獸藥注冊管理

本章關(guān)鍵點獸藥注冊概念和分類新獸藥上市前研究和臨床研究主要內(nèi)容新獸藥申報和審批獸藥注冊管理第1頁一、藥品研究與開發(fā)藥品研究與開發(fā)是指藥品從試驗室發(fā)覺到上市應(yīng)用整個過程，是一項綜合利用各項科學(xué)和高新技術(shù)系統(tǒng)工程。1、藥品研究開發(fā)過程是一項動態(tài)系統(tǒng)工程獸藥注冊管理第2頁創(chuàng)制全新分子結(jié)構(gòu)類型“NCE”—突破性新藥研究開發(fā)。創(chuàng)制“ME–TOO”（仿制）新藥—模仿性新藥研究開發(fā)。已知藥品深入研究開發(fā)—延伸性藥品研究開發(fā)。應(yīng)用當代生物技術(shù)，開發(fā)新生化藥品?，F(xiàn)有藥品藥劑學(xué)研究開發(fā)—發(fā)展制劑新產(chǎn)品。應(yīng)用當代新技術(shù)對老產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進行重大技術(shù)革新和技術(shù)改造。天然產(chǎn)物，如動、植物藥、礦物藥提取、發(fā)酵提取。2、未來藥品研究開發(fā)模式獸藥注冊管理第3頁多學(xué)科協(xié)同配合：包括化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多門學(xué)科。藥品研發(fā)難度日益增大：我國研發(fā)新藥能力遠不及歐美發(fā)達國家，主要以仿制藥為主。新藥帶來巨額利潤。藥品研發(fā)商業(yè)利益與科研道德之間博弈。

3、藥品研究開發(fā)特點獸藥注冊管理第4頁藥品研發(fā)基地向新興市場轉(zhuǎn)移。發(fā)展中國家參加國際藥品研發(fā)水平和能力不停增強。發(fā)達國家利用技術(shù)性貿(mào)易壁壘影響全球藥品研發(fā)標準和藥品。藥品研發(fā)全球化趨勢：獸藥注冊管理第5頁4、我國藥品注冊管理概況年7月10日，國家食品藥品監(jiān)督管理局第二次修訂頒布了新《藥品注冊管理方法》，于年10月1日施行。關(guān)鍵：確保藥品質(zhì)量，勉勵新藥創(chuàng)新。目標：讓藥品研發(fā)領(lǐng)域低水平重復(fù)現(xiàn)象得到有效遏制，合理調(diào)配產(chǎn)業(yè)資源，調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)。獸藥注冊管理第6頁5、我國獸藥注冊管理概況基本形成了以《獸藥管理條例》為中心獸藥管理法規(guī)體系：《獸藥注冊方法》、《新獸藥研制管理方法》、農(nóng)業(yè)部442號公告《獸藥注冊方法》—中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令第44號，已于年11月15日經(jīng)農(nóng)業(yè)部第33次常務(wù)會議審議經(jīng)過，現(xiàn)給予公布，自年1月1日起施行。《新獸藥研制管理方法》—中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令第55號，已于年7月27日經(jīng)農(nóng)業(yè)部第17次常務(wù)會議審議經(jīng)過，現(xiàn)給予公布，自年11月1日起施行。獸藥注冊管理第7頁農(nóng)業(yè)部442號公告—依據(jù)《獸藥管理條例》《獸藥注冊方法》要求，我部制訂了獸用生物制品、化學(xué)藥品、中獸藥、天然藥品、獸醫(yī)診療制品、獸用消毒劑《分類及注冊資料要求》、《獸藥變更注冊事項及申報資料要求》和《進口獸藥再注冊申報資料項目》，現(xiàn)給予公布，自年1月1日起施行。目標：確保獸藥安全、有效和質(zhì)量可控獸藥注冊管理第8頁二、獸藥注冊概念和分類獸藥注冊：是指農(nóng)業(yè)部依據(jù)獸藥注冊申請人申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請審批過程。注冊申請人：是指提出獸藥注冊申請并負擔對應(yīng)法律責任機構(gòu)。1、獸藥注冊概念獸藥注冊管理第9頁獸藥注冊申請：包含新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。新藥申請：未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥路徑，增加新適應(yīng)癥，按照新藥申請程序申報。仿制藥品申請：是指生產(chǎn)已同意上市已經(jīng)有國家標準藥品注冊申請；不過生物制品按照新藥申請程序申報。獸藥注冊管理第10頁補充藥品申請：新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)同意后，改變、增加或取消原同意事項或內(nèi)容注冊申請。再注冊申請：是指同意證實文件使用期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品注冊申請。進口藥品申請：是指境外生產(chǎn)藥品在中國境內(nèi)上市銷售注冊申請。獸藥注冊管理第11頁2、新獸藥注冊分類①合成或半合成原料及其制劑；②天然藥品提取或經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；③用拆分或合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；④由已上市銷售多組分藥品制備為較少組分原料及其制劑。⑤其它。（1）獸用化學(xué)藥品分類（五類）第一類

未在國內(nèi)外上市銷售原料及其制劑。獸藥注冊管理第12頁①改變藥品酸根、堿基（或金屬元素）；②改變藥品成鹽、成酯；③人用藥品轉(zhuǎn)為獸藥。第三類

改變國外已上市銷售原料藥及其制劑。第二類

國外已上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售原料藥及其

制劑。第四類

國內(nèi)外未上市銷售制劑。①復(fù)方制劑，包含以西藥為主中西復(fù)方制劑；②單方制劑。獸藥注冊管理第13頁第五類

國外已上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售制劑。

①復(fù)方制劑，包含以西藥為主中西復(fù)方制劑；

②單方制劑。獸藥注冊管理第14頁①從中藥、天然藥品中提取有效成份及其制劑；②起源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)及其制劑；③中藥材代用具。（2）中獸藥、天然藥品分類（四類）第一類

未在國內(nèi)外上市銷售原藥及其制劑。第二類

未在國內(nèi)上市銷售部位及其制劑。①中藥材新藥用部位制成制劑；②從中藥、天然藥品中提取有效部位制成制劑。獸藥注冊管理第15頁①傳統(tǒng)中獸藥復(fù)方制劑；②當代中獸藥復(fù)方制劑，包含以中藥為主中西獸藥復(fù)方

制劑；③獸用天然藥品復(fù)方制劑；④由中藥、天然藥品制成注射劑。第三類

未在國內(nèi)上市銷售制劑。第四類

改變國內(nèi)已上市銷售產(chǎn)品制劑。①改變劑型制劑；②改變工藝制劑。獸藥注冊管理第16頁（3）預(yù)防用獸用生物制品分類（三類）第一類

未在國內(nèi)外上市銷售制品。第二類

已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售制品。第三類

對已在國內(nèi)上市銷售制品使用菌（毒、蟲）株、抗原、主要原材料或生產(chǎn)工藝等有根本改變制品。①已在國內(nèi)上市銷售但采取新菌（毒、蟲）株生產(chǎn)制品；②已在國內(nèi)上市銷售但保護性抗原譜、DNA、多肽序列等不一樣制品；獸藥注冊管理第17頁③已在國內(nèi)上市銷售但表示體系或細胞基質(zhì)不一樣制品；④由已在國內(nèi)上市銷售非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或組份疫苗；⑤采取國內(nèi)已上市銷售疫苗制備聯(lián)苗；⑥已在國內(nèi)上市銷售但改變靶動物、給藥路徑、劑型、免疫劑量疫苗；⑦已在國內(nèi)上市銷售但改變佐劑、保護劑或其它主要生產(chǎn)工藝疫苗。獸藥注冊管理第18頁（4）治療用獸用生物制品分類（三類）第一類

未在國內(nèi)外上市銷售制品。第二類

已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售制品。第三類

對已在國內(nèi)上市銷售制品使用菌（毒、蟲）株、抗原、主要原材料或生產(chǎn)工藝等有根本改變制品。獸藥注冊管理第19頁①已在國內(nèi)上市銷售但采取新菌（毒、蟲）株、抗原或工藝生產(chǎn)血清或抗體；②已在國內(nèi)上市銷售但采取新雜交瘤細胞株生產(chǎn)單克隆抗體；③已在國內(nèi)上市銷售但采取新方法生產(chǎn)干擾素；④已在國內(nèi)上市銷售但使用新菌株生產(chǎn)微生態(tài)制劑；⑤已在國內(nèi)上市銷售但改變靶動物、給藥路徑、劑型制品。獸藥注冊管理第20頁3、新獸藥命名《關(guān)于加強獸藥名稱管理通知》要求：未經(jīng)審批、自行命名、更改，均為非法獸藥名稱，給予取締。《獸藥商品名稱命名標準》，于年10月10日以農(nóng)辦醫(yī)[]48號文件公布。（1）存在問題命名缺乏科學(xué)依據(jù)；一藥多名；一名多藥；名稱與療效不符；命名夸大療效；誤導(dǎo)用戶等。（2）整改辦法獸藥注冊管理第21頁（3）獸藥命名標準通用名：即國家獸藥標準中收載法定名稱。應(yīng)準確、科學(xué)、合理、簡練；包含正式品名、化學(xué)名、英文（拉?。┟?、漢語拼音等；不使用非主要功效成份名稱；生物制品依據(jù)《獸用新生物制品管理方法》命名。

獸藥通用名命名標準：獸藥注冊管理第22頁A：原料藥命名：盡可能采取WHO編制國際非專利藥品名稱（INN）；漢字名盡可能與外文名對應(yīng)（音譯、或音譯與音義結(jié)合）；B：制劑藥命名：使使用方法定名稱（通用名）+制劑類別名稱；藥品名列前，劑型名稱列后；單方制劑名與原料藥一致；復(fù)方制劑命名：以主藥命名，名前加“復(fù)方”二字；或?qū)⑺行С煞菝Q減縮字命名。獸藥注冊管理第23頁獸藥專用商品名稱命名標準：商品名：企業(yè)為區(qū)分與其它同類產(chǎn)品而制訂名稱。特點：企業(yè)可自行制訂；應(yīng)向管理部門提出申請；經(jīng)審核同意后方可使用；可申請注冊；農(nóng)業(yè)部辦公廳關(guān)于獸藥商品名稱相關(guān)問題通知獸藥注冊管理第24頁※命名標準：一、由漢字組成，不得使用圖形、字母、數(shù)字、符號等標志二、不得使用同中華人民共和國國家名稱相同或者近似,以及同中央國家機關(guān)所在地特定地點名稱或者標志性建筑物名稱相同文字。三、不得使用同外國國家名稱相同或者近似文字,但該國政府同意除外。四、不得使用同政府間國際組織名稱相同或者近似文字,但經(jīng)該組織同意或者不易誤導(dǎo)公眾除外。獸藥注冊管理第25頁五、不得使用帶有民族歧視性文字。六、不得使用夸大宣傳或帶有坑騙性文字。七、不得使用有害于社會主義道德風尚或者有其它不良影響文字。八、不得使用國際非專利藥名(INN)漢字譯名及其主要字詞文字。九、不得使用不科學(xué)地表示功效、擴大或者夸大產(chǎn)品療效文字。十、不得使用明示或暗示適應(yīng)全部病癥文字。獸藥注冊管理第26頁十一、不得使用直接表示產(chǎn)品劑型、原料文字。十二、不得使用與獸藥通用名稱音似或者形似文字。十三、不得使用獸藥習用名稱或者曾用名稱。十四、不得使用人名、地名或者其它有特定含義文字。十五、不一樣品種獸藥不得使用同一商品名稱。十六、同一獸藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)同一個獸藥,成份相同但劑型或規(guī)格不一樣,應(yīng)該使用同一商品名稱。獸藥注冊管理第27頁三、新獸藥非臨床研究（1）非臨床研究：又稱臨床前研究，系指為評價獸藥安全性，在試驗室條件下，用試驗系統(tǒng)進行各種毒性試驗（急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗、繁殖毒性試驗（含致畸試驗）、遺傳毒性試驗、慢性毒性試驗（含致癌試驗）、局部毒性試驗、免疫原性試驗)、安全性藥理試驗、依賴性試驗、毒代動力學(xué)試驗及放射性或生物危害性藥品毒性試驗等）等及與評價獸藥安全性相關(guān)其它試驗。1、概述獸藥注冊管理第28頁（2）不一樣獸藥臨床前研究項目：①生物制品（疫苗、血清制品、診療制品、微生態(tài)制品）：菌毒種、細胞株、生物組織等起始材料系統(tǒng)判定、保留條件、遺傳穩(wěn)定性、試驗室安全和效力試驗及免疫學(xué)研究等。獸藥注冊管理第29頁②其它獸藥（化藥、抗生素、消毒劑、生化藥品、放射性藥品、外用殺蟲劑等）：生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、檢驗方法、質(zhì)量指標、穩(wěn)定性、藥理學(xué)、毒理學(xué)研究等。

③中藥制劑（中藥材、中成藥）：除具備其它獸藥研究項目外，還應(yīng)包含原藥材起源、加工及炮制等。獸藥注冊管理第30頁（1）文件研究：

包含藥品名稱和命名依據(jù)，立題目標與依據(jù)。2、臨床前研究內(nèi)容※獸藥安全性評價研究必須執(zhí)行《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）（2）藥學(xué)研究:

包含原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份試驗，藥品質(zhì)量試驗，藥品標準起草及說明，樣品檢驗，輔料，穩(wěn)定性試驗、包裝材料和容器相關(guān)試驗等。獸藥注冊管理第31頁（3）藥理學(xué)研究:

包含藥品效應(yīng)動力學(xué)和藥品代謝動力學(xué)研究。①藥品效應(yīng)動力學(xué)研究：包含主要藥效學(xué)研究和普通藥理學(xué)研究。目標：為了證實新獸藥有沒有藥效、藥效大小及量效關(guān)系（ED50）。要求：評價方法及判定標準應(yīng)與已知同類藥相同；各項試驗均應(yīng)有空白對照和已知藥品對照；兩種以上劑量和給藥方法；普通藥理研究還要包含對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)藥理研究。獸藥注冊管理第32頁②藥品代謝動力學(xué)研究：研究體內(nèi)藥品及其代謝物濃度與在體液、組織與排泄物中隨時間改變函數(shù)關(guān)系，從而說明藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄過程動態(tài)改變規(guī)律。目標：為制訂合理給藥方案提供理論依據(jù)，以確定給藥劑量、間隔時間、給藥次數(shù)與給藥方法；充分發(fā)揮藥品療效；防止或降低不良反應(yīng)發(fā)生。獸藥注冊管理第33頁（4）毒理學(xué)研究:研究外源性化學(xué)物質(zhì)對生物體損害作用及其二者之間相互作用一門科學(xué)。包含普通毒性試驗和特殊毒性試驗。研究目標：毒性試驗；作用機理；體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄過程；機體中毒臨床癥狀；判別方法；檢測方法；預(yù)防及救治辦法等。獸藥注冊管理第34頁①普通毒性試驗：又稱普通毒性作用或基礎(chǔ)毒性，指外源化學(xué)物在一定劑量、接觸時間和接觸方式下，對試驗動物機體產(chǎn)生總體毒效應(yīng)能力。分為急性毒性、蓄積毒性、亞慢性毒性和慢性毒性等。獸藥注冊管理第35頁急性毒性試驗：主要參數(shù)：半數(shù)致死量；目標：確定新藥毒性級別（極毒、劇毒、中等毒、低毒和無毒）用途：初步評價藥品對機體急性毒性大小和急性毒性作用強度，為其它毒性試驗提供資料。獸藥注冊管理第36頁

化合物經(jīng)口急性毒性分級標準

獸藥注冊管理第37頁獸藥注冊管理第38頁蓄積毒性試驗：試驗動物重復(fù)屢次小劑量給藥，使藥品吸收速度數(shù)量大于代謝排泄造成體內(nèi)貯留蓄積。主要參數(shù)：蓄積系數(shù)目標：了解藥品在機體內(nèi)蓄積情況及動物對受試藥品是否產(chǎn)生耐受現(xiàn)象。獸藥注冊管理第39頁長久毒性試驗（亞慢性、慢性毒性試驗）：主要參數(shù)：普通綜合指標、血液及生化指標、臟器重量及病理組織學(xué)檢驗等；目標：深入了解藥品在動物體內(nèi)有沒有蓄積作用；是否產(chǎn)生耐藥性；探索受試動物靶器官或靶組織；預(yù)計最大耐受量和最小中毒量，為制訂每日允許攝入量及最終評定藥品能否應(yīng)用提供依據(jù)。給藥期：依據(jù)臨床或生產(chǎn)實際用藥時間而定，如1～3天、7天、30天，對應(yīng)試驗給藥期分別為14天、28天和90天。獸藥注冊管理第40頁②特殊毒性試驗（專門毒性試驗）：繁殖試驗、三致試驗、溶血性試驗、局部刺激試驗等。試驗依據(jù)：《新獸藥特殊毒性試驗技術(shù)要求》；試驗項目和試驗要求：試驗動物選擇、給藥劑量、動物分組、給藥方式、試驗周期、觀察指標、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果處理、試驗階段評價等。獸藥注冊管理第41頁臨床前研究機構(gòu)條件及要求委托研究研究用原料藥要求境外藥品試驗研究資料處理重復(fù)試驗要求技術(shù)指導(dǎo)標準要求3、藥品臨床前研究其它要求獸藥注冊管理第42頁四、新獸藥臨床試驗研究臨床試驗：是指在靶動物體進行獸藥系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗獸藥作用、不良反應(yīng)和/或試驗獸藥吸收、分布、代謝和排泄，確定試驗獸藥有效性與安全性?！F藥臨床試驗研究必須執(zhí)行《獸藥臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）獸藥注冊管理第43頁1、分類依據(jù)研制不一樣階段，分為試驗臨床試驗和擴大區(qū)域試驗。試驗臨床試驗是用中間試制生產(chǎn)3-5批產(chǎn)品，在小規(guī)模條件下研究新獸藥對使用對象動物藥效和安全性做出試驗結(jié)果和評價，必要時應(yīng)進行人工感染模擬試驗。擴大區(qū)域試驗是在自然生產(chǎn)條件下，較大范圍內(nèi)考查新獸藥對使用對象動物臨床藥效和安全性。獸藥注冊管理第44頁2、試驗要求（1）試驗臨床試驗動物數(shù)目應(yīng)不少于以下要求：大家畜中家畜小家畜及家禽魚類蜜蜂蠶治療藥品40頭60頭100只100尾10標準箱10張驅(qū)蟲藥品60頭100頭300只300尾20張飼料藥品添加劑100頭200頭500只500尾20標準箱40張※外用驅(qū)蟲藥品試驗動物數(shù)目應(yīng)加倍。獸藥注冊管理第45頁（2）研究機構(gòu)條件及要求第一、二、三類新獸藥試驗臨床試驗應(yīng)由農(nóng)業(yè)部認可省屬或部屬科研單位、高等院校、醫(yī)療單位負擔；獸藥新制劑應(yīng)由省、自治區(qū)、直轄市畜牧（農(nóng)牧）廳（局）認可單位負擔。試驗臨床試驗藥品應(yīng)由研制單位無償提供。在臨床試驗中因藥品質(zhì)量造成不良后果，應(yīng)由研制單位負擔責任。獸藥注冊管理第46頁※（3）試驗臨床試驗結(jié)束后，在經(jīng)農(nóng)業(yè)部同意試生產(chǎn)期內(nèi)，須進行擴大區(qū)域試驗。擴大區(qū)域試驗動物數(shù)目應(yīng)不少于試驗臨床試驗要求動物數(shù)目標三倍至五倍。獸藥注冊管理第47頁3、臨床試驗審批《新獸藥臨床試驗申請表》臨床試驗方案撰寫標準新獸藥臨床試驗事項審批獸藥注冊管理第48頁※生物制品臨床試驗審批1、獸用新生物制品臨床試驗審批注意事項獸藥注冊管理第49頁獸用生物制品臨床試驗申報程序申請接收審查發(fā)函通知對應(yīng)資料農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公室初審受理通知書農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心技術(shù)審查同意意見農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局獸藥注冊管理第50頁※存檔被同意臨床試驗申報資料1份由中心存檔，1份獸醫(yī)局保留;不予同意資料1份由中心存檔，另1份由大廳退回申報單位獸藥注冊管理第51頁五、新獸藥申報注冊《獸藥注冊方法》中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令第44號獸藥注冊管理第52頁1、申報資料要求申請新藥注冊所報送資料應(yīng)該完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文件資料應(yīng)該注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表文件資料應(yīng)該提供資料全部者許可使用證實文件。外文資料應(yīng)該按照要求提供漢字譯本。分為綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床試驗資料四大部分。獸藥注冊管理第53頁（1）立題目標與依據(jù)撰寫獸藥注冊管理第54頁（2）對主要研究結(jié)果總結(jié)及評價獸藥注冊管理第55頁（3）藥學(xué)研究資料綜述※化學(xué)藥品藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)標準※中獸藥、天然藥品藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)標準獸藥注冊管理第56頁（4）藥理毒理研究資料綜述獸藥注冊管理第57頁（5）臨床研究資料綜述臨床試驗匯報結(jié)構(gòu)和內(nèi)容獸藥注冊管理第58頁2、新藥注冊審批相關(guān)流程※新獸藥注冊流程獸藥注冊管理第59頁（1）形式審查程序注冊資料2份承接人審查農(nóng)業(yè)部442號公告承接處處長簽發(fā)評審意見評審內(nèi)部網(wǎng)監(jiān)印登記行政大廳獸藥注冊管理第60頁（2）技術(shù)評審程序受理材料25份登記承接人