離子通道病與藥物治療演示文稿

離子通道病與藥物治療演示文稿2023/5/71目前一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)2023/5/72（優(yōu)選）離子通道病與藥物治療目前二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)課程內(nèi)容：1.離子通道的基本情況；2.離子通道病的基本情況；3.鈉離子通道??；4.鉀離子通道病；5.鈣離子通道?。?.氯離子通道??；7.離子通道病基因檢測8.作用于各離子通道的治療藥物。目前三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)1.離子通道的基本情況離子通道（IonicChannel）離子通道是主管離子進(jìn)出細(xì)胞的一種蛋白質(zhì)，廣泛分布于可興奮性與非可興奮性細(xì)胞膜上。特征選擇性和門控。各離子順濃度梯度通過各自離子通道進(jìn)出細(xì)胞內(nèi)外；離子出入受到控制。功能能產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)。目前四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)離子通道的基本結(jié)構(gòu)S1S2S3S4S5S6NC細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)目前五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)離子通道的基本結(jié)構(gòu)離子通道蛋白是多亞基構(gòu)成的復(fù)合體。構(gòu)成孔道的是α亞基，它在膜上形成４個(gè)跨膜區(qū)，每區(qū)由６個(gè)呈α螺旋形式的跨膜肽段Ｓ1─Ｓ6，其間由肽鏈連接。Ｓ5─Ｓ6的肽鏈貫穿于膜內(nèi)構(gòu)成親水性選擇性離子通道，稱孔道區(qū)（poreregion），簡稱Ｐ區(qū)，是藥物影響的重要部位。Ｓ4含有一些帶正電荷的氨基酸殘基，可隨膜電位變化而在膜內(nèi)移動(dòng)，稱為電壓感受器（voltagesensor）。不同的通道結(jié)構(gòu)稍有不同。目前六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)離子通道的分類按照出入的離子分類Na＋通道K＋通道Ca2＋通道Cl－通道目前八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)離子通道與動(dòng)作電位的關(guān)系目前九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)按照門控機(jī)制分類電壓門控離子通道（Voltage-gatedIonicChannels）又稱電壓依賴性離子通道（Voltage-dependent

IonicChannels）其開關(guān)由膜電位決定（電壓依賴）并與電位變化時(shí)間有關(guān)（時(shí)間依賴）。后者在維持可興奮細(xì)胞動(dòng)作電位方面起著相當(dāng)重要的作用?；瘜W(xué)門控離子通道（Chemically-gatedIonicChannels）又稱配體門控離子通道（Ligand-gatedIonChannels），其開關(guān)由相應(yīng)配體（如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)、藥物等）控制。目前十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)機(jī)械門控離子通道（Mechanically-gatedIonicChannels）其開關(guān)由機(jī)械刺激引起通道開放。如觸覺和聽覺感受器。其他門控離子通道如容積敏感性鉀通道在細(xì)胞腫脹時(shí)開放；H+門控性陽離子通道與酸中毒有關(guān)；肽類門控性陽離子通道與傷害性感覺產(chǎn)生有關(guān)等。非門控離子通道始終處于開放狀態(tài)，不受外界信號(hào)刺激和影響。如神經(jīng)和肌肉細(xì)胞靜息狀態(tài)時(shí)鉀通道。目前十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)化學(xué)門控和電壓門控離子通道示意圖目前十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)在門控機(jī)制中開關(guān)至少經(jīng)歷三種不同狀態(tài)的循環(huán)，即靜息關(guān)閉狀態(tài)（closedrestingstate，R）開放狀態(tài)（openstate，O）失活關(guān)閉狀態(tài)（closedinactivestate，I）刺激后激活依時(shí)逐漸失活ＲＯＩ

刺激后復(fù)活目前十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)

目前十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)

A.L.Hodgkin和提出“Ｈ－Ｈ模型”，他們假設(shè)通道的開關(guān)是由ｍ、ｈ兩個(gè)門來控制的。即────────────────ｍ門狀態(tài)ｈ門狀態(tài)通道狀態(tài)────────────────關(guān)開Ｒ開開Ｏ開關(guān)Ｉ────────────────目前十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)2.離子通道病離子通道病（IonicChannelpathies）是離子通道結(jié)構(gòu)缺陷所引起的疾病，也稱為離子通道缺陷性疾病。具體表現(xiàn)在編碼離子通道亞單位的基因發(fā)生突變或表達(dá)異常，或體內(nèi)出現(xiàn)針對(duì)通道的病理性內(nèi)源性物質(zhì)時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞激活、失活功能異常、機(jī)體生理功能紊亂，形成某些先天性或后天獲得性疾病，主要累及神經(jīng)、肌肉、心臟、腎臟等系統(tǒng)和器官。目前十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)1990年美國Fontaine等首次報(bào)道高鉀性周期性麻痹是因鈉通道α亞基基因突變所致，研究結(jié)果刊登在當(dāng)年的《科學(xué)》上，從而揭開了離子通道病研究序幕。離子通道病的基本性質(zhì)目前十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)先天因素：隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來大量研究表明細(xì)胞膜上的電壓門控鈉、鈣、鉀和氯離子通道的分子結(jié)構(gòu)異常及離子通道基因缺陷或功能改變都可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。1995年Schott等在法國一家族中發(fā)現(xiàn)一些特殊類型的長QT綜合征病例，該家族成員中先后有2人發(fā)生心臟猝死，存活的56人中，有21人受累。隨后出生的8人，其中4人攜帶該基因，第4代未出生者經(jīng)宮內(nèi)診斷，發(fā)現(xiàn)均有竇房結(jié)功能異常。后來發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞內(nèi)錨蛋白異常所致。離子通道病的病因目前十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)錨蛋白：是細(xì)胞骨架錨蛋白（簡稱錨蛋白，Ankyrin），具有細(xì)胞萬能適配器的美稱，廣泛的存在于細(xì)胞內(nèi)，不同種屬的錨蛋白具有高度同源性，表明其對(duì)維持機(jī)體的正常功能具有重要作用。脊椎動(dòng)物的錨蛋白分3類，即錨蛋白-R、錨蛋白-B及錨蛋白-G，它們分別由不同的基因編碼，基因亦位于不同的染色體，其中錨蛋白-R在神經(jīng)元及橫紋肌細(xì)胞亦高表達(dá)，錨蛋白-B和錨蛋白-G在絕大多數(shù)細(xì)胞表達(dá)。由于30％-45％的遺傳性心律失常未找到病因，說明還有許多致病基因尚不為人所知。錨蛋白基因突變的發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致遺傳性心律失常，使人們第一次關(guān)注離子通道以外的領(lǐng)域，拓寬了人們的思路，為心律失常的研究提供了一套新的思維模式。離子通道病的病因目前十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)疾病因素：同時(shí)某些疾病又可引起離子通道功能的繼發(fā)性改變。如高齡、心臟疾病、電解質(zhì)紊亂（尤其是低鈣血癥和低鎂血癥）、腎臟或者肝臟功能衰竭、心動(dòng)過緩或者長間歇等。離子通道病的病因目前二十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)藥物因素：在過去的20多年中多達(dá)23種易引起通道功能改變?？剐穆墒СＫ幙岫　㈦p異丙吡胺、普魯卡因酰胺、索他洛爾、多非利特、伊布利特(胺碘酮除外）；抗生素紅霉素、克拉霉素、斯帕沙星；抗瘧藥氯喹、鹵泛群；抗精神失常藥氟哌啶醇、甲硫噠嗪、匹莫齊特；抗抑郁藥去甲咪嗪；胃腸動(dòng)力藥西沙必利；抗過敏藥特非那定、阿司咪唑；鎮(zhèn)痛藥美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西沙必利被撤市或嚴(yán)格限制應(yīng)用。離子通道病的病因目前二十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)離子通道病的分類鈉通道病骨骼肌鈉通道疾病

心臟疾?。旱谌愰LQT間期癥(LQT3)、原發(fā)性心室纖顫(IVF)鉀通道病

Adersen’s

綜合征神經(jīng)性耳聾陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)高血鉀性周期麻痹（HyperPP）先天性肌強(qiáng)直病（PC）鉀離子惡化肌強(qiáng)直?。≒AM）非典型肌強(qiáng)直?。ˋM）目前二十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鈣通道病低鉀性周期性麻痹、家族性偏癱型偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅵ型、中央軸空癥氯通道病ClC-1的突變引起肌強(qiáng)直、ClC-K與人類Bartter’s

綜合征ClC-5的突變引起Dent’s

病目前二十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)3.鈉離子通道病電壓門控性鈉通道（VGSCs）特性：電壓依賴性：去極化

通道激活

通道失活；對(duì)Na+的高度選擇性；激活和失活速度快；有特異性激活劑和阻滯劑。

內(nèi)向鈉電流達(dá)最大效應(yīng)目前二十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)分類：根據(jù)對(duì)鈉通道阻滯劑的敏感性分為神經(jīng)類鈉通道骨骼肌類鈉通道心肌類鈉通道目前二十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)功能：心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞的動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活；對(duì)可興奮細(xì)胞動(dòng)作電位除極時(shí)初始內(nèi)相電流負(fù)責(zé)；維持細(xì)胞膜的興奮性及其傳導(dǎo)。目前二十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)基因?qū)W基礎(chǔ)：研究資料表明人類染色體17q23(17號(hào)長臂23帶)位上鈉通道α亞基SCN4A基因突變可誘發(fā)骨骼肌鈉通道疾病；分子病理學(xué)研究表明位于染色體3p21-24上編碼心肌通道（hH1）SCN5A突變后可誘發(fā)LQT3、SQT、IVF(原發(fā)性室顫)、Brugada綜合征(右束支傳導(dǎo)阻滯-----多行性室速-----暈厥綜合征、意外夜間猝死綜合征)和進(jìn)行性心肌傳導(dǎo)缺陷。目前二十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前二十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)臨床表現(xiàn)：骨骼肌鈉通道疾病高血鉀性周期性麻痹（HyperPP）：呈一過性肌無力或麻痹，以及在發(fā)作前出現(xiàn)肌強(qiáng)直征兆，通常發(fā)作于運(yùn)動(dòng)后休息時(shí)或攝入富K+食物造成血鉀濃度升高引起。先天性肌強(qiáng)直?。≒C）：肌肉強(qiáng)直，寒冷環(huán)境加劇，被動(dòng)的高強(qiáng)度肌肉活動(dòng)會(huì)引起長時(shí)期的肌無力。目前二十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)

鉀離子惡化肌強(qiáng)直病（PAM）：與PC相似，肌肉在靜息后再活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)僵硬癥狀，不表現(xiàn)溫度依賴性，但可被攝入的K+所加劇。非典型肌強(qiáng)直病（AM）：肌肉僵硬、溫度的非依賴性及由胞外的K+濃度升高引起的影響。目前三十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)心臟鈉通道疾病第三類長QT間期癥(LQT3)：心律失常，心電圖QT間期延長，心肌細(xì)胞復(fù)極化異常。病人意識(shí)突然喪失、抽搐、驚厥、昏厥甚至猝死。原發(fā)性心室纖顫(IVF)

：心跳陡然過速（200~400次/min）且無規(guī)律，導(dǎo)致心臟對(duì)大腦和整個(gè)機(jī)體供血紊亂。目前三十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)Brugada綜合征：

患者大多為男性，且以亞洲人為好發(fā)人群，臨床特征是昏厥、心跳停搏，發(fā)作時(shí)心電圖監(jiān)測幾乎均為室顫（VF）。心電圖QT間期延長，心肌細(xì)胞復(fù)極化異常。病人意識(shí)突然喪失、抽搐、驚厥、甚至猝死。目前三十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前三十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前三十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)神經(jīng)鈉通道疾病鈉通道與癲癇、驚厥：各種癲癇發(fā)作；良性家族性驚厥、熱驚厥等。鈉通道與疼痛：三叉神經(jīng)痛、外周神經(jīng)痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。目前三十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)4.鉀離子通道病分類：瞬時(shí)外向鉀通道（Ito）延遲外向整流鉀通道（IK）內(nèi)向整流鉀通道（Kir）鈣激活鉀通道（KCa）

ATP敏感鉀通道（KATP

）乙酰膽堿激活鉀通道（KACh

）超速延遲整流鉀通道（IKur）目前三十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)瞬時(shí)外向鉀通道（Ito）特性：電壓依賴性：Ito電流在細(xì)胞膜去極化時(shí)激活為外向鉀電流，其大小與細(xì)胞膜電位有關(guān)；時(shí)間依賴性：電流幅度與時(shí)間有關(guān)；頻率依賴性：通道開放頻繁，藥物阻滯作用強(qiáng)；失活：是心臟Ito電流的標(biāo)志性特征，指通道在去極化電壓作用下開放后構(gòu)型改變，處于一種穩(wěn)定的非導(dǎo)通狀態(tài)。目前三十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)瞬時(shí)外向鉀通道（Ito）功能：Ito是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極的重要因素，決定心電圖上T波的形成，并與缺血損傷的細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)；參與控制鈣電流密度，Ito通過影響平臺(tái)期起始部分，影響L-型鈣電流。目前三十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)延遲外向整流鉀通道（IK）特性：在階躍電壓去極化后，其膜電導(dǎo)變化有一段明顯的延遲而命名；時(shí)間依賴性；電壓依賴性。目前四十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)延遲外向整流鉀通道（IK）功能：Ik具有明顯的種屬差異性。在豚鼠心房和心室肌細(xì)胞存在Ik通道，大鼠心室肌細(xì)胞缺乏Ik通道，故而ADP短；限制Na+內(nèi)流，IKr和Iks參與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化過程，IKs為復(fù)極2期的主要復(fù)極電流；IKr和IKs通道是心律失常發(fā)生及抗心律失常藥物作用的重要靶點(diǎn)。目前四十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)內(nèi)向整流鉀通道（Kir）特性：整流特性：Ik1電流在負(fù)于翻轉(zhuǎn)電位時(shí)的內(nèi)向部分與電壓呈線性關(guān)系，而正于翻轉(zhuǎn)電位時(shí)不呈線性關(guān)系；電壓依賴性：細(xì)胞膜超極化時(shí)激活為內(nèi)向鉀電流，復(fù)極化過程表現(xiàn)為外向電流；時(shí)間依賴性；失活：極度超極化時(shí)，Ik1有快、慢兩相失活表現(xiàn)；目前四十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)內(nèi)向整流鉀通道（Kir）功能：決定細(xì)胞的興奮性；防止由于Na+-K+泵的作用而使膜超極化大于鉀的平衡電位和減少鉀的丟失；減少由于持久的膜去極化時(shí)能量的耗竭；調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)。目前四十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)內(nèi)向整流鉀通道（Kir）功能：目前四十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鈣激活鉀通道（KCa）特性：分為大(B)、中(I)、小(S)電導(dǎo)型KCa；對(duì)電壓和鈣敏感；BKCa的門控機(jī)制表現(xiàn)出對(duì)胞內(nèi)鈣濃度的敏感性和對(duì)膜電位的依賴性；IKCa具有內(nèi)向整流特性；SKCa的門控機(jī)制有別于BKCa和

IKCa，明顯缺乏電壓依賴性，而對(duì)胞內(nèi)鈣濃度的敏感性卻強(qiáng)于兩者。目前四十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鈣激活鉀通道（KCa）功能：分布在除心肌細(xì)胞以外的血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和其他組織細(xì)胞；在VSMC除直接參與膜電位形成外，其主要功能在于調(diào)控血管尤其是阻力血管的肌原性張力；參與維持內(nèi)皮細(xì)胞靜息膜電位，調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流；神經(jīng)元表達(dá)多種Kca通道，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，放電頻率和膜振蕩中起重要作用。目前四十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鈣激活鉀通道（KCa）分類：目前四十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)ATP敏感鉀通道（KATP

）特性：不同的Kir6.X和SUR（磺酰脲受體）亞基組成的KATP對(duì)KATP阻滯劑和開放劑的定性及定量反應(yīng)不同；SUR1/Kir6.1所得的KATP可被代謝產(chǎn)物及二氮嗪激活；SUR1/Kir6.2和對(duì)低濃度的磺酰脲類藥物敏感；SUR2A/Kir6.1表現(xiàn)出天然胰腺β細(xì)胞KATP在核苷調(diào)節(jié)、生物物理特性和藥理學(xué)特性方面相似；SUR2A/Kir6.2的爆發(fā)放電模式與心肌細(xì)胞KATP相似；SUR2B/Kir6.1在Mg2+存在時(shí)，ATP是維持通道調(diào)控狀態(tài)下所必需的，但生理濃度ATP并不顯著抑制通道活性。目前四十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)ATP敏感鉀通道（KATP

）功能：在心肌缺血、缺氧或代謝抑制胞漿中ATP/ADP比值下降時(shí)KATP通道開放，保護(hù)心肌免受缺血損傷，是已知產(chǎn)生缺血預(yù)處理諸因素的靶部位；胰腺β細(xì)胞KATP通道對(duì)胰島素分泌起十分重要的調(diào)節(jié)作用；KATP通道在缺氧時(shí)調(diào)節(jié)血管的張力，對(duì)血流代謝調(diào)節(jié)起重要作用。目前四十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)ATP敏感鉀通道（KATP

）功能：目前五十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前五十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)乙酰膽堿激活鉀通道（KACh）特性：M受體鉀通道（KM）具有時(shí)間和電壓依賴性；心房毒蕈堿激活鉀通道一種電導(dǎo)大、門控過程快的鉀通道，具有內(nèi)向整流特性；非選擇性陽離子通道同時(shí)允許Na+、Ca2+或K+通過，由配體作用于相應(yīng)受體使之開放，屬于配體門控離子通道。目前五十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)乙酰膽堿激活鉀通道（KACh）功能：KM能夠維持靜息電位，降低神經(jīng)元的興奮性和限制重復(fù)放電頻率；ACh作用于M受體激活KACh，增加舒張電位，導(dǎo)致負(fù)性頻率作用；非選擇性陽離子通道能夠通過興奮-收縮耦聯(lián)引起骨骼肌收縮。目前五十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)超速延遲整流鉀通道（IKur）特性：Ikur通道對(duì)四乙銨（TEA）、Ba2+及Ⅲ類抗心律失常藥不敏感，但對(duì)四氨基吡啶（4-AP）高度敏感；4-AP對(duì)Ikur選擇性抑制可以延長人心房的動(dòng)作電位及心房的折返，而對(duì)心室無影響。目前五十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)超速延遲整流鉀通道（IKur）功能：Ikur通道可能是新一代安全的抗心律失常藥物的靶點(diǎn)；阻滯Ikur通道的藥物不僅可以防止房顫或房撲，且不會(huì)導(dǎo)致室上性心律失常；選擇性Ikur抑制劑對(duì)QT間期無影響，并且能使心房顫動(dòng)的病人恢復(fù)到竇性頻率。目前五十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)基因?qū)W基礎(chǔ)

KCNJ2基因是引起Adersen’s綜合癥的首要基因；

KCNQ1突變除可引起LQT綜合征外，KCNQ1/KCNE1

突變時(shí)還會(huì)產(chǎn)生一種隱性的先天性耳聾；陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)與KCNA1基因突變有關(guān)，該基因位于染色體12p13上，編碼電壓依賴性鉀離子通道。家族性高胰島素血癥是胰腺β細(xì)胞SUR1/Kir6.2亞基

1479位甘氨酸突變?yōu)榫彼崴?。目前五十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)臨床表現(xiàn)Adersen’s綜合征主要是內(nèi)向整流鉀通道（Kir）變異引起周期性麻痹、心律不齊和骨骼結(jié)構(gòu)異常三聯(lián)征。神經(jīng)性耳聾與內(nèi)向整流鉀通道（Kir）變異有關(guān)，臨床表現(xiàn)以聽力障礙，減退甚至消失為主要癥狀。陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)與內(nèi)向整流鉀通道（Kir）變異有關(guān)，患者首發(fā)癥狀是雙腿行走不穩(wěn)，產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)，有時(shí)還伴有短暫的認(rèn)知喪失和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。高胰島素血癥主要是由于KATP變異導(dǎo)致高胰島素血癥。目前五十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)臨床表現(xiàn)SQT綜合征2000年，Gussak等首次正式提出了SQTS的概念，該類患者的心電圖以縮短的QT間期和高尖T波為主要特征，主要與編碼鉀離子通道的基因相關(guān)，如KCNH2(SQTS1)、KCNQ1(SQTS2)、CNJ2(SQTS3)。這些基因被證實(shí)與LQTS和SQTS均有關(guān)聯(lián)。當(dāng)它們發(fā)生突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致鉀離子外流增加，復(fù)極加速，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，心房和心室肌復(fù)極的離散度增加，從而容易發(fā)生折返性心律失常。Gaita等發(fā)現(xiàn)，SQTS患者的家族成員發(fā)生SCD的風(fēng)險(xiǎn)較高目前五十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)分類：根據(jù)門控機(jī)制分為：電壓門控鈣通道和受體操縱性鈣通道根據(jù)作用方式分為：影響鈣內(nèi)流的鈣通道和影響內(nèi)鈣儲(chǔ)庫釋放的鈣通道根據(jù)作用部位分為：細(xì)胞膜上的鈣通道和細(xì)胞器上的鈣通道根據(jù)[Ca2+]i

改變的方式分為：外鈣內(nèi)流通道和內(nèi)鈣釋放通過的鈣通道

5.鈣離子通道病目前五十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流的通過的鈣通道分為：電壓門控鈣通道（VDC）：有T、L、N、P、Q和R等

6個(gè)亞型受體操縱性鈣通道(ROC)鈣庫調(diào)控性鈣通道(SOC)內(nèi)鈣釋放通過的鈣通道分為：三磷酸肌醇受體/鈣通道（IP3R)Ryanodine受體/鈣通道（RyR）

目前六十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)電壓門控鈣通道特性：門控電壓：各類通道開放時(shí)所需的去極化電壓不同；激活和失活速度慢；動(dòng)作電位形狀：由鈣通道開放引起的動(dòng)作電位上升緩慢且有一平臺(tái)期；離子選擇性低；具有特異性的激動(dòng)劑和阻滯劑。目前六十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鈣庫調(diào)控性鈣通道特性：通道的激活不是由受體占領(lǐng)直接觸發(fā)的；只要能引起內(nèi)鈣庫的耗竭就能引起鈣通道的開放；對(duì)典型的VDC阻滯劑不敏感，在去極化時(shí)可以被抑制；ICRAC幅度很小，很難測量，加入高濃度Ca+緩沖劑可以使ICRAC增加10倍；對(duì)陽離子的通透性：Ca2+>Ba2+≥Sr2+>>>Na+；生理?xiàng)l件下，CRAC對(duì)Ca2+的選擇性與VDC相近，甚至有時(shí)高于VDC；雖然對(duì)單通道的活性還不清楚，但有證據(jù)顯示ICRAC的轉(zhuǎn)運(yùn)體不是載體而是離子通道；雖然CRAC對(duì)的Mn2+通透性很低，但I(xiàn)CRAC的激活常伴有Mn2+

內(nèi)流的增加；當(dāng)[Ca2+]i增加時(shí)，ICRAC會(huì)受到抑制。目前六十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)IP3R和RyR共同特性：這兩個(gè)受體最重要的特性就是對(duì)Ca2+的敏感性——鈣致鈣釋放（Ca2+-inducedCa2+release，CICR特性），即當(dāng)少量Ca2+通過VDC內(nèi)流后，就會(huì)觸發(fā)大量的Ca2+從內(nèi)鈣庫釋放；目前六十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)IP3R的特性：無論是在單受體水平、單細(xì)胞水平還是在細(xì)胞群中，當(dāng)IP3與IP3R結(jié)合時(shí)，就會(huì)介導(dǎo)內(nèi)鈣庫釋放Ca2+；把IP3R嵌入脂膜中，當(dāng)IP3與之結(jié)合時(shí)通道的開放頻率增加；應(yīng)用膜片鉗技術(shù)研究了純化的IP3R單通道電導(dǎo)的特性，發(fā)現(xiàn)其呈四種電導(dǎo)狀態(tài)，電導(dǎo)值為20pS；IP3介導(dǎo)的IP3R通道開放具有全或無特性。目前六十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)RyR的特性：低濃度ryanodine與高親和力位點(diǎn)結(jié)合激活RyR通道，高濃度ryanodine與低親和力位點(diǎn)結(jié)合抑制RyR功能，且兩者結(jié)合具有使用依賴性；RyR含有4個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)；單通道研究顯示：在正常生理情況下，RyR包括有兩或三種關(guān)閉態(tài)和兩種開放態(tài)；通道的門控和電導(dǎo)具有電導(dǎo)依賴性。目前六十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前六十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)功能：主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度（[Ca2+]i）；T型鈣通道參與心臟自律性和血管張力的調(diào)節(jié)；L型鈣通道主要影響心臟興奮收縮偶聯(lián)和血管舒縮調(diào)節(jié)；P型鈣通道在神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中起重要作用，主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。目前六十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)基因?qū)W基礎(chǔ)低鉀性周期性麻痹至少有3種不同核苷酸替換，引起CACNL1A3基因片段發(fā)生錯(cuò)譯突變；P/Q型通道功能損害所致的5-羥色胺釋放缺陷，可能提供CACNL1A4突變和偏癱型偏頭痛發(fā)病間的聯(lián)系；發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型與家族性偏癱型偏頭痛的同一基因CACNL1A4突變有關(guān)；脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅵ型的病變本質(zhì)是由編碼多聚氨酰胺系統(tǒng)的CAG三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增所致；在有或無惡性高熱的中央軸空癥家族中都有骨骼肌RyR錯(cuò)譯突變的報(bào)道。目前六十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)臨床表現(xiàn)低鉀性周期性麻痹：發(fā)作性軀干和肢體無力，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，延髓肌、呼吸肌通常不受累。家族性偏癱型偏頭痛：頭痛伴有偏癱先兆，典型者為短暫性偏癱，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，也有時(shí)呈持續(xù)性。也可發(fā)生眼顫、共濟(jì)失調(diào)和小腦萎縮等。目前六十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)

發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型：表現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、眼顫、構(gòu)音不清和眩暈，可呈進(jìn)行性，常見發(fā)作性眼顫和小腦萎縮等。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅵ型：眼顫、構(gòu)音困難、肢體和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、振動(dòng)覺和位置覺損害，病程晚期可出現(xiàn)吞咽困難。中央軸空癥：嬰兒或兒童期出現(xiàn)肌張力低下或近端肌無力，腱反射減弱或消失，骨骼肌和心肌異常，易出現(xiàn)惡性高熱。目前七十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)兒茶酚胺敏感的多形性室速：CPVT是一種嚴(yán)重的遺傳性心律失常，多發(fā)生于健康的青少年，常由運(yùn)動(dòng)或激動(dòng)誘發(fā)，心電圖表現(xiàn)為雙向性、多形性室性心動(dòng)過速，臨床表現(xiàn)為暈厥或猝死，猝死率達(dá)30～50%。目前研究發(fā)現(xiàn)，CPVT其致病基因?yàn)镽yR2和CASQ2。CASQ2基因定位于人1號(hào)染色體pl1一p13．3，其編碼的CASQ2蛋白位于心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)終末池腔內(nèi)，在調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca方面起著重要作用。CASQ2基因突變可能降低CASQ2蛋白對(duì)Ca的結(jié)合能力，降低肌漿網(wǎng)儲(chǔ)存和釋放Ca的能力。在此基礎(chǔ)上，若發(fā)生交感神經(jīng)興奮，容易導(dǎo)致膜電位的劇烈振蕩，從而誘發(fā)CPVT。目前七十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)RyR2基因突變呈常染色體顯性遺傳，而CASQ2基因突變卻屬于常染色體隱性遺傳。RyR2位于1號(hào)染色體q42—43，編碼心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上的Ca釋放受體，是一種由鈣離子誘導(dǎo)的Ca釋放受體基因，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，維持細(xì)胞正常的生理功能。相關(guān)基因突變導(dǎo)致RyR2通道功能發(fā)生異常，肌漿網(wǎng)釋放過多Ca，引起延緩后除極，心電圖上表現(xiàn)為雙向多形室速。當(dāng)交感神經(jīng)興奮時(shí)，導(dǎo)致通道通透性增加，使Ca外流增加，容易誘發(fā)早期和延遲后除極，從而導(dǎo)致室性快速性心律失常的發(fā)生。目前七十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)帕金森?。阂訟TP敏感性鉀通道(ATP．sensitivepotassiumchannels，Kl^TP)和電壓依賴性鉀通道(voltagegated

potassiumchannels，Kv)為代表的鉀離子通道在基底節(jié)中存在大量的分布和表達(dá)，目前認(rèn)為其功能異常與帕金森病(Parkinsongdisease，PD)的發(fā)病密切相關(guān)，在PD的病理生理過程中具有重要作用。不同類型的鉀通道調(diào)制劑對(duì)于不同類型的PD模型具有一定的治療作用，鉀通道有望成為PD的一種新型治療靶點(diǎn)。已有的KATP開放劑主要有iptakalim(Ipt)、pinacidil、diazoxide、cromakalim等，部分藥物經(jīng)離體及在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于PD模型具有治療作用。目前七十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)分類：電壓依賴性氯通道（VD-CLC）囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體（CFTR）容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）鈣激活的氯通道（CaCC）6.氯離子通道病目前七十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)電壓依賴性氯通道（VD-CLC）特性：電壓依賴性開啟，并且同其分子結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng)，具有快、慢閘門兩次開啟過程，慢閘門的關(guān)閉導(dǎo)致通道失活；具有PCl->PBr->

PI-離子滲透序列，是CLC家族氯通道電生理特征；不同的CLC家族氯通道又具有各自的特點(diǎn)。目前七十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)電壓依賴性氯通道（VD-CLC）功能：骨骼肌CLC-1基因突變引起肌強(qiáng)直；CLC-2與細(xì)胞容量調(diào)節(jié)有關(guān)，是細(xì)胞內(nèi)Cl-濃度的調(diào)節(jié)體；目前發(fā)現(xiàn)CLC-3剪切變體CLC-3B可能是容量調(diào)節(jié)性氯通道的候選蛋白；CLC-5在胞飲中作用重要，功能缺失引起Dent’s病。目前七十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體（CFTR）特性：CFTR是電壓非依賴性陰離子通道，激活過程必須有cAMP參與；在對(duì)稱性氯離子條件下為線性電流，值得注意的是非對(duì)稱性氯離子條件下具有整流性；CFTR激動(dòng)劑對(duì)治療囊性纖維化有重要意義。目前七十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體（CFTR）的功能：CFTR除轉(zhuǎn)運(yùn)Cl-外，更為重要的功能是作為其他蛋白的調(diào)節(jié)體調(diào)節(jié)其功能，包括：調(diào)節(jié)HCO3-鹽和ATP轉(zhuǎn)運(yùn)；調(diào)節(jié)阿米洛利敏感性鈉通道和鉀通道；與細(xì)胞內(nèi)pH調(diào)節(jié)有關(guān)。目前七十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）特性：電流在細(xì)胞外低滲條件下激活，具有中度外向整流性；具有SCN->I->NO3->Br->Cl->F->葡萄糖酸的陰離子滲透序列，有別于其他氯通道；在極化細(xì)胞表現(xiàn)“正電壓失活，負(fù)電壓緩慢失活”的特性，非極化細(xì)胞缺乏這種電壓依賴性。目前七十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）功能：與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、調(diào)節(jié)性容量下降、凋亡性容量下降以及電活動(dòng)有關(guān)；在心肌細(xì)胞中能加速折返性心律失常的發(fā)生發(fā)展，在心肌缺血和充血性心力衰竭中有重要作用，其阻滯劑蒽羧酸(anthracene-9-carboxylicacid，9-AC)能夠預(yù)防心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷。目前八十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鈣激活的氯通道（CaCC）特性：細(xì)胞內(nèi)鈣增加以電壓依賴方式激活該通道；電流具有外向整流性，在正電壓區(qū)緩慢激活，在負(fù)電壓區(qū)失活；具有SCN->I->Cl->gluconate的陰離子滲透序列，有別于其他氯通道；動(dòng)力學(xué)特性明顯與[Ca2+]i和電壓有關(guān)。目前八十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鈣激活的氯通道（CaCC）功能：是目前唯一具有細(xì)胞粘附功能的離子通道；在心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞，通過起始負(fù)極過程參與動(dòng)作電位的形成，并形成后電位；在血管平滑肌細(xì)胞其介導(dǎo)的除極使電壓依賴性鈣通道激活，導(dǎo)致血管收縮。目前八十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)基因?qū)W基礎(chǔ)人類先天性肌強(qiáng)直疾病的根本原因是ClC-1基因的突變；Bartter’s綜合征是由ClC-Kb的突變引起的；ClC-5主要表達(dá)于腎臟，ClC-5的基因突變與Dent’s病有密切聯(lián)系。目前八十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)臨床表現(xiàn)

ClC-K與人類Bartter’s綜合征：

肌無力，周期性麻痹，心律失常，腸麻痹等低鉀癥狀及煩渴，夜尿增多，骨質(zhì)疏松等。

ClC-5的突變引起Dent’s

?。?/p>

持續(xù)性高蛋白尿、高氨基酸尿，高鈣尿，但尿酸正常。

ClC-1的突變引起肌強(qiáng)直：

以肌強(qiáng)直和肌肥大為主要臨床表現(xiàn)。目前八十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)2011年，美國節(jié)律學(xué)會(huì)／歐洲心臟節(jié)律學(xué)會(huì)頒布了國際首個(gè)《遺傳性心臟離子通道病與心肌病基因檢測專家共識(shí)》。首先在先證者發(fā)現(xiàn)致病基因，然后檢測識(shí)別攜帶致病基因突變的高危親屬，并結(jié)合臨床檢測結(jié)果綜合判斷。目前，心肌病基因檢測已在國外應(yīng)用于臨床。將對(duì)診斷、預(yù)后和治療有新的認(rèn)識(shí)，通過長期隨訪觀察，以降低猝死率。7.離子通道病基因檢測目前八十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)本共識(shí)基因檢測推薦原則：Ⅰ類推薦：已發(fā)現(xiàn)先證者基因突變，且基因檢測結(jié)果能夠影響其治療策略、預(yù)防措施及生活方式的選擇。Ⅱａ類推薦：基因檢測結(jié)果對(duì)治療或預(yù)防措施選擇無影響，但對(duì)于生育咨詢有益或者患者要求了解自身遺傳基因狀況時(shí)。Ⅱｂ類推薦：有１項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或２項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)符合的可以考慮基因檢測（Ⅱｂ類推薦）。Ⅲ類推薦：不推薦。目前八十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)肥厚型心肌病（ＨＣＭ）表現(xiàn)為不明原因的心肌肥厚、心肌細(xì)胞排列紊亂和纖維化。多數(shù)典型ＨＣＭ成人患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，老年或非典型ＨＣＭ患者家族性發(fā)病率較低。大多數(shù)ＨＣＭ患者無明顯癥狀，因此難以預(yù)測猝死發(fā)生，家族性成員篩查為預(yù)防治療提供了保障。肥厚型心肌病基因檢測目前八十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)致病基因β-肌球蛋白重鏈基因（ＭＹＨ７）及肌球結(jié)合蛋白-Ｃ基因（ＭＹＢＰＣ３）為ＨＣＭ最常見的２個(gè)致病基因，突變率分別為１５％～２０％和２０％～４５％，每個(gè)基因占ＨＣＭ患者的１／４～１／３。其他的致病基因中，每個(gè)基因占１％～５％甚至更少。ＭＹＢＰＣ３、ＭＹＨ７、ＴＮＮＩ３、ＴＮＮＴ２和ＴＰＭ１基因檢測推薦于臨床已確診ＨＣＭ的患者和家族成員及其他相關(guān)親屬（Ⅰ類推薦）。目前八十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)致心律失常型心肌?。ǎ粒茫停┦牵常禋q以下人群發(fā)生室性心律失常和ＳＣＤ的主要原因。ＡＣＭ累及１側(cè)或２側(cè)心室，典型的亞型致心律失常型右室心肌?。ǎ粒遥郑茫┮杂沂覟橹?。ＡＣＭ臨床診斷基于特征性心電圖（ＥＣＧ）表現(xiàn)、心律失常及心臟結(jié)構(gòu)和（或）組織學(xué)異常。明確的家族史和（或）致病基因突變有助于診斷。ＡＣＭ通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳較為罕見，表現(xiàn)為Ｎａｘｏｓ和Ｃａｒｖａｊａｌ綜合征（心臟皮膚綜合征）。致心律失常型心肌病基因檢測目前八十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)致病基因大多數(shù)ＡＣＭ／ＡＲＶＣ致病基因編碼橋粒蛋白［斑珠蛋白（ＪＵＰ）、橋粒斑蛋白（ＤＳＰ）、斑菲素蛋－２（ＰＫＰ２）、橋粒芯糖蛋－２（ＤＳＧ２）及橋粒膠蛋白－２（ＤＳＣ２）］［１５］。橋粒以外的致病基因包括ＴＭＥＭ４３、ＴＧＦβ３及ＲｙＲ２。①在家族成員及其相關(guān)親屬中進(jìn)行該特定突變檢測（Ⅰ類推薦）。②在符合組診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中進(jìn)行選擇性或全面基因（ＤＳＣ２，ＤＳＧ２，ＤＳＰ，ＪＵＰ，ＰＫＰ２，ＴＭＥＭ４３）檢測能夠獲益（Ⅱａ類推薦）。③可疑患者（１項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或２項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)）可以考慮基因檢測（Ⅱｂ類推薦）。

目前九十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)擴(kuò)張型心肌病（ＤＣＭ）特征性表現(xiàn)為收縮功能障礙和左室擴(kuò)大。不明原因的ＤＣＭ是“特發(fā)性擴(kuò)張型心肌?。ǎ桑模茫钡囊环N類型。對(duì)ＩＤＣ患者一級(jí)親屬進(jìn)行臨床篩查（病史、體征、ＥＣＧ、超聲心動(dòng)圖），發(fā)現(xiàn)２０％～３５％的ＩＤＣ具有家族性發(fā)病，若把左室擴(kuò)大作為ＤＣＭ早期指標(biāo)，高達(dá)４８％ＩＤＣ存在家族性發(fā)病。擴(kuò)張型心肌病心肌病基因檢測目前九十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)ＤＣＭ呈常染色體異常。目前已發(fā)現(xiàn)３０多個(gè)與ＤＣＭ有關(guān)的基因，主要包括細(xì)胞骨架蛋白基因、肌絲蛋白基因、核外膜蛋白基因以及離子通道蛋白基因等。每個(gè)基因占不到５％的家族性ＤＣＭ。其他遺傳模式包括Ｘ－連鎖遺傳、隱性遺傳和線粒體遺傳。基因檢測陽性率為１５％～２５％。①推薦基因檢測ＬＭＮＡ和ＳＣＮ５Ａ。

目前九十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)左室心肌致密化不全（ＬＶＮＣ）屬于先天性心臟病，是由于心臟發(fā)育障礙而導(dǎo)致晚期心肌不能完全致密化的一種新的遺傳性心肌病，典型表現(xiàn)為左室心尖部、中側(cè)壁／下壁異常肌小梁形成。ＬＶＮＣ臨床表型可以從無癥狀到嚴(yán)重心力衰竭和（或）心律失常。左室心肌致密化不全基因檢測目前九十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)致病基因遺傳模式包括Ｘ連鎖遺傳、常染色體顯性／隱性遺傳及母系線粒體遺傳。散發(fā)者常見，占６０％～７０％。約有１５個(gè)基因參與發(fā)生，包括ＭＹＨ７、ＡＣＴＣ１、ＴＮＮＴ２、ＭＹＢＰＣ３、ＺＡＳＰ等基因及離子通道編碼基因，每個(gè)基因占ＬＶＮＣ的２％，其中肌節(jié)蛋白相關(guān)基因突變最常見。此外，Ｘ－連鎖的編碼酰基轉(zhuǎn)移酶基因ｔａｆｆａｚｉｎ（ＴＡＺ）突變，導(dǎo)致Ｂａｒｔｈ綜合征，多見于年輕男性。線粒體異常為嬰兒和年輕兒童ＬＶＮＣ的主要特征和原因。推薦①在家族成員及其他相關(guān)親屬中進(jìn)行特定突變檢測（Ⅰ類推薦）。②臨床已確診患者，基因檢測可能獲益（Ⅱａ類推薦）。

目前九十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)發(fā)病罕見，可以分為原發(fā)性和浸潤性兩類，呈常染色體顯性／隱性形遺傳，Ｘ－連鎖遺傳及母系遺傳。顯著廣泛的心肌間質(zhì)纖維化是典型的組織病理學(xué)改變。表現(xiàn)為心室充盈受損和舒張期心室容積減少，伴有正?；蜉p度異常的左室壁厚度和射血分?jǐn)?shù)，常并發(fā)擴(kuò)張型心肌病或肥厚型心肌病。限制性心肌病基因檢測目前九十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)致病基因家族性的存在遺傳異質(zhì)性。４個(gè)編碼肌節(jié)蛋白／肌絲蛋白的關(guān)鍵基因（ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、ＴＮＮＩ３及ＡＣＴＣ）與發(fā)病相關(guān)，其中與ＭＹＨ７或與ＴＮＮＩ３相關(guān)的均占５％。肌節(jié)蛋白基因相關(guān)的一般僅表現(xiàn)為心臟表型。推薦①在家族成員及其他相關(guān)親屬中進(jìn)行特定突變檢測（Ⅰ類推薦）。②臨床已確診患者，基因檢測可能獲益（Ⅱａ類推薦）。

目前九十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)8.作用于各離子通道的治療藥物

8.1作用于鈉通道的藥物主要為鈉通道阻滯劑，包括作用于中樞的局部麻醉藥、全麻藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥及作用于心臟的I類抗心律失常藥。外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸局麻藥：利多卡因、普魯卡因目前九十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)心血管系統(tǒng)目前九十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)奎尼丁藥理作用：阻滯鈉通道，延長APD；抗膽堿作用；阻滯外周血管α受體作用；延長心肌組織的不應(yīng)期；具有負(fù)性肌力作用。臨床應(yīng)用：作為廣譜抗心律失常藥，適用于心房纖顫、心房撲動(dòng)、室上性和室性心動(dòng)過速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防，以及頻發(fā)室上性和室性早搏的治療。目前九十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)利多卡因藥理作用：對(duì)除極化組織作用強(qiáng)，對(duì)房性心律失常療效差，對(duì)于缺血或強(qiáng)心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強(qiáng)的抑制作用。臨床應(yīng)用：主要用于室性心律失常，如急性心肌梗死或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動(dòng)過速或心室纖顫。目前一百頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)8.2作用于鈣通道的藥物主要分為鈣通道激動(dòng)劑和鈣通道阻滯劑WHO分類(1987)（一）選擇性鈣拮抗藥Ⅰ類：苯烷胺類，如維拉帕米、加洛帕米。Ⅱ類：二氫吡啶類，如硝苯地平、尼莫地平等。Ⅲ類：地爾硫卓類，如地爾硫卓。（二）非選擇性鈣拮抗藥1.氟桂嗪類，如氟桂利嗪、桂利嗪等。2.普尼拉明類，如普尼拉明等。3.其它藥，如哌克昔林等。目前一百零一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)IUPHAR分類(1992)Ⅰ類：選擇性作用于L型鈣通道，分為4個(gè)亞類：

Ⅰa類：二氫吡啶類；Ⅰb類：地爾硫卓類；

Ⅰc類：苯烷胺類；Ⅰd類：粉防己堿。Ⅱ類：選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道作用于T型鈣通道作用于N型鈣通道作用于P型鈣通道Ⅲ類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)物目前一百零二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)

藥理作用1.心臟

(1)直接作用：負(fù)性肌力作用，負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用；

(2)間接作用：鈣拮抗劑→擴(kuò)張血管→降低血壓→反射性興奮心臟→加強(qiáng)心肌收縮，加快心率，加快傳導(dǎo)；

(3)對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用。目前一百零三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)藥理作用2.血管

(1)松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管；

(2)對(duì)小動(dòng)脈敏感性高于小靜脈；

(3)不同鈣拮抗劑對(duì)不同部位的血管有一定的選擇性。3.血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

(1)心臟前后負(fù)荷降低；

(2)心肌耗氧量降低；

(3)冠脈供氧量增加；

(4)增加腎血流，排鈉利尿(擴(kuò)張腎血管，影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn))。目前一百零四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)藥理作用4.對(duì)血小板和紅細(xì)胞的作用抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘度。5.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用鈣參與AS的VSMC增殖，脂質(zhì)沉著，基質(zhì)合成，血管損傷等。6.神經(jīng)系統(tǒng)抑制神經(jīng)元電活動(dòng)；對(duì)抗多種原因引起的癲癇發(fā)作；增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用等。7.其它系統(tǒng)：松弛血管外平滑?。豢瓜?；抑制腺體分泌；抑制肥大細(xì)胞釋放顆粒等。目前一百零五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)臨床應(yīng)用1.心腦血管疾病(1)高血壓：二氫吡啶類降壓作用最明顯，常用硝苯地平，非洛地平，拉西地平等。(2)心絞痛：對(duì)各型心絞痛皆有效。常用硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓等。(3)心律失常：常用維拉帕米，地爾硫卓等。(4)心功能不全：常用長效鈣拮抗藥氨氯地平。目前一百零六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)臨床應(yīng)用(5)腦血管疾?。喝缒X動(dòng)脈硬化，一過性腦缺血，腦血管栓塞，腦血栓，腦溢血，腦血管痙攣性偏頭痛等，常用第Ⅳ類鈣拮抗劑，如氟桂利嗪，尼莫地平也常用。2.其它疾?。喝缰夤芟?，肺動(dòng)脈高壓，急性胃腸痙攣，痛經(jīng)，偏頭痛，外周血管痙攣性疾病等。目前一百零七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前一百零八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)8.3作用于鉀通道的藥物鉀通道阻滯藥

1．四氨基吡啶（4-AP）：阻K+外流膜去極化，致使Ca2+內(nèi)流增加，促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)引起神經(jīng)末梢釋放Ach、NE和DA遞質(zhì)釋放增加，臨床4-AP主要用于對(duì)抗肌松藥過量引起的肌肉麻痹，也可用于治療老年性癡呆。目前一百零九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)2．甲磺丁脲、格列本脲：能特異地阻滯胰島β細(xì)胞膜上的K+通道，使膜去極化，促進(jìn)電壓依賴性Ca2+通道開放而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，臨床主要用于治療輕、中度糖尿病。目前一百一十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)3.胺碘酮：為Ⅲ類抗心律失常藥物，抑制多種心肌細(xì)胞鉀通道；延長APD和ERP；降低竇房結(jié)和普肯耶纖維的自律性、傳導(dǎo)性；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減少心肌耗氧量。臨床治療心房撲動(dòng)、心房纖顫和室上性心動(dòng)過速效果好，對(duì)預(yù)激綜合征引起者效果更佳。目前一百一十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鉀通道開放藥1．藥物：吡那地爾、克羅卡林、尼可地爾等2．藥理作用和臨床應(yīng)用（1）抗高血壓

（2）心絞痛及心肌梗死（3）保護(hù)心肌

（4）抗心律失常（5）充血性心力衰竭

目前一百一十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)8.4作用于氯通道的藥物電壓依賴性氯通道（VD-CLC）阻滯劑CLC-1阻滯劑：氯貝酸、4-氯苯氧丙酸(CPB)；CLC-2阻滯劑：DPC（biphenylcarboxylate）CLC-3阻滯劑：他莫昔芬目前一百一十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體（CFTR）激動(dòng)劑金雀異黃素異丁基甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體（CFTR）抑制劑磺酰脲類、蘇拉明目前一百一十四頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）阻滯劑尚未發(fā)現(xiàn)特異性激動(dòng)劑和阻滯劑抗炎藥——尼氟滅酸抗瘧藥——甲氟喹目前一百一十五頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)鈣激活的氯通道（CaCC）阻滯劑尚未發(fā)現(xiàn)特異性激動(dòng)劑和阻滯劑抗瘧藥——甲氟喹抗抑郁藥——氟西汀目前一百一十六頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)謝謝目前一百一十七頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)根據(jù)鈉通道α亞單位基因分類目前一百一十八頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前一百一十九頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前一百二十頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)5.離子通道病的基因?qū)W基礎(chǔ)1995年Keating等人發(fā)現(xiàn)，編碼心肌跨膜離子通道的基因上發(fā)生若干突變可以導(dǎo)致長QT綜合征。近年編碼離子通道蛋白的基因已被確認(rèn)。其中構(gòu)成離子通道孔道結(jié)構(gòu)的α亞單位通常由一個(gè)單獨(dú)的基因編碼，β亞單位對(duì)離子通道起修飾作用。生物體內(nèi)正常離子通道不僅有α亞單位和β亞單位，還有許多基因編碼結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)基因的交換、磷酸化、整合、轉(zhuǎn)錄后修飾、錨鏈等對(duì)離子通道正常功能也起重要作用。目前一百二十一頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)目前一百二十二頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)機(jī)制自律性提高：正常自律機(jī)制改變；異常自律機(jī)制形成觸發(fā)活動(dòng)：早后除極（EAD）；遲后除極（DAD）折返：解剖性環(huán)行通道；功能性環(huán)性通路離子通道靶點(diǎn)學(xué)說最佳靶點(diǎn)學(xué)說認(rèn)為INa、ICa、

IKr、

IKs、

IKur、

Ito、

IK1是抗心律失常藥物的最佳靶點(diǎn)。

心臟離子通道病—心律失常

目前一百二十三頁\總數(shù)一百三十六頁\編于四點(diǎn)常用的抗心率失常藥主要是通過阻滯心肌細(xì)胞膜通道的離子流、改變心肌細(xì)胞的電生理特性而實(shí)現(xiàn)的，基本的電生