第17章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥物毒理教研室郭鳳副教授解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）非甾體類抗炎藥（non-steroidelanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）阿司匹林類藥前列腺素（prostaglandin，PG）合成酶抑制藥1、解熱作用降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人體溫?zé)o影響發(fā)熱原因:感染、組織損傷病原體刺激中性粒細(xì)胞內(nèi)熱原（IL-1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)體溫調(diào)節(jié)中樞PG合成和釋放體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)發(fā)熱解熱機(jī)制：

NSAIDs抑制前列腺素合成酶（COX）PG共同作用2、鎮(zhèn)痛作用中等程度鎮(zhèn)痛，對(duì)慢性鈍痛效果好。疼痛原因：炎癥或損傷局部產(chǎn)生和釋放致炎物質(zhì)（緩激肽，PG）緩激肽引起疼痛PG致痛、感覺(jué)神經(jīng)末梢敏感性鎮(zhèn)痛機(jī)制：

NSAIDs抑制前列腺素合成酶（COX）PG3、抗炎作用除苯胺類均有此作用。PG是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)，抑制PG合成具有抗炎作用。NSAIDs的作用機(jī)制：抑制環(huán)氧酶的合成PG環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase，COX）有兩種亞型（兩種同工酶）：COX-1和COX-2COX-1和COX-2特性比較COX-1COX-2生成功能存在于正常組織（胃，血管）經(jīng)細(xì)胞誘導(dǎo)，存在于受損組織保護(hù)胃腸粘膜、調(diào)節(jié)血小板聚集和腎血流量具有強(qiáng)烈的致炎、致痛作用。一、水楊酸類乙酰水楊酸鈉（阿司匹林）水楊酸鈉阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸吸收：口服吸收迅速，大部分在小腸上段吸收。體內(nèi)過(guò)程分布：吸收后，被酯酶水解為乙酸和水楊酸，水解后以水楊酸鹽的形式存在，與蛋白結(jié)合率80％-90％，分布到全身各組織（關(guān)節(jié)腔，腦脊液，胎盤(pán)）。代謝：肝臟，水解能力有限，口服小劑量按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2短，2-3h；大劑量時(shí)，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2延長(zhǎng)，可達(dá)15-30小時(shí)。排泄：經(jīng)腎臟排泄，堿化尿液加速排泄1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕止鈍痛（頭痛，牙痛等），抗風(fēng)濕療效明顯確實(shí)。2、抑制血小板聚集藥理作用與臨床應(yīng)用1、胃腸道反應(yīng)①口服直接刺激胃粘膜②長(zhǎng)期應(yīng)用可引起胃粘膜損傷誘發(fā)和加重潰瘍潰瘍者禁用。2、凝血障礙有出血傾向、VK缺乏者、肝功能障礙、血友病、低凝血酶原癥者禁用。不良反應(yīng)3、水楊酸反應(yīng)

劑量（5g/日）過(guò)大時(shí)出現(xiàn)，有頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽(tīng)力減退，水楊酸中毒的表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)有過(guò)度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調(diào)，精神錯(cuò)亂，立即停藥。4、過(guò)敏反應(yīng)偶見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克“阿司匹林哮喘”某些哮喘患者服用可產(chǎn)生。與抑制PG合成有關(guān)?；ㄉ南┧岬膬煞N代謝途徑：①通過(guò)環(huán)氧酶合成PG；②通過(guò)脂氧化酶生成白三烯，具有收縮支氣管平滑肌的作用，當(dāng)PG合成受抑制時(shí)，內(nèi)源性支氣管收縮劑占優(yōu)勢(shì)哮喘。腎上腺素治療無(wú)效。停藥或用PG對(duì)抗。5、瑞夷（Reye’ssyndrome）綜合癥在有病毒感染發(fā)熱的小兒或青年使用時(shí)易出現(xiàn)，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝衰竭和腦病，少見(jiàn)但可致死。使某些與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物從結(jié)合部位置換出來(lái)游離型作用香豆素抗凝作用出血；腎上腺皮質(zhì)激素抗炎作用誘發(fā)潰瘍；磺酰脲降糖作用低血糖；呋塞米競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌部位蓄積中毒藥物相互作用二、苯胺類對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paracetamol）是非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，毒性小于非那西丁。解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，抗炎抗風(fēng)濕作用弱，臨床用于止鈍痛。不良反應(yīng)較少，偶見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、藥熱，粒細(xì)胞減少。中毒可致肝腎損害。非那西丁對(duì)乙酰氨基酚對(duì)氨苯乙醚羥化物（毒性）高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血腎乳頭壞死間質(zhì)性腎炎肝損害葡萄糖醛酸結(jié)合腎臟排泄三、吡唑酮類保泰松（phenylbutazone）羥基保泰松（oxyphenbutazone）抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。不良反應(yīng)多，少用。氨基比林

可引起粒細(xì)胞減少，只作為復(fù)方成分之一應(yīng)用。其他抗炎有機(jī)酸類吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）抑制環(huán)氧酶的作用強(qiáng)，有顯著的抗炎及解熱作用，對(duì)炎性疼痛有明顯效果。用于急性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、癌性發(fā)熱和不易控制的發(fā)熱常有效。藥理作用與臨床應(yīng)用1、胃腸道反應(yīng)對(duì)COX-1抑制作用大，不良反應(yīng)多

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、眩暈、偶有精神失常。3、造血系統(tǒng)粒細(xì)胞減少，血小板減少，再障。4、過(guò)敏反應(yīng)皮疹，哮喘不良反應(yīng)布洛芬（ibuprofen）非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，胃腸道不良反應(yīng)輕。雙氯芬酸（diclofenac）非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，有解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用。

吡羅昔康（

piroxicam）抑制COX-1

作用強(qiáng)尼美舒利（nimesulide）選擇性抑制COX-2，血漿蛋白結(jié)合率99％，抗炎作用強(qiáng)，胃腸道不良反應(yīng)少而輕微。美洛昔康（meloxicam）抑制COX-2作用強(qiáng)