作用于膽堿受體的藥物

關(guān)于作用于膽堿受體的藥物第1頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2擬膽堿藥

（cholinomimeticdrugs）第2頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月目的要求【掌握】 1.毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng) 2.新斯的明的作用、機(jī)制及臨床應(yīng)用 3.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療【熟悉】 1.膽堿受體激動(dòng)藥的分類及代表藥物 2.乙酰膽堿的藥理作用【了解】 1.乙酰膽堿和煙堿的作用 2.膽堿酯酶的作用，水解乙酰膽堿的過程3第3頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)擬膽堿藥分類：1、受體激動(dòng)藥

1）M、N受體激動(dòng)藥：Ach、氨甲酰膽堿2）M受體激動(dòng)藥：毛果蕓香堿3）N受體激動(dòng)藥：煙堿2、AchE抑制藥（抗膽堿酯酶藥）

1）易逆性：新斯的明、毒扁豆堿、吡啶斯的明2）難逆性：敵百蟲、沙林、梭曼4第4頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月5【作用機(jī)制】直接興奮M、N膽堿受體，產(chǎn)生M、N樣作用無使用價(jià)值，為藥理學(xué)研究的工具藥M、N膽堿受體激動(dòng)劑——

乙酰膽堿（acetylcholine,Ach)第5頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】1、M樣作用——iv.，小劑量心臟：心率↓，心肌收縮力↓，傳導(dǎo)↓血管：血管舒張，BP↓支氣管和胃腸道平滑肌：興奮收縮泌尿道：興奮收縮瞳孔括約?。菏湛s（瞳孔↓）

和睫狀肌：收縮（調(diào)節(jié)痙攣，近視）腺體：分泌↑6第6頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月72、N樣作用——iv.,大劑量N1（腎上腺髓質(zhì)）：促使腎上腺髓質(zhì)釋放AdrN1（神經(jīng)節(jié)）； 胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮收縮腺體分泌增加心肌收縮力增強(qiáng)，小血管收縮，BP↑；N2：骨骼肌興奮收縮；第7頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月卡巴膽堿

(carbachol，氨甲酰膽堿)激動(dòng)M、N受體作用與Ach相似不被酶水解而作用時(shí)間長應(yīng)用滴眼治療青光眼手術(shù)后腹氣脹和尿潴留8第8頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月9M受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿（皮羅卡品，pilocarpine）

【作用原理】興奮M受體【藥理作用】——對(duì)眼和腺體選擇性高1.對(duì)眼的作用：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣

2.促進(jìn)腺體分泌

3.興奮平滑肌是生物堿，也可人工合成第9頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月1．對(duì)眼部的作用(1)縮小瞳孔：激動(dòng)瞳孔括約肌上的M受體→瞳孔括約肌收縮→瞳孔↓瞳孔括約肌,M受體瞳孔開大肌,α受體——受Adr能N支配興奮時(shí)輻射肌收縮→瞳孔擴(kuò)大——受膽堿能N支配興奮時(shí)環(huán)狀肌收縮→瞳孔縮小10第10頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月11睫狀肌上皮細(xì)胞分泌虹膜血管內(nèi)液體滲出房水瞳孔前房后房鞏膜靜脈竇血循環(huán)前房角間隙2．降低眼內(nèi)壓

1）房水的生成和循環(huán)途徑第11頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【降低眼壓的原理】毛果蕓香堿激動(dòng)M受體瞳孔括約肌收縮→虹膜向中心拉緊→根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→房水經(jīng)濾簾流入鞏膜靜脈竇→降低眼壓懸韌帶晶狀體睫狀肌虹膜12第12頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月①視力的調(diào)節(jié)：晶狀體的屈光度屈光度高→近視屈光度低→遠(yuǎn)視晶狀體的屈光度則由睫狀肌與懸韌帶來的調(diào)節(jié)3、調(diào)節(jié)痙攣：視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊。13第13頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月14②調(diào)節(jié)痙攣的原理：興奮M受體→睫狀肌(環(huán)狀?。┡d奮，懸韌帶松弛，晶狀體向前凸出→屈光度↑→視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊不清。環(huán)狀肌和輻射?。阂原h(huán)狀肌為主,受膽堿能M支配,興奮時(shí)環(huán)狀肌收縮---懸韌帶松弛第14頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2.對(duì)腺體作用以增加汗腺、唾液腺的分泌最為明顯對(duì)淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體及呼吸道腺體分泌也有增加作用15第15頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月1．青光眼——閉角型，開角型早期定義：一組威脅和損害視神經(jīng)視覺功能，主要與病理性眼壓升高有關(guān)的臨床征群或眼病。 癥狀：視神經(jīng)乳頭的凹陷性萎縮和視野的特征性缺損縮小。視野可全部喪失，終至失明。 特點(diǎn)：迅速(無季胺基團(tuán),易透過角膜進(jìn)入眼房)、溫和、短暫2．虹膜睫狀體炎與擴(kuò)瞳藥阿托品交替應(yīng)用3.其他 口腔干燥癥及阿托品中毒的解救【用途】16第16頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)，但滴眼濃度過高，使睫狀肌痙攣引起眼痛等癥狀劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀滴眼時(shí)壓迫眼內(nèi)眥可用阿托品對(duì)抗17第17頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月18

膽堿酯類和天然生物堿的藥理活性比較第18頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)抗膽堿酯酶藥【作用原理】抑制膽堿脂酶的活性→Ach破壞↓→血Ach↑

抗膽堿酯酶藥①易逆性抗膽堿酯酶藥(如新斯的明)②難逆性抗膽堿酯酶藥(如有機(jī)磷酸酯類)19第19頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月20抗AchE藥與Ach一樣，也能與AchE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AchE活性抑制。AchE乙?；痗hE乙酸膽堿AchEAch復(fù)合物第20頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月可逆性抗膽堿酯酶藥

新斯的明(neostigmine)【藥動(dòng)學(xué)】

季銨類化合物，極性大口服生物利用度低，一般口服量比注射量大10倍以上不易透過血腦屏障及角膜，故對(duì)中樞及眼作用弱。21第21頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月22【作用】1.興奮骨骼肌----最強(qiáng)原理：①抑制膽堿脂酶②促Ach釋放③直接興奮N22．興奮胃腸、膀胱平滑肌強(qiáng)3．抑制心臟第22頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床用途】

1.治療重癥肌無力定義：運(yùn)動(dòng)N/肌肉傳遞功能障礙性疾?。ㄍ挥|部位存在抗膽堿R的抗體，使與Ach結(jié)合R數(shù)目下降），為自身免疫性疾病癥狀：骨骼肌進(jìn)行性肌無力，眼瞼下垂，咀嚼和吞咽困難，肢體無力，嚴(yán)重時(shí)呼吸困難。23第23頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2.手術(shù)后腹氣脹和尿潴留 增加胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，促進(jìn)排氣、排尿3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速通過擬膽堿作用使HR↓4.肌松藥過量中毒解救非除極化型肌松藥—筒箭毒堿過量中毒解救5.阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）24第24頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月25【不良反應(yīng)】治療量：不良反應(yīng)較少過量：惡心、嘔吐、心動(dòng)過緩和肌肉顫動(dòng)，甚至出現(xiàn)“膽堿能危象”解救方法：阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥

禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、尿路阻塞和支氣管哮喘第25頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月其他常用易逆性膽堿酯酶抑制藥比較第26頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月難逆性抗膽堿酯酶藥

--有機(jī)磷酸酯類中毒有機(jī)磷農(nóng)藥：有機(jī)磷與AchE結(jié)合牢固,酶失活,毒性強(qiáng).主要用作殺蟲劑.分三類：1.劇毒類:如內(nèi)吸磷(1059)和對(duì)硫磷(1605)；2.強(qiáng)毒類:如敵敵畏；3.低毒類:如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。

神經(jīng)毒氣：沙林(sarin),塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,用作化學(xué)武器27第27頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥動(dòng)學(xué)】有機(jī)磷酸酯類脂容性高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及完整的皮膚吸收分布全身，以肝臟含量最高28第28頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月29【中毒原理】不可逆性抑制AchE →Ach破壞↓→Ach↑→M、N受體興奮第29頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【急性中毒癥狀】輕度中毒：M樣癥狀中度中毒：M+N樣癥狀重度中毒：M+N+中樞癥狀死因:呼吸肌麻痹【慢性中毒癥狀】多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征、腹脹、多汗、偶見肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小藥物一般無效30第30頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月31作用中毒癥狀M興奮虹膜括約肌興奮睫狀肌瞳孔縮小調(diào)節(jié)痙攣增加腺體分泌流涎、口吐白沫、出汗興奮平滑肌呼吸道：分泌物增多、呼吸困難、嚴(yán)重者肺水腫胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁泌尿道：小便失禁抑制心臟心動(dòng)過緩擴(kuò)張血管血壓下降N興奮神經(jīng)節(jié)1受體心動(dòng)過速，血壓升高等興奮骨骼肌2受體肌肉震顫、抽搐等中樞癥狀先興奮躁動(dòng)、不安、譫語、抽搐等后抑制昏迷、血壓下降、呼吸衰竭等有機(jī)磷急性中毒癥狀第31頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月32

【中毒解救原則】1.減少毒物繼續(xù)吸收2.拮抗M樣癥狀：及早、足量、反復(fù)注射阿托品3.膽堿酯酶復(fù)活藥合用治療中/重度中毒如：碘解磷定、氯解磷定 原則：聯(lián)合用藥、盡早、足量、重復(fù)4.輔助措施：補(bǔ)液、給氧等洗胃，2%-5%碳酸氫鈉溶液、洗肥皂水或清水第32頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月33膽堿脂酶復(fù)活藥

【常用藥物】解磷定、氯磷定【藥理作用】1．恢復(fù)膽堿酯酶活性氯解磷定與磷?；憠A酯酶中的磷?；Y(jié)合，形成氯解磷定-磷?；憠A酯酶復(fù)合物，再經(jīng)裂解，形成無毒的磷?；冉饬锥?，同時(shí)游離出有水解ACh活性的膽堿酯酶2．直接解毒氯解磷定直接與體內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合，形成的磷?；冉饬锥ń?jīng)腎排泄 迅速消除肌束顫動(dòng) 對(duì)Ach無對(duì)抗作用，故應(yīng)合用阿托品 對(duì)昏迷也有療效第33頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月34【用途】

肌注、靜注用于中度和重度急性中毒治療。強(qiáng)調(diào)早期、足量及反復(fù)給藥的用藥原則。對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷效好；敵敵畏效差,樂果無效。對(duì)慢性中毒病例無效。第34頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月35

【不良反應(yīng)】

1．肌內(nèi)注射時(shí)局部有輕微疼痛。

2．靜脈注射過快（＞500mg／min）可出現(xiàn)頭痛、乏力、眩暈、視力模糊、復(fù)視、惡心及心動(dòng)過速等癥狀。

3．用藥量過大（＞8g／24h）反而抑制膽堿酯酶，嚴(yán)重者呈癲癇樣發(fā)作、抽搐和呼吸抑制。第35頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月36第36頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月37抗膽堿藥

（cholinocepter

blockingdrugs)

能與擬膽堿藥競(jìng)爭膽堿受體，從而阻止擬膽堿藥發(fā)揮擬膽堿作用的藥物。第37頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月38教學(xué)基本要求掌握：阿托品的作用、機(jī)制、應(yīng)用及不良反應(yīng)熟悉：

1.東茛菪堿、山茛菪堿的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用

2.阿托品的合成代用品了解：溴丙胺太林、貝那替秦、哌侖西平的作用特點(diǎn)38第38頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【分類】1、M受體阻斷藥---阿托品2、N1受體阻斷藥---美加明3、N2受體阻斷藥---琥珀膽堿

39第39頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月40顛茄

曼陀羅

第40頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月41（一）阿托品類生物堿包括：阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿來源:阿托品：顛茄、曼陀羅、莨菪東莨菪堿：洋金花、莨菪、東莨菪山莨菪堿：唐古特莨菪第41頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月42構(gòu)效關(guān)系

由托品環(huán)與托品酸縮合而成

1、與中樞作用有關(guān)的基團(tuán)，托品環(huán)上有否氧橋氧橋中樞作用藥物有抑制東莨菪堿樟柳堿無興奮阿托品山莨菪堿第42頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月432、與中樞作用強(qiáng)度有關(guān)的基團(tuán)，托品環(huán)或托品酸上有否羥基（HO-）

有羥基---中樞作用減弱中樞興奮作用：阿托品>山莨菪堿中樞抑制作用：東莨菪堿>樟柳堿

第43頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月44Ⅰ樟柳堿 Ⅲ阿托品Ⅱ東莨菪堿 Ⅳ山莨菪堿阿托品類生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)第44頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥動(dòng)學(xué)】吸收：口服易吸收,黏膜易吸收分布：全身各組織,可通過BBB和胎盤屏障排泄：t1/22.5h,作用持續(xù)約4h。80%經(jīng)腎排泄。少量經(jīng)消化道和乳汁排出阿托品（Atropine）45第45頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月46【作用機(jī)制】阻斷M受體【藥理作用與用途】抑制腺體分泌特點(diǎn)唾液、汗>呼吸道/淚>胃液>>>胃酸0.5

mg：唾液腺和汗腺敏感-口干、皮膚干燥；1.0

mg：淚腺、呼吸道腺體分泌減少；較大劑量：抑制胃液分泌，但對(duì)胃酸影響小?！緫?yīng)用】①麻醉前給藥②嚴(yán)重盜汗及流涎癥——防止分泌物阻塞呼吸道第46頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2.對(duì)眼產(chǎn)生的作用1)擴(kuò)大瞳孔2)升高眼壓3)調(diào)節(jié)麻痹47第47頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2.對(duì)眼產(chǎn)生的作用1)擴(kuò)大瞳孔2)升高眼壓3)調(diào)節(jié)麻痹：視近物模糊，只固定于遠(yuǎn)視48第48頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月49擴(kuò)大瞳孔第49頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月50第50頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月51第51頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【應(yīng)用】

1)檢查眼底 2)驗(yàn)光配鏡：使睫狀肌充分麻痹，以正確檢驗(yàn)出屈光度，目前只在兒童驗(yàn)光時(shí)使用

3)虹膜睫狀體炎

后馬托品與縮瞳藥毛果蕓香堿交替應(yīng)用→防止虹膜與晶狀體粘連

擴(kuò)瞳,但調(diào)節(jié)麻痹維持2-3天完全恢復(fù)需7-12天52第52頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月533.解除平滑肌痙攣特點(diǎn)：胃腸平滑肌——強(qiáng)對(duì)尿道平滑肌及膀胱逼尿肌——較強(qiáng)對(duì)膽道、支氣管的平滑肌——較弱。子宮平滑肌——影響小對(duì)處于痙攣狀態(tài)的平滑肌——強(qiáng)【應(yīng)用】胃腸絞痛、膀胱刺激癥（如尿頻、尿急）—較好腎或膽絞痛—較差，常與度冷丁合用遺尿癥–

可松弛膀胱逼尿肌第53頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月544.對(duì)心臟的興奮作用

心率：1-2mg–加快（阻斷竇房結(jié)的M2-R）房室傳導(dǎo)：加快（解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用）【應(yīng)用】 1)竇性心動(dòng)過緩 2)房室傳導(dǎo)阻滯和竇房阻滯及竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律第54頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月5.擴(kuò)血管---大劑量解除血管痙攣，改善循環(huán)，對(duì)皮膚血管擴(kuò)張明顯；【機(jī)制】與抗M無關(guān)，可能為直接擴(kuò)血管【應(yīng)用】大劑量治療感染性休克（早期），但要補(bǔ)充血容量。對(duì)高熱者慎用。55山莨菪堿代替第55頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月6.興奮中樞神經(jīng)1-2

mg：輕度興奮延腦、大腦；5

mg：明顯興奮延腦、大腦；表現(xiàn)：煩躁不安、多言、幻覺等。10

mg：明顯中樞中毒癥狀，表現(xiàn)：定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)，驚厥等。也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。7.解救有機(jī)磷酸酯類中毒，可解除M樣作用56第56頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月57【不良反應(yīng)】1.副作用 口干、皮膚干燥、潮紅、心悸、視力模糊、便秘等(阿托品化：面紅、興奮、脈速、瞳孔輕度擴(kuò)大)

第57頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2、中毒---中樞興奮→抑制輕度-上述癥狀加重、呼吸加深加快、高熱、譫妄、驚厥等中樞興奮癥狀；嚴(yán)重-中樞由興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制等。最小致死量：成人80-130

mg；兒童10

mg解救：對(duì)癥治療，洗胃、導(dǎo)瀉外周作用：毛果蕓香堿、毒扁豆堿中樞興奮：