溶出度項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

溶出度簡(jiǎn)介及方案設(shè)計(jì)2021/5/91主要內(nèi)容1、基本概念2、方法選擇3、驗(yàn)證內(nèi)容4、f2因子2021/5/92溶出度概念：固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。系指活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度?！吨袊?guó)藥典》2010年版是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，以溶解為理論，并用數(shù)學(xué)分析手段處理溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，是研究制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對(duì)制劑質(zhì)量統(tǒng)一性的體外檢測(cè)方法。意義：早年認(rèn)為和生物利用度相關(guān)。現(xiàn)在看法有所變化，但現(xiàn)在仍認(rèn)為是反映工藝及藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)。如生物利用程度不好，則溶出情況不好。反之則不盡然。2021/5/93一、溶出度的基本概念崩解時(shí)限與溶出度？崩解——

系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)全部通過(guò)篩網(wǎng)。崩解和溶解的意義不一樣，藥物崩解的快慢并不能反映其被人體吸收的快慢，崩解僅是溶解的前奏，崩解時(shí)限只能表示溶解過(guò)程的最初階段，而溶解才是機(jī)體吸收的先決條件.

溶出度檢查與體內(nèi)吸收情況更密切些。2021/5/94一、溶出度的基本概念溶出度與溶出曲線？溶出曲線——系把在不同時(shí)間點(diǎn)中測(cè)得的溶出量按次序依次連接起來(lái)，成為一條連續(xù)的曲線。（點(diǎn)動(dòng)成線，平面上的曲線可以看作是由具有某種規(guī)律的點(diǎn)組成的集合。是動(dòng)點(diǎn)按某種規(guī)律運(yùn)動(dòng)而成的軌跡。）溶出曲線可以看成是由具有其本身溶出特征的不同時(shí)間溶出量組成的集合。溶出曲線表示制劑的整個(gè)溶出過(guò)程，相同處方同一生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其溶出曲線應(yīng)該是相近的。2021/5/95一、溶出度與溶出曲線？溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。規(guī)定條件中的時(shí)間如果是一點(diǎn)，測(cè)得的溶出量就是單點(diǎn)溶出度；時(shí)間如果是連續(xù)的多個(gè)點(diǎn)，測(cè)得的溶出量按次序連起來(lái)就是溶出曲線。——溶出曲線是溶出度的表達(dá)形式之一，它可以更直觀地反映溶出過(guò)程的規(guī)律。2021/5/96

溶出度考察重點(diǎn)是第二類、第四類2021/5/97

2、方案設(shè)計(jì)2021/5/98方案設(shè)計(jì)2021/5/99方法建立2021/5/910方法的建立2021/5/911溶出介質(zhì)選擇

最重要的概念：滿足漏槽條件。漏槽條件：至少三倍體積的介質(zhì)。實(shí)際操作：所選溶出介質(zhì)(如900ml)應(yīng)能保證可以完全溶解3倍樣品規(guī)格劑量(如10mg)。即30mg主藥完全溶于900ml。溶解過(guò)程可在40℃水浴中振搖。2021/5/912介質(zhì)選擇2021/5/913介質(zhì)選擇2021/5/914溶出介質(zhì)選擇需注意對(duì)一些鹽酸鹽藥物，鹽酸溶液中可能溶解不好，用水溶解較好。極難溶藥物的溶出條件（1）加表面活性劑，如SDS或吐溫80＜0.5%（2）加有機(jī)溶劑，如乙醇、異丙醇等＜5%-不推薦2021/5/915方案設(shè)計(jì)－籃法或槳法？

籃法優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，對(duì)膠囊無(wú)沉降籃問(wèn)題。缺點(diǎn)：對(duì)氣體敏感，粘性物質(zhì)易堵塞篩網(wǎng)，難以自動(dòng)化。槳法缺點(diǎn)：對(duì)槳及溶出杯的尺寸精度要求高，重現(xiàn)性稍差。片劑應(yīng)用較多優(yōu)點(diǎn)：易于自動(dòng)化，可以提高轉(zhuǎn)速。方法選擇時(shí)可先用籃法100轉(zhuǎn)試一下。2021/5/916

籃法或槳法？a．對(duì)于非崩解型藥物，宜采用轉(zhuǎn)籃法。b．對(duì)于崩解型藥物,在進(jìn)行轉(zhuǎn)籃法的整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，確保轉(zhuǎn)籃網(wǎng)孔的通透性尤為重要，對(duì)于處方中主藥或輔料（如膠性物質(zhì)）影響轉(zhuǎn)籃通透性的固體制劑，一般應(yīng)采用槳法。c．制劑中含有難以溶解、擴(kuò)散的成分，一般應(yīng)采用槳法。2021/5/917籃法或槳法？d．對(duì)飄浮于液面的制劑，一般應(yīng)選用轉(zhuǎn)籃法。如輔料堵塞網(wǎng)孔則選用槳法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定。采用小杯法時(shí)不能使用沉降籃。e．小杯法主要用于在轉(zhuǎn)籃法和槳法條件下，溶出液的濃度過(guò)稀，即使采用較靈敏的方法仍難以進(jìn)行定量測(cè)定的品種。2021/5/918轉(zhuǎn)速選擇

籃法：100轉(zhuǎn)，最低不得低于50轉(zhuǎn)/分，調(diào)節(jié)空間不大。槳法：50轉(zhuǎn)(錐體效應(yīng))，75轉(zhuǎn)通常45分鐘，結(jié)果應(yīng)高于70%。各廠家各選一批實(shí)驗(yàn)，選擇條件時(shí)不需做溶出曲線。必要時(shí)延長(zhǎng)時(shí)間至60分鐘，限度可降低。2021/5/9193、方法學(xué)驗(yàn)證2021/5/920條件確立后－USP要求2021/5/921方法學(xué)考察

線性關(guān)系及范圍：需涵蓋樣品濃度范圍，高于2倍即可?；厥章氏薅?20%,限度、限度+20％三點(diǎn)，共9份，允許用濃溶液，3個(gè)濃度，可以配制時(shí)對(duì)應(yīng)回收率濃度。溶出曲線：在5、15、30、45和60分鐘時(shí)取樣2021/5/922其他實(shí)驗(yàn)

穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：取對(duì)照品溶液，分別在2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)測(cè)定，考察穩(wěn)定性。濾膜吸附性實(shí)驗(yàn)：考察有無(wú)吸附，是否需棄去初濾液。2ml，5ml2021/5/923限度確定根據(jù)溶出曲線平臺(tái)期確定時(shí)間，30分鐘，45分鐘，難溶品種可以延長(zhǎng)至60分鐘(溶出曲線也需調(diào)整至90分鐘)。限度：根據(jù)溶出曲線情況，一般不低于70％?？梢越档椭?0%。2021/5/924測(cè)定方法

一般照含量測(cè)定方法，如不適用，需開(kāi)發(fā)。不在這里討論2021/5/925特殊劑型

口服混懸劑，咀嚼片、口崩片：中國(guó)藥典不要求，國(guó)外要求，通常采用槳法。軟膠囊：通常采用槳法。透皮貼劑：槳碟法微球、顆粒，特別難溶品種：流池法(2015版擬新增)2021/5/926腸溶制劑

藥典附錄里有詳細(xì)論述，需檢查腸液中的釋放量。如正常條件的溶出介質(zhì)難以溶出，可以照以前方式變更溶出介質(zhì)，進(jìn)一步研究。新觀點(diǎn)：腸溶溶出介質(zhì)選擇應(yīng)與藥物吸收位置相關(guān)，如屬結(jié)腸吸收，則需用結(jié)腸緩沖液(pH高)2021/5/927緩釋、控釋制劑?

開(kāi)發(fā)過(guò)程與上述方法類似。限度：第一點(diǎn)：0.5-2小時(shí)，不高于40%，防止突釋。第二點(diǎn)：設(shè)定一個(gè)范圍。第三點(diǎn)：不低于70%?；厥章剩合薅?10%,100％，二者平均值2021/5/9284f2因子簡(jiǎn)介2021/5/9292021/5/930體外模擬生物等效性的有效手段在制劑的開(kāi)發(fā)研究中，通過(guò)對(duì)比不同處方之間的溶出曲線，可以較準(zhǔn)確地反映藥物處方、工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地及規(guī)模等因素變化對(duì)藥物體外釋放行為的影響。f2因子方法因?yàn)橛?jì)算簡(jiǎn)單、判定結(jié)果可靠，作為評(píng)價(jià)體外溶出曲線相似性的方法，已經(jīng)被美國(guó)FDA的CDER和歐盟EMEA收載并推薦使用。

2021/5/9312021/5/932要點(diǎn)1．高溶解性，高滲透性的首先選擇在900mL0.1NHCl中進(jìn)行，可采用藥典收載的轉(zhuǎn)藍(lán)法（轉(zhuǎn)速100rpm），也可選擇藥典收載的槳法（轉(zhuǎn)速50rpm）。如果15分鐘內(nèi)（一般認(rèn)為餐后胃平均保留T50%是15-20分鐘）藥物溶出85%以上，則不需要再比較。如果15分鐘內(nèi)藥物溶出未達(dá)到85%，則需要按下述2或3對(duì)變更前后溶出行為進(jìn)行比較。

2．高溶解性，低滲透性的

選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的檢查方法進(jìn)行，不需多種介質(zhì)。

3．低溶解性、高滲透性的考察不同介質(zhì)。

4、低溶解、低滲透考察不同介質(zhì)2021/5/9332021/5/934取樣點(diǎn)選擇1、一般除0時(shí)外，選擇3點(diǎn)以上，即n≥3。

2、普通口服制劑要保證藥物溶出90%以上，緩釋制劑、腸溶制劑藥物釋放需達(dá)到80%以上，或達(dá)到釋放平臺(tái)。

3.在平臺(tái)區(qū)曲線差異小，受試或參比制劑的藥物累積釋放度在85%以上的取樣點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)2021/5/935FDA做法(1)pH=1.0：取鹽酸9ml，再加水稀釋至1000ml，混勻，即得。(2)pH=4.5：取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液（取27.22g磷酸二氫鉀，用水溶解并稀釋至1000ml）250ml，加水稀釋至1000ml，即得。(3)pH=6.8：取上述0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml，與0.2mol/L氫氧化鈉溶液（取8.00g氫氧化鈉，用水溶解并稀釋至1000ml）112ml混合后，加水稀釋至1000ml，即得。（4）水2021/5/936參比制劑測(cè)定

抽絲去繭的過(guò)程：普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。選擇標(biāo)示量的90%,約65%，40％，20%。(4點(diǎn))2021/5/937f2因子小結(jié)1、工作量巨大2、缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)的確切證據(jù)，難獲認(rèn)可。3