霉素、卡那霉素敏感；銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感。耐藥金葡菌對卡那霉素、慶大霉素敏感。多數(shù)腸球菌屬厭氧菌對本類藥物不敏感。第三十三頁，共56頁。臨床應(yīng)用①敏感G-桿菌所致的全身感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道感染等；②對敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，需合用其他抗G-桿菌的抗菌藥；③口服用于消化道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備、等；④局部感染：用外用制劑（軟膏、眼膏或沖洗液）。第三十四頁，共56頁。耐藥性藥物之間存在交叉耐藥性。原因：①產(chǎn)生鈍化酶（乙?；?、腺苷化酶等）；②膜通透性的改變。③基因突變。30S核糖體亞單位改變，致使對鏈霉素的親和力降低。第三十五頁，共56頁。不良反應(yīng)耳毒性、腎毒性原因：氨基糖苷類藥物易分布在內(nèi)耳外淋巴液和腎皮質(zhì)濃度較高，造成蓄積有關(guān)。癥狀：前庭功能障礙表現(xiàn)：眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)；耳蝸神經(jīng)損害表現(xiàn)：耳鳴、聽力減退、甚至耳聾。蛋白尿、管型尿，嚴(yán)重者可發(fā)生氮質(zhì)血癥及無尿。第三十六頁，共56頁。預(yù)防：①用藥時(shí)應(yīng)經(jīng)常詢問有否耳鳴、眩暈等早期癥狀。②根據(jù)聽力和腎功能監(jiān)測情況調(diào)整劑量。③避免與增加耳、腎毒性的藥合用，如呋噻米、依他尼酸等。第三十七頁，共56頁。神經(jīng)肌肉麻痹

出現(xiàn)肌無力甚至呼吸抑制，可用鈣劑和/或新斯的明對抗，同時(shí)給予吸氧、人工呼吸。過敏反應(yīng)藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫等，偶可引起過敏性休克，尤其是鏈霉素，發(fā)生率雖較青霉素低，但死亡率高。防治措施：詢問過敏史、做皮試；一旦發(fā)生應(yīng)緩慢靜脈注射10%葡萄糖酸鈣20ml，同時(shí)注射腎上腺素?fù)尵?。第三十八頁，?6頁。第四節(jié)四環(huán)素類第三十九頁，共56頁。天然四環(huán)素類：四環(huán)素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline）、金霉素半合成四環(huán)素：多西環(huán)素(doxycycline，強(qiáng)力霉素）、米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素第四十頁，共56頁。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1.口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，能沉積于骨及牙組織中。2.能與多價(jià)陽離子形成難溶難吸收的絡(luò)合物，故如抗酸藥、乳制品、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽離子發(fā)生絡(luò)合而妨礙其吸收。3.不易透過血腦屏障，僅米諾環(huán)素和多西環(huán)素可滲透到腦脊液。主要在肝中代謝，經(jīng)膽和腎臟排。存在肝腸循環(huán)。

第四十一頁，共56頁。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

作用機(jī)制1)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核蛋白體30s亞基A位結(jié)合，阻止tRNA的聯(lián)結(jié)，而阻斷肽鏈延伸。2)改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)（核苷酸等）外漏，抑制DNA復(fù)制。第四十二頁，共56頁。抗菌作用屬于快速抑菌劑，抗菌譜廣。1.抗菌譜：包括革蘭陽性和陰性菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和阿米巴原蟲等。2.對立克次體、支原體抑制作用較強(qiáng)。3.間接抑制阿米巴原蟲。第四十三頁，共56頁。臨床應(yīng)用

衣原體、支原體、立克次體、布魯病和霍亂弧菌感染的首選用藥。

立克次體感染—斑疹傷寒支原體屬感染—肺炎衣原體屬感染—性病性淋巴肉芽腫等

霍亂弧菌感染—霍亂第四十四頁，共56頁。耐藥性本類藥物之間存在交叉耐藥性。原因：通過耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)；并可傳遞、誘導(dǎo)其他敏感菌成為耐藥菌；帶耐藥質(zhì)粒菌的細(xì)胞膜對四環(huán)素?cái)z取量減少或外排增加。第四十五頁，共56頁。不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.二重感染

長期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐藥菌）乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染。3.影響骨、牙的生長

四環(huán)素與新形成的骨、牙組織中沉積的鈣結(jié)合，造成牙齒黃染、齲齒或發(fā)育不全，抑制嬰兒骨骼生長。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。

第四十六頁，共56頁。第五節(jié)氯霉素類第四十七頁，共56頁。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)

脂溶性高，口服吸收快而完全，吸收后廣泛分布于全身各組織和體液，在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活，原形藥以及代謝產(chǎn)物均從腎臟排泄。氯霉素是肝藥酶抑制藥。第四十八頁，共56頁。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

作用機(jī)制與細(xì)菌核蛋白體50s亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻。第四十九頁，共56頁?？咕饔脧V譜，對G+、G-菌均有抑制作用，高濃度也有殺菌作用