化療致肝損保肝藥物選擇

（優(yōu)選）化療致肝損保肝藥物選擇1目前一頁\總數(shù)二十頁\編于十二點腫瘤治療過程導(dǎo)致肝損害調(diào)查分析2目前二頁\總數(shù)二十頁\編于十二點易引起肝損害的化療藥物初步研究3目前三頁\總數(shù)二十頁\編于十二點腫瘤化療常規(guī)選擇用藥初步研究4目前四頁\總數(shù)二十頁\編于十二點藥物在肝臟中的代謝過程5目前五頁\總數(shù)二十頁\編于十二點易引起肝損害的化療藥物烷化劑：以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺為主，其進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，在肝臟中代謝為活性產(chǎn)物，易導(dǎo)致肝損害；其他烷化劑肝毒副作用罕見，有肝臟基礎(chǔ)病時一般也無需減量；亞硝脲類：可減少肝臟谷胱甘肽儲備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險，如卡氮芥、鏈脲霉素等。作用于微管的抗腫瘤藥：紫杉類：通過肝細(xì)胞色素P450代謝，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP的輕度升高，會降低紫杉醇的清除，增加藥物毒副作用，肝功能異常時需減量。長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過膽汁排泄，肝功能不全時需減少劑量；6目前六頁\總數(shù)二十頁\編于十二點易引起肝損害的化療藥物[1]鉑類：主要經(jīng)腎排泄。嚴(yán)重肝功能異常時，奧沙利鉑無需減量。標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑，可引起轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積?？勾x類：主要在肝臟代謝，肝損害表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能異常時通常需減量如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他濱、脫氧氟脲苷、吉西他濱、甲氨喋呤等。抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素：代表藥物為阿霉素，在肝臟代謝，80％經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積會延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒副作用增加；氮烯咪胺：在肝微粒體代謝，肝功能異常會增加肝血管毒副作用風(fēng)險。[1]趙林，陳書長.抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略[J].癌癥進(jìn)展雜志,2009,7（1）:7-11.7目前七頁\總數(shù)二十頁\編于十二點化療藥物肝損害的治療原則[3]

一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，治療上應(yīng)注意：主要是停藥或減量，大多數(shù)患者停藥后肝功能可恢復(fù)正常。此外要根據(jù)肝損害的程度決定下一步的治療策略；對抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保肝類藥物。選擇保肝藥物可根據(jù)保肝藥物的作用機(jī)理和抗腫瘤藥物的藥理作用進(jìn)行選擇。在使用保肝藥物治療中，首先應(yīng)去除病因，然后再進(jìn)行保肝藥物治療，方能奏效。

[3]LeeWM．Drug—inducedhepatotoxicity[J]．NEnglJMed，1995，333：1118.8目前八頁\總數(shù)二十頁\編于十二點保肝藥物的概念

保肝藥是指具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用的藥物。9目前九頁\總數(shù)二十頁\編于十二點保肝藥物的分類及代表藥物解毒類藥物：葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧等。促肝細(xì)胞再生類藥物：促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂膽堿等。利膽類藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。促進(jìn)能量代謝類藥物維生素類：VitC、VitE、復(fù)合VitB、VitK等；輔酶類：肌酐、ATP、FDP；其他：門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方二氯酸二異丙胺等。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類藥物：人血白蛋白、支鏈氨基酸、復(fù)方氨基酸膠囊等。中藥制劑（抗炎類，降酶類）抗炎類：甘草酸二胺、甘草酸單銨等甘草甜素制劑；降酶類：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片等；其他中草藥：五味子、茵陳、垂盆草等。10目前十頁\總數(shù)二十頁\編于十二點保肝藥物的主要作用機(jī)理[4]提供巰基，直接捕獲未成對電子，起抗氧化的作用；補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)源性GSH，增強(qiáng)細(xì)胞解毒功能；改善線粒體三羧酸循環(huán)，改善肝細(xì)胞的功能；抑制自由基和過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生；抗炎作用；免疫調(diào)節(jié)作用；清除肝內(nèi)膽汁淤積；抗凋亡作用。[4]陳予.保肝藥物的合理應(yīng)用[J].中國中醫(yī)藥咨訊,2010,2（17）：90-91.11目前十一頁\總數(shù)二十頁\編于十二點化療藥物導(dǎo)致肝損害的臨床類型臨床類型：肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型12目前十二頁\總數(shù)二十頁\編于十二點免疫性肝損傷化療藥物導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷型的機(jī)制化學(xué)性肝損傷化學(xué)毒物和藥物氧自由基大量產(chǎn)生抗氧化體系不足或耗竭細(xì)胞鈣超載細(xì)胞因子炎性介質(zhì)補(bǔ)體系統(tǒng)肝細(xì)胞凋亡13目前十三頁\總數(shù)二十頁\編于十二點肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的選擇改善肝功能藥物機(jī)制通過誘導(dǎo)肝微粒體細(xì)胞色素P450，提高肝解毒能力；通過抑制自由基的形成或清除自由基；通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動性、保護(hù)肝細(xì)胞膜；其他：鈣離子通道阻滯劑、細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)類藥等。改善肝功能藥物聯(lián)苯雙酯抗自由基藥物水飛薊素免疫調(diào)節(jié)類藥細(xì)胞因子鈣離子通道阻滯劑14目前十四頁\總數(shù)二十頁\編于十二點肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的用法用量聯(lián)苯雙酯滴丸：每粒含1.5mg，每日3次，每次5丸，必要時可增至6-10丸，連用3個月，S-GPT下降至正常后改為每日2次，每次5丸，再用3個月；片劑：每片含25mg，每日3次，每次1-2片，6個月為一療程。水飛薊素：口服成人每次70-140mg，每日3次。癥狀改善后用維持量每次35-70mg，3個月1個療程。乙酰半胱氨酸噴霧：臨用前，用氯化鈉注射液使溶解成10%溶液，噴霧吸入，一次1~3ml，一日2~3次。用于非緊急情況。氣管滴入：急救時用5%溶液，經(jīng)氣管或直接滴入氣管內(nèi)，每次1~2ml，1日2~6次。片劑：將片劑或袋裝內(nèi)容物均置于玻璃容器中，加少量的水溶解，混勻（如果需要可借助匙子），就可獲得可口的溶液，可直接飲用。15目前十五頁\總數(shù)二十頁\編于十二點化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損害膽汁淤積是由于膽汁生成障礙和(或)流動障礙所造成的一種臨床綜合征?；熕幬飳?dǎo)致的膽汁淤積與肝細(xì)胞性藥物性肝損在典型病程上有所區(qū)別。在停用相關(guān)藥物后，膽汁淤積可繼續(xù)加重，有時病程可長至30-60天，甚至180天，其后再逐漸緩解。化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積在臨床上發(fā)生率較高，造成藥物性膽汁淤積的原因如下：藥物本身或其代謝產(chǎn)物具有肝毒性，肝毒性物質(zhì)不斷蓄積；藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝特異性蛋白結(jié)合成為抗原；其他：藥物性膽汁淤積與遺傳因素及性別有關(guān)，如性別上女性多于男性。膽汁淤積藥物治療的主要目標(biāo)就是減少膽汁酸和膽汁其它成分在肝細(xì)胞中的淤積,改善膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢等癥狀。16目前十六頁\總數(shù)二十頁\編于十二點膽汁淤積型肝損害保肝藥物的選擇用于膽汁淤積治療的藥物作用機(jī)制：提供甲基，參與細(xì)胞的多種甲基化反應(yīng)；作為親水性膽汁酸；改善細(xì)胞膜的流動性，對改善膽汁淤積時膽汁酸與磷脂的失衡、修復(fù)受損的細(xì)胞膜有幫助有顯著的利膽作用；用于膽汁淤積治療的藥物腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸多烯磷脂膽堿中藥其他17目前十七頁\總數(shù)二十頁\編于十二點膽汁淤積型肝損害保肝藥物的用法用量腺苷蛋氨酸初始治療：500mg-1g/日，1次靜滴或分2次肌肉或靜脈注射，共2－4周。維持治療：500mg-1g,一日三次,口服，共用4周。多烯磷脂膽堿：膠囊，成人開始每次2粒（456mg），每日3次，最大服用量不得超過6粒/日（1368mg）。一段時間后，劑量可減至每次1粒（228mg），每日3次維持劑量。應(yīng)餐后用足量液體整粒吞服。乙酰半胱氨酸原發(fā)性膽汁淤積劑量為15mg/kg體重/日。膽汁返流劑量為250mg/日，睡前服。18目前十八頁\總數(shù)二十頁\編于十二點混合型肝損害保肝藥物的選擇對于化療藥物造成的混合型肝損害，治療原則可根據(jù)患者的具體情況而定，對比較嚴(yán)重的肝損首先停藥，其次選擇保肝藥物?？寡最悾和ㄟ^清除自由基、抗線粒體損傷及抗肝細(xì)胞DNA降解等發(fā)揮作用；細(xì)胞修復(fù)類：使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常；解毒類：該保肝藥能增加抗氧化功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜及促進(jìn)肝細(xì)胞再生等發(fā)揮作用；利膽類：促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌，并抑制其重吸收；保護(hù)肝細(xì)胞；調(diào)節(jié)免疫等；中草藥類：茵陳、垂盆草等；維生素及輔酶類:各種水溶性維生素，如維生素C、復(fù)合維生素B以及輔酶A等。19目前十九頁\總數(shù)二十頁\編于十二點化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損藥物治療膽汁淤積的潛在藥物治療靶點[5-6]

：減少肝細(xì)胞攝取膽鹽及有機(jī)陰離子；促進(jìn)膽