腫瘤診治技術-常見淋巴瘤舉例

淋巴造血系統腫瘤第三節(jié)常見淋巴瘤舉例一、非霍奇金惡性淋巴瘤⒈彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）

定義DLBCL為彌漫性增生的腫瘤性大B淋巴樣細胞，核的大小相當于正常吞噬細胞核或正常淋巴細胞的兩倍。細胞學特點將在該淋巴瘤的各種變形中描述。同義詞Rappaport：彌漫性組織細胞性、彌漫性淋巴/組織細胞混合性。Kiel：中心母細胞、B-免疫母細胞、B-大細胞間變型。Lukes-Collins：大裂濾泡中心（FCC）、大無裂FCC、B-免疫母細胞。WF：彌漫大細胞、大細胞免疫母細胞、彌漫大小細胞混合型。REAL：彌漫大B細胞淋巴瘤。流行病學DLBCL在西方國家占成人非霍奇金淋巴瘤30-40%，在發(fā)展中國家還要高些。

發(fā)病年齡的范圍比較寬，平均60-70歲，但也可見于兒童；男性比女性稍多，在最近的10-20年間發(fā)病率逐漸增加。發(fā)生部位可發(fā)生在結內和結外，原發(fā)結外的可高達40%，結外最常見的部位是胃腸道（胃和回盲部），其實可發(fā)生在結外任何部位，如皮膚、中樞神經、骨、睪丸、軟組織、腮腺、肺、女性生殖道、肝、腎、脾和Waldeyer環(huán)。原發(fā)于骨髓和/或累及到血液的情況罕見。某些形態(tài)學的變異型多見于特定的部位，如原發(fā)于骨的DLBCL常常呈多葉核細胞。臨床特點典型的表現是病人出現結內或結外迅速長大的腫塊，可伴有癥狀，隨著病情的發(fā)展常常發(fā)生擴散。病因DLBCL的病因仍不清楚。通常是原發(fā)的，但也可是其他低侵襲性淋巴瘤發(fā)展和轉化而來，如慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣帶B細胞淋巴瘤、結節(jié)性淋巴細胞為主霍奇金淋巴瘤(NLPHL)。潛在的免疫缺陷是肯定的危險因素。有免疫缺陷的較散發(fā)的DLBCL更常伴有EB病毒感染。大體所見淋巴結結構大部或全部被均質魚肉狀的瘤組織所取代。偶爾病變只呈局灶性?？沙霈F出血壞死。結外DLBCL常形成瘤塊，伴有或不伴有纖維化。形態(tài)學典型的表現是正常的淋巴結結構或結外組織被彌漫性的腫瘤組織取代。病變可以累及整個或部分淋巴結，也可以僅見于濾泡間區(qū)，但累及淋巴竇不常見。淋巴結周圍組織常有浸潤，可見寬的或窄的硬化性纖維條帶。DLBCL是由轉化的大淋巴樣細胞組成。從細胞學上看，該瘤包括形態(tài)上不同的變異型。然而，在實際工作中要準確區(qū)分這些變異型有時還存在一定難度。除極少數病例外，免疫表型和遺傳學參數都無助于區(qū)別形態(tài)學上的變異型。因此，病理醫(yī)生可以選擇DLBCL這一術語，也可選擇特定的形態(tài)學變異型的名稱。形態(tài)學大多數病例可確定為某種變異型，中心母細胞最為常見。文獻中曾描述過可伴有粘液間質、原纖維基質、假玫瑰花環(huán)、梭形細胞、印戒細胞、微絨毛突起、細胞間連接等的一些不常見的變異型。形態(tài)學當淋巴瘤樣肉芽腫病出現成片的惡性細胞時，表明已進展成了DLBCL的一種變異型。中等大細胞為主要細胞成分時，應注意排除髓外白血病和伯基特淋巴瘤的變異型。形態(tài)學形態(tài)學變異型由中到大淋巴樣細胞組成。細胞圓形，橢圓形，泡狀核，染色質較細，2-4個核仁，靠近核膜。胞漿較少，雙嗜色性或嗜堿性。Kiel分類對該變異型做了詳盡的描述，并將其分為4種細胞類型：單形性、多形性、分葉核、中心細胞樣。⑴中心母細胞DLBCL單形性中60%以上為中心母細胞，看上去較一致。多形性由混合細胞組成：中心母細胞、免疫母細胞、有病例中也可見分葉核細胞、中心細胞樣細胞。免疫母細胞數量不等，但不超過90%。多形性這一類型最常見。⑴中心母細胞DLBCL分葉核細胞型是指10-20%以上的瘤細胞具有分葉核。中心細胞樣型是指形態(tài)上介于中心細胞和中心母細胞之間的細胞。⑴中心母細胞DLBCL⑵免疫母細胞DLBCL絕大多數細胞（>90%）是免疫母細胞，其特點是單個中位核仁，細胞大，胞漿較豐富，嗜堿性。有時伴有漿細胞分化。中心母細胞的含量<10%。臨床資料和免疫表型有助于鑒別免疫母細胞DLBCL和漿細胞性骨髓瘤之漿母細胞變異型累及髓外。⑶T細胞/組織細胞豐富淋巴瘤病變中絕大多數細胞是非瘤性的T細胞，伴有或不伴有組織細胞，僅有<10%的腫瘤性大B細胞。組織細胞可（或不）呈上皮樣細胞表現。大細胞類似于L&H細胞（即霍奇金淋巴瘤中爆米花樣細胞）、中心母細胞、免疫母細胞、RS細胞。小B細胞罕見或不常見。如果有小B細胞增多的區(qū)域，應聯想到結節(jié)性淋巴細胞為主霍奇金淋巴瘤的可能，特別是出現隱約結節(jié)樣結構時。這種結構主要呈彌漫性并有纖細的網狀纖維增生。免疫表型有助于鑒別經典型霍奇金淋巴瘤。以前工作方案（WF）中的很多彌漫性混合性淋巴瘤實際上是DLBCL的這一變異型。⑶T細胞/組織細胞豐富淋巴瘤⑷間變性大細胞淋巴瘤特點是細胞大，圓形，橢圓形或多邊形，異形多核，有的類似于R-S細胞。細胞呈鋪路石樣排列，貌似癌，也可沿淋巴竇生長。這些病例的生物學和臨床特征與T間變性大細胞淋巴瘤不同。⑸漿母細胞DLBCL這是罕見的變異型。典型的病例和部位見于HIV感染病人的口腔。60%病例的瘤細胞中有EBV感染。雖然從形態(tài)學上該瘤與免疫母細胞淋巴瘤不能區(qū)別，但很少細胞表達CD20和CD45，也無VS38C和CD138的表達。增殖指數高、無成熟克隆性漿細胞及典型的臨床表現有助于鑒別漿細胞骨髓瘤。免疫表型DLBCL可表達多種B細胞抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79a，但也可缺少其中的一項或幾項。50-70%的病例表達表面或/和胞漿Ig（IgM>IgG>IgA）。胞漿型Ig常見于有漿樣分化的病例。雖然絕大多數B-間變性大細胞淋巴瘤表達CD30，但是非間變性大細胞淋巴瘤偶爾也表達CD30。CD20＋還有些病例表達CD5（10%）或CD10（25-50%）。CD5+的DLBCL可以是原發(fā)的，不一定是小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞性白血?。⊿LL/CLL）發(fā)展而來。30-50%的病例BCL2陽性，也有很多病例表達BCL6，少數病例P53陽性，很少的病例可有漿細胞相關抗原（CD138）表達。核增殖指數（Ki-67）>40%，有的甚至>90%。另外，伴有ALK表達的DLBCL，是一種具有獨特免疫表型特征的亞型。它由單一的大免疫母細胞樣細胞組成，具有圓形淡染的核，中位核仁，胞漿豐富，雙嗜色性，可有漿母細胞分化。R-S樣細胞常見。淋巴結內廣泛浸潤及淋巴竇浸潤。瘤細胞不表達CD30，但表達CD45（弱陽性）、EMA（強陽性）、VS38（內質網相關標記），胞漿內含IgA并有克隆性輕鏈。除CD4和CD57外，無其它T、B抗原表達。ALK在高爾基體區(qū)呈顆粒狀和點狀陽性。無t（2，5）和NPM-ALK融合基因。ALK過表達的機制不清楚。這種淋巴瘤似乎更常見于成人和男性。該病表現為侵襲性的臨床過程。遺傳學多數病例有IgH和IgL基因重排及可變區(qū)自發(fā)突變。BCL2基因異位，即t（14；18）-濾泡性淋巴瘤的標志，也可見于20-30%的DLBCL病例。≤30%的病例有3q27區(qū)異常（BCL6與此有關）。MYC重排不明顯。很多病例呈現出復雜的細胞遺傳學異常。EBV感染主要見于有免疫缺陷的病例。最近采用DNA芯片技術研究發(fā)現DLBCL中存在兩種不同的分子類型及基因表達，提示腫瘤性B細胞處在不同的分化階段。一種具有生發(fā)中心B細胞的特征，而另一種則類似于活化的外周血中的B細胞。細胞起源推測瘤細胞起源于生發(fā)中心細胞或生發(fā)中心后的B細胞。預后及預測因素DLBCL屬于侵襲性淋巴瘤，但采用聯合化療有治愈的可能性。根據臨床參數制定的國際預后指數對于結果的預測具有重要價值。腫瘤增殖率高，則預后較差。BCL2、P53陽性是預后不好的指標。雖然有研究顯示免疫母細胞淋巴瘤較中心母細胞淋巴瘤預后略差，但另一些研究顯示沒有差別。也有研究提示BCL6異位的病例預后較好。還有報道指出生發(fā)中心細胞樣的DLBCL的預后顯著的好于活化細胞的DLBCL。DLBCL還包括3個特殊的亞型：

⑴縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤（Med-DLBCL）

⑵血管內大B細胞淋巴瘤

⑶原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL）⒉濾泡性淋巴瘤（FL）定義濾泡性淋巴瘤是濾泡中心B細胞發(fā)生的淋巴瘤。濾泡中心細胞（FCC）是指中心細胞（也稱為有裂濾泡中心細胞）和中心母細胞（也稱無裂濾泡中心細胞）。FL應見到至少部分區(qū)域呈濾泡性結構。同義詞Rappaport：結節(jié)性低分化淋巴細胞性、淋巴細胞和組織細胞混合性、組織細胞性、或未分化淋巴瘤。Kiel：中心/中心母細胞性（CB/CC）濾泡性、濾泡和彌漫性、中心母細胞性、濾泡性Lukes-Collins：小裂、大裂、小無裂、大無裂、或大無裂濾泡中心細胞性。Working

Formulation：濾泡性小無裂、混合性、大或小無裂細胞性。REAL：濾泡中心淋巴瘤、濾泡性。流行病學FL約占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達國家要低一些，在美國FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達70%。FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。兒童病例多數是男性，常見部位是頭頸，其中包括扁桃體，大約50%的腫瘤為大細胞型（Ⅲ級）。流行病學累及部位FL主要累及淋巴結，但也可見于脾、骨髓、外周血、Waldeyer’s環(huán)。也可見于結外如胃腸道、軟組織、皮膚及其它部位，但不常見。皮膚原發(fā)性濾泡性淋巴瘤（皮膚濾泡中心淋巴瘤）是最常見的皮膚B細胞淋巴瘤之一。

臨床特點多數病人在診斷時腫瘤已有廣泛擴散，如累及到外周和中央（胸、腹）淋巴結及脾臟，也有40%累及到骨髓。僅1/3的病人在診斷時處于Ⅰ或Ⅱ期。雖然FL容易廣泛擴散，但病人除有淋巴結腫大外常無其它癥狀。Cutsurfaceofspleenshowingmultipleneoplasticnodules形態(tài)學多數FL以濾泡結構為主。腫瘤性濾泡常常境界欠清楚，并常常缺乏套區(qū)，這些濾泡相互靠近。淋巴結結構破壞，要么失去極性，要么沒有顯著的“星空”現象?？梢猿霈F彌漫區(qū)域并常伴有硬化。在報告中應體現出濾泡和彌漫區(qū)域的情況。當濾泡區(qū)域大于75%，稱為濾泡型；當濾泡區(qū)域為25-75%時，稱為濾泡和彌漫型；當濾泡小于25%時，稱為少濾泡型。瘤細胞累及濾泡間區(qū)也很常見，但這種情況不應視為彌漫型。濾泡間區(qū)的腫瘤性中心細胞常常比濾泡內的中心細胞小一些，核不規(guī)則的程度也輕一些。histologyofneoplasticfolliclesinspleenbonemarrowbiopsywithparatrabecularlymphoma多數FL由兩種見于正常生發(fā)中心的細胞組成，一是中心細胞或稱為有裂FCC，該細胞小到中等大小，核呈多角形、長形、曲形或裂核，核仁不明顯，胞漿少，淡染。另一種是中心母細胞，也稱為無裂FCC，這種細胞為轉化的大細胞，通常核呈圓形或卵圓形，偶爾也見凹形的核，染色質呈空泡狀，1-3個靠近核膜的核仁，胞漿少，Giemsa染色胞漿嗜堿性。在部分病例中腫瘤性中心母細胞染色質較多，核不規(guī)則或呈分葉狀。FL中中心細胞常占多數，也常有中心母細胞存在，但通常數量較少，因此，大多數病例呈現出細胞較單一的圖像，這與反應性的濾泡不同。有些病例可有較多的中心母細胞，表現為“混合”的細胞圖像。并且少數病例還以中心母細胞為主。極少數病例可完全有大或小的中心母細胞構成。大約10%FL可出現散在的邊緣帶單核細胞樣B細胞，典型部位在腫瘤性濾泡周邊。漿樣分化和印戒細胞罕見。FL的分級是根據中心母細胞數量的多少。組織學分可預測臨床結果，但對于什么是最理想的方法以及相關的臨床意義仍存在不同看法。常用三級制分級法（1-3級）。即計數10個40倍高倍視野（hpf）中的中心母細胞絕對數。

1級：0~5中心母細胞/hpf；

2級：6~15個中心母細胞/hpf；

3級：大于15個中心母細胞/hpf。grade2with6-15centroblastsper40xhighpowerfieldGrade3with>15centroblastsper40xhighpowerfield10個高倍視野應選擇不同的具有代表性的濾泡，而不應只選擇大細胞多的濾泡。如果3級FL中存在1級或2級的區(qū)域，應分別診斷，應報告各級別大致的含量。出于研究的目的，3級FL還可以根據中心母細胞進一步分為3a和3b。3a：大于15中心母細胞/hpf，但仍可見中心細胞；3b：中心母細胞呈實性片狀。在FL的分級中必須仔細區(qū)別中心母細胞和大中心細胞（大裂細胞），因為，只應計數中心母細胞。另外，濾泡樹突狀細胞（FDC）的核大小近似于中心母細胞的核，這種細胞有淡染灰色的染色質，中位嗜酸的小核仁，常常是雙核，胞漿不清楚，不嗜堿，CD21和CD23染色可見長的突起。由于不同濾泡里的細胞形態(tài)有所不同，因此，應獲取足夠的淋巴結標本（即所有標本都應用于鏡檢），并且所有的切片都應仔細觀察。值得注意的是，在不同區(qū)域，分級的情況可能不同，如FL1級為主，伴有局灶性3級。在FL中出現彌漫大B細胞淋巴瘤的任何區(qū)域都表明轉化成了侵襲期，在診斷中應分別報道，并評估各成分的含量。例如：

①濾泡

＞75%，45個中心母細胞/10hpf。診斷：濾泡性淋巴瘤，1/3級，濾泡為主型。

②濾泡

=

50%，100個中心母細胞/10hpf，然而在一張切片中約20個濾泡顯示20~30個中心母細胞/hpf。診斷：濾泡性淋巴瘤，2/3級，濾泡和彌漫型，伴灶性FL3/3級。

③濾泡

＞75%，120個中心母細胞/10hpf，但存在彌漫區(qū)域，占25%，中心母細胞占優(yōu)勢。診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤（25%）及FL

2/3級（75%）。免疫表型瘤細胞通常表達Sig＋（IgM±，IgD，IgG，或偶有IgA），Bcl-2

＋，CD10

＋，CD5－，CD43

－，并表達B細胞相關抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a）。3級FL病例偶爾出現CD43

＋。瘤細胞還表達Bcl-6。濾泡中存在CD21＋

和CD23+

的FDC網。CD10在濾泡中的表達常常比濾泡間區(qū)瘤細胞強一些。expressionofCD10,acharacteristicoffollicularlymphomaCD20(pan-Bcell)大多數病例有Bcl-2表達，其強度從FL1級的近100%到FL3級的75%。Bcl-2在鑒別腫瘤性和反應性濾泡方面很有用，但在鑒別FL與其他低度惡性的B細胞淋巴瘤中沒有價值，因為多數細胞都表達Bcl-2。皮膚FL

Bcl-2常常陰性。Bcl-2＋遺傳學抗原受體基因Ig重鏈和輕鏈基因重排；可變區(qū)自身突變的內部克隆異質性與濾泡中心細胞狀況一致。細胞基因異常及癌基因實際上所有FL都有細胞基因異常。t(14;18)

(q32;q21)最常見，占70—95%的病例，影響到Bcl-2基因重排。t(14;18)與預后無關。很少的病例存在t(2;18)

(p12;q21)，Bcl-2基因及輕鏈基因異位到了2號染色體上。Bcl-2異位可能發(fā)生在B細胞分化的早期階段，即在免疫球蛋白基因發(fā)生重排期間。休止的B和T細胞表達Bcl-2，但正常的生發(fā)中心細胞、胸腺皮質區(qū)細胞、單核樣B細胞不表達。表達Bcl-2的轉基因小鼠可發(fā)生濾泡性淋巴細胞高度增生的腫物并伴有大量成熟的B細胞。細胞基因異常及癌基因體外實驗表明Bcl-2過表達有利于B細胞存活，在無生長因子的情況下防止了凋亡。當帶有Bcl-2異位的休止B細胞在對抗原反應過程中發(fā)生母細胞轉化時，不能關閉Bcl-2基因，這可能導致淋巴瘤的發(fā)生。細胞基因異常及癌基因在t(14;18)的病例中10%的病例只帶有t(14;18)，其余病例還帶有另一些染色體斷裂，最常見的有1，2，4，5，13，17號染色體，也可有X，7，12，18號染色體。17P異?？煞从吃?7p13的TP53基因異常，有資料顯示該基因與FL的轉化有關。細胞基因異常及癌基因在所有類型的B細胞淋巴瘤中，10-40%病例有6q23-36異常，這是t(14;18)病例中最常見的第二種異常。有三種獨特的基因缺失發(fā)生在6q21，6q23，6q25-27，提示存在三種獨特的抑制基因。細胞基因異常及癌基因在FL轉化成DLBCL的病例中發(fā)現存在基因缺失和9p染色體改變，累及到p15和p16基因座。3q27和/或Bcl-6基因重排見于15%FL，而Bcl-6基因5’

突變見于大約40%病例。細胞基因異常及癌基因細胞起源可能是生發(fā)中心B細胞。預后及預測因素組織學分級與FL的預后有關，1-2級為惰性淋巴瘤（臨床過程緩慢），不易治愈，3級有較強的侵襲性，但如果采用較強治療方法有治愈的潛在可能性，類似于DLBCL；2級FL是否可治愈還有不同看法，多數研究顯示2級FL的生存率下降，也有的顯示2級FL是可治愈的。絕大多數研究顯示3級FL具有顯著的臨床侵襲過程，采用類似治療DLBCL聯合化療，顯示的預后似乎較DLBCL稍好，但復發(fā)的可能性亦增加。最近在REAL分類研究中，當采用非阿霉素治療，結果顯示3級FL的總體預后明顯較差，用了阿霉素治療的病例預后與1級和2級相同。很多研究顯示1-2級FL中，即使存在大片彌漫區(qū)域也不會明顯改變預后。因此，只要濾泡中心型淋巴瘤中見到肯定的濾泡區(qū)域，這個淋巴瘤就應分類到濾泡性淋巴瘤。然而，也有研究提示結節(jié)（濾泡）的程度確實對生存率有影響。鑒于此，在病理報告中應對濾泡和彌漫區(qū)域做出評估。3級濾泡淋巴瘤（濾泡大細胞）中，存在彌漫區(qū)域是較普遍的，并且多數研究顯示這一現象意味著預后較差。在最近的一項研究中，伴有單核樣B細胞分化的病例預后較其它病例差，但這一結果還有待于進一步證實。有一項研究顯示，當存在6個以上染色體斷裂，則預后不好。另外，染色體斷點發(fā)生在6q23-26或17p意味著預后較差，并且較短時間內會出現向高度惡性轉化。兒童病人的預后似乎較好，大多數病例的最終隨訪都為無病生存。25%-30%的FL會轉化或“進展”為大B細胞淋巴瘤，通常是彌漫性的。一旦發(fā)生轉化，臨床上表現為進行性加重并且腫瘤壞死，預示治療會很困難。變異型皮膚濾泡中心淋巴瘤。同義詞

Kiel：彌漫性中心母細胞/中心細胞淋巴瘤（CB/CC）。⒊粘膜相關淋巴組織結外邊緣帶B細胞淋巴瘤定義粘膜相關淋巴組織結外邊緣帶B細胞淋巴瘤(MALT

lymphoma),是一種結外淋巴瘤，由形態(tài)多樣的小B細胞組成，其中包括邊緣帶細胞（中心細胞樣細胞）、單核樣細胞、小淋巴細胞，也可見到散在的免疫母細胞和中心母細胞樣細胞。部分細胞有漿細胞樣分化，腫瘤細胞可向反應性濾泡中心浸潤，也可向濾泡間區(qū)浸潤,當腫瘤細胞浸潤上皮時，可形成典型的淋巴上皮病變。定義同義詞Rappaport：高分化淋巴細胞性，漿細胞樣淋巴細胞性，低分化淋巴細胞性。

Kiel：免疫細胞瘤

Lukes-Collins：淋巴細胞性，漿細胞淋巴細胞性，小裂細胞

WF：小淋巴細胞性，淋巴漿細胞樣，彌漫小裂細胞流行病學MALT

淋巴瘤占所有B細胞淋巴瘤的7%-8%，占原發(fā)性胃淋巴瘤的50%。大多數病例發(fā)生在成人，平均年齡61歲，女性稍多于男性（男比女為1：1.2）。在意大利東北部胃MALT

淋巴瘤似乎發(fā)病率較高些。還有一種特殊的亞型，過去稱為α鏈病，現在稱為免疫增殖性小腸?。↖PSID），主要發(fā)生在中東和南非好望角地區(qū)。流行病學前驅病變/前驅疾病大多數MALT

淋巴瘤病例有慢性炎癥性疾病病史，常常是自身免疫性疾病，引起結外淋巴組織聚集，例如，幽門螺桿菌相關的慢性胃炎、干燥綜合征、橋本甲狀腺炎。在第一篇研究MALT

淋巴瘤與幽門螺桿菌感染的報道中，有90％以上的病例存在幽門螺桿菌的感染。以后的研究顯示，感染率要低一些，但是幽門螺桿菌的檢出率隨著慢性胃炎發(fā)展成淋巴瘤而降低?；加凶陨砻庖咝约膊〉牟∪巳绺稍锞C合征、橋本甲狀腺炎，發(fā)生MALT

淋巴瘤的危險性增加。患有干燥綜合征和淋巴上皮性涎腺炎的病人4%-7%發(fā)生隱性淋巴瘤，發(fā)生淋巴瘤的危險性較普通人群增加44倍。這些病人發(fā)生的淋巴瘤大約85％是MALT

淋巴瘤?；加袠虮炯谞钕傺椎牟∪?，發(fā)生甲狀腺淋巴瘤的危險性增加70倍，發(fā)生各種淋巴瘤的危險性還要增加3倍。94％的甲狀腺淋巴瘤在腫瘤旁的甲狀腺組織中有甲狀腺炎的表現。慢性小腸炎可能是IPSID的潛在病因。累及部位胃腸道是MALT

淋巴瘤最好發(fā)部位，占所有病例的50％，在胃腸道中胃是最常受累的部位（85％）。小腸和結腸是IPSID病人典型的發(fā)生部位。其他常見部位包括肺（14％），眼附屬器（12％），皮膚（11％），甲狀腺（4％），乳腺（4％）。臨床特點絕大多數病人表現為I-II期疾病，約20％的病人骨髓受累，但是檢出率因原發(fā)部位不同有所變化，原發(fā)于胃的病例骨髓受累較少，原發(fā)在眼附屬器或肺的病例骨髓受累較多。多個結外部位受累的情況可達10％。多部位淋巴結受累的情況較少見（7.5％）。應用結內淋巴瘤分級系統可能對MALT

淋巴瘤造成誤導。由于多處結外部位受累，特別是在同一器官（如腮腺、皮膚），并不能真實地反映腫瘤的擴散。盡管在很多病例中存在漿細胞分化，但是血清中出現副球蛋白（M成分）在MALT

淋巴瘤中罕見。IPSID例外，在IPSID中常常發(fā)現外周血存在異常的α重鏈。病因學Hussel等人發(fā)現幽門螺桿菌抗原刺激，可激活特異性T細胞，引起MALT

淋巴瘤細胞持續(xù)增殖?，F在已明確證實治療幽門螺桿菌可使MALT

淋巴瘤得到緩解。另一種螺旋體（Borrelia

Burgdorferi）的抗原刺激可能與皮膚濾泡性淋巴瘤有關。Isaacson建議：自身免疫性疾病或相關部位的感染引起的“繼發(fā)性粘膜相關組織”是淋巴瘤發(fā)生的基礎。病因學形態(tài)學瘤細胞最初浸潤反應性濾泡周圍，然后擴展到濾泡套區(qū)，在邊緣帶擴散，形成融合的區(qū)域，取代部分或全部濾泡。典型的邊緣帶B細胞是小到中等的細胞，核輕微不規(guī)則，染色質中等，核仁不明顯，近似于中心細胞，胞漿相對豐富，淡染。淡染的胞漿增多時，可出現單核細胞樣表現。另一種情況，邊緣帶細胞可近似于小淋巴細胞。漿細胞樣分化可見于大約三分之一的胃MALT

淋巴瘤，在甲狀腺MALT

淋巴瘤和IPSID中，漿細胞分化更明顯。中心母細胞或免疫母細胞樣的大細胞比較常見，但是數量不多。在腺體組織中上皮常常受累及或破壞，形成所謂的淋巴上皮病變。淋巴上皮病變是指變性或破壞的上皮內有三個以上的邊緣區(qū)細胞，常伴有上皮細胞嗜酸性變。淋巴瘤細胞有時“植入”反應性濾泡的生發(fā)中心，這種形態(tài)近似于濾泡性淋巴瘤。MALT

淋巴瘤特指主要由小細胞組成的淋巴瘤，MALT

淋巴瘤中可見少量的轉化的中心母細胞或免疫母細胞樣的大細胞，但是當這些轉化的大細胞形成實性或片狀的區(qū)域時應該診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤伴有MALT

淋巴瘤的表現。IPSID的組織學特點類似于其他MALT淋巴瘤，但是典型的表現是出現明顯的漿細胞分化。在LN中，MALT淋巴瘤侵及邊緣帶并向濾泡間區(qū)擴展。單核樣B細胞常常分布在邊緣竇和/或聚集在濾泡旁。細胞一致性仍然存在，漿細胞分化和濾泡植入現象也可見到。MALTlymphoma,lung鑒別診斷需要與MALT淋巴瘤進行鑒別的疾病包括：反應性病變如幽門螺旋桿菌胃炎、淋巴上皮涎腺炎、橋本甲狀腺炎；小B細胞淋巴瘤：FL、MCL、SLL。與反應性病變不同的是MALT淋巴瘤是由邊緣帶B細胞組成，對組織造成破壞性浸潤。遇到交界性病變時，免疫表型或分子遺傳學檢查，如B細胞克隆性分析，有助于診斷的確立。根據形態(tài)學和免疫表型可以鑒別其他小B細胞淋巴瘤。鑒別診斷免疫表型典型的免疫表型是：IgM＋、IgA±，IgG±，單一型輕鏈（克隆性輕鏈）。在IPSID中漿細胞和邊緣帶B細胞都表達α重鏈，但不表達任何輕鏈。MALT淋巴瘤呈CD20＋，CD79a＋，CD5－，CD10－，CD23－，CD43±，CD11c±（弱）。瘤細胞表達邊緣帶細胞相關抗原CD21和CD35。CD21和CD35染色可以顯示被“植入”濾泡的FDC網。現在還沒有特異的標記來確定MALT淋巴瘤。在與良性淋巴細胞浸潤病變鑒別時，證明輕鏈的單一性（克隆性）非常重要。在與其他小細胞淋巴瘤的鑒別時，檢查不到其他淋巴瘤所特有的標記是非常重要的（即排除其他淋巴瘤）：如CD5－可以排除MCL和SLL，CyclinD1－可以排除MCL，CD10可用于FL的鑒別。遺傳學抗原受體基因存在Ig輕、重鏈基因重排及可變區(qū)自身突變，這種情況與經過生發(fā)中心轉化的B細胞、記憶B細胞的基因型一致。

細胞遺傳學及癌基因第3號染色體三倍體可見于6％的病例，t(11;18)(q21;q21)見于25%-50％病例。相反，t(11;18)不見于原發(fā)性胃大B細胞淋巴瘤。最近分析t(11;18)斷點發(fā)現，凋亡抑制基因API2，在18q21形成了一個新的基因，命名為MLT。另外，MALT淋巴瘤不存在t(14;18)和t(11;14)異位。細胞起源生發(fā)中心后（post-germinal

center）的邊緣帶B細胞。預后及預測因素MALT淋巴瘤具有惰性的臨床過程，緩慢擴散，復發(fā)后可累及到其他部位。該瘤對放療敏感。局部治療后可獲長期無瘤生存。結外多部位受累，甚至骨髓受累也不一定意味著預后不好?？褂拈T螺旋桿菌治療對幽門螺旋桿菌相關胃MALT淋巴瘤可達到長期緩解。t(11;18)

(q21;q21)病例對抗幽門螺旋桿菌治療無效。在IPSID中，廣譜抗菌治療可達到緩解。該瘤有可能發(fā)生大B細胞淋巴瘤轉化。預后及預測因素套細胞淋巴瘤(MCL)定義MCL是一種B細胞腫瘤，由形態(tài)較單一的小至中等大小的淋巴樣細胞構成，核不規(guī)則，類似于中心細胞/有裂濾泡中心細胞（FCC），但至少輕微的核不規(guī)則。見不到腫瘤性轉化的細胞（中心母細胞/無裂細胞FCC）、副免疫母細胞和假濾泡/增殖中心。同義詞Rappaport：低或中分化淋巴細胞性淋巴瘤，彌散或結節(jié)狀。

Kiel：中心細胞（套細胞）淋巴瘤。

WF：惡性淋巴瘤，彌散，小裂細胞型（罕見濾泡，小裂或彌散，混合性小和大細胞或大細胞型）。流行病學MCL占非霍奇金淋巴瘤的3%-10%，發(fā)生在中老年人，平均年齡大約60歲，男多于女，至少2：1。累及部位淋巴結是最常累及的部位，脾臟、骨髓（可伴血液受累及）也是較常見部位。除此之外，最常見的結外累及部位是胃腸道（據報道高達30%的病人）和Waldeyer’s環(huán)。多數多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病是MCL。大體特點多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病相關的MCL可發(fā)生在胃腸道任何部位，表現為多發(fā)性大小不等的息肉。臨床特點多數病人就診時已到III-IV期：表現為脾臟、淋巴結腫大，脾內形成瘤塊，骨髓受累（﹥50%）。至少25%的病例有外周血受累。部分病例有明顯的淋巴細胞增多癥，類似于前淋巴細胞性白血病，少數病人有結外病變，常見的是胃腸道Waldeyer’s環(huán)。形態(tài)學特點淋巴結結構破壞，出現形態(tài)單一的淋巴樣細胞增生，伴有不太清晰的結節(jié)、彌散或套區(qū)增寬的改變。極少見到真正的濾泡結構。多數病例由小到中等大小的淋巴細胞組成，核形輕微至明顯不規(guī)則，多數很象中心細胞。染色質中度稀疏，但核仁不明顯。不存在瘤性轉化細胞（如中心母細胞、免疫母細胞或副免疫母細胞）及假濾泡。透明變性的小血管常見。形態(tài)學特點很多病例中存在散在的單一的上皮樣組織細胞，偶見“星空”現象。非瘤的漿細胞可以見到。形態(tài)學特點MCL不發(fā)生典型大細胞淋巴瘤轉化，但在一些復發(fā)病例，套區(qū)生長方式可消失，核變大、多形性，染色質稀疏，核分裂象增多。其中部分病例符合母細胞樣套細胞淋巴瘤的標準。形態(tài)學特點Mantlecelllymphoma,spleen-nodularpatternwithexpandedmantlezones.Mantlecelllymphoma,colon-lowpowerviewofneoplasticcellssurroundinggerminalcenters,smallareaofnormalintestinalepithelium.分級雖然現在還沒有正式對MCL進行分級，但是如果母細胞樣的特征出現，在診斷中應引起注意。免疫表型瘤細胞是單克隆性B細胞伴有相對強的表面IgM±，IgD。典型的表型是CD5＋，常常CD10－，bcl-6－，CD23－或弱+，FMC-7＋，CD43＋。CD5－的病例確實存在，或許更具有惰性。CD21或CD35顯示疏松的FDC網。所有病例都是bcl-2＋，并且都表達Ｃyclin

D1，也包括CD5－的少見病例。累及胃腸道的病例表達α4β7歸巢受體。CD5＋HECyclinD1Bcl-1＋Bcl-2＋遺傳學抗原受體基因存在Ig重鏈、輕鏈基因重排。多數病例無可變區(qū)基因突變，這與生發(fā)中以前的B細胞基因型一致。但少數病例有自身突變，提示具有濾泡/濾泡后的基因型。細胞遺傳學異常與癌基因Southern

blot和常規(guī)細胞遺傳學分析證明70%-75%的病例在Ig重鏈與CyclinD1基因之間存在t(q13；q32)異位。其實FISH方法顯示所有病例都存在這種異位。幾乎所有病例也有cyclin

D1

mRNA過表達。很多病例也有ATM的突變和/或缺失，少數母細胞型和侵襲性較強的病例還有另外的突變、缺失或其它異常。還存在其它相對較常見的細胞遺傳學異常，其中部分異常也可見于CLL。如13q14缺失、全部或部分12號染色體三倍體，17p缺失等。有些與母細胞型MCL關系更密切。多形母細胞變異型出現４倍體的頻率很高。不存在Bcl-2和c-myc基因重排。細胞遺傳學異常與癌基因細胞起源內套區(qū)外周B細胞，但準確的細胞類型不定。預后及預測因素MCL的平均生存率是3-5年，多數病人是不能治愈的。治療成功的病例也有報道。核分裂像大于10-37.5個／15hpf提示預后不好。母細胞型表現較強的臨床侵襲性。腫瘤呈套區(qū)狀生長是否意味預后較好還存在不同看法。外周血受累及（不是指骨髓）也是預后差的指標。其它有關預后差的指標還有12號染色體三倍體、復雜核型、細胞遺傳學異常、P53突變/過表達及各種臨床參數。預后及預測因素慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)定義CLL/SLL是一種發(fā)生在外周血、骨髓和淋巴結的形態(tài)單一的小圓B細胞淋巴瘤，伴有前淋巴細胞和副免疫母細胞（假濾泡），通常表達CD5和CD23。SLL與CLL其實為同一疾病的不同時相，SLL是指那些具組織形態(tài)和CLL免疫表型，但沒有白血病表現的病例。同義詞Rappaport：高分化淋巴細胞性，彌漫性。

Kiel：免疫細胞瘤，淋巴漿細胞樣型

Lukes-Collins：小淋巴B細胞性，CLL。

WF：小淋巴細胞性，CLL

REAL：B細胞慢性淋巴細胞性白血病

FAB：B細胞慢性淋巴細胞性白血病流行病學在歐美CLL占90％的慢性淋巴性白血病。最近的一項國際研究顯示6.7％的非霍奇金淋巴瘤被歸為CLL/SLL。多數病人的年齡在50歲以上，平均65歲，男女比例為2：1。累及部位根據定義所有CLL病人都同時有骨髓和外周血受累并且淋巴細胞計數超過10×109/L。如果形態(tài)學和免疫表型為典型的CLL，淋巴細胞計數小于10×109/L，也有可能做出CLL的診斷。淋巴結、肝脾是典型的受累部位，皮膚、乳腺、眼附件等結外部位也偶爾受累及。只有組織證據而沒有骨髓和外周血受累時才做出SLL的診斷。臨床特點多數病人沒有癥狀，但有些病人可出現疲乏，自身免疫溶血性貧血，感染，肝脾淋巴結腫大，結外浸潤，極少數CLL病人表現為非白血病淋巴結受累，但后期通常會發(fā)展到骨髓和血液浸潤。在部分病人血中可查到小M成分（單克隆蛋白成分）

。形態(tài)學淋巴結和脾臟CLL病人的淋巴結腫大，結構破壞，假濾泡形成（即分布較均勻的淡染區(qū)域，其內有較大的細胞，周圍是小淋巴細胞組成的深色背景）。受累部位偶爾發(fā)生在濾泡間區(qū)。病變以小淋巴細胞為主，這些細胞比正常淋巴細胞稍大，染色質呈塊狀，核圓形，偶爾見小核仁，核分裂象極少見。淋巴結和脾臟假濾泡（也稱為增殖或生長中心）包含一群小、中、大各型細胞。前淋巴細胞中等大，染色質疏松，小核仁；副免疫母細胞體積中到大，核圓形和橢圓形，染色質疏松，中位嗜酸性核仁，胞漿嗜堿性。淋巴結和脾臟假濾泡和副免疫母細胞的數量在不同的病例是不一樣的，但這些組織學改變與臨床過程是否有相關性還不清楚。淋巴結和脾臟在脾臟，常常主要是白髓受累及，但紅髓亦可受累；假濾泡也可以見到，但比淋巴結要少見。在部分病例中小淋巴樣細胞可表現出中等程度的核不規(guī)則，這時應與套細胞淋巴瘤鑒別。如果存在假濾泡和/或前淋巴細胞和副免疫母細胞應診斷為CLL。淋巴結和脾臟部分病例有漿細胞樣分化；這與Kiel分類中的淋巴漿細胞樣免疫細胞瘤是一致的。淋巴結和脾臟骨髓和外周血在骨髓和外周血涂片中，CLL是小淋巴細胞，染色質呈塊狀，胞漿淡染，透亮到稍嗜堿性。核仁不明顯或沒有核仁，煙（smudge）或藍細胞（是指細胞核不清楚的細胞）是血涂片中見到的典型細胞。前淋巴細胞（細胞較大，核仁較明顯）的比例在血片中通常少于2％，當這些細胞數量增多、出現P53異常和12號染色體3倍體時，意味著疾病的侵襲性也增強。CLL變異型是指前淋巴細胞大于10％，但少于55％。骨髓和外周血骨髓受累及可呈結節(jié)、彌漫、間質浸潤或三者結合；假濾泡在骨髓較淋巴結少見，但也可以見到；小梁旁集聚不具有典型性。骨髓累積的形態(tài)與預后有關；結節(jié)型和間質浸潤型主要見于早期CLL。而晚期疾病或骨髓衰竭時常常呈彌漫性浸潤。骨髓和外周血部分CLL病理的形態(tài)表現出非典型性改變。如出現前淋巴細胞、大淋巴細胞，偶爾還能見裂細胞，這些細胞的比例在血片中有多有少，但都具有CLL的特征性免疫表型。如果前淋巴細胞數量大于10％表明該病具有臨床侵襲性，并將其命名為CLL／PL。骨髓和外周血轉化成DLBCL（Richter

綜合征）的特征是大細胞形成片狀，這些細胞像副免疫母細胞，但更常見的是中心母細胞或免疫母細胞樣的細胞。CLL或許也可以與霍奇金淋巴瘤（HL）有關。這種情況可出現在CLL的背景中有散在的RS細胞，或在某一區(qū)域見到經典的HL。骨髓和外周血免疫表型瘤細胞表達表面IgM(弱)或IgM和IgD（弱），CD5，CD19,CD20（弱），CD22（弱），CD79a,CD23,CD43,CD11c（弱）。并且CD10－和CyclinD1－；FMC7和CD79b通常陰性或弱陽性。CD20＋CD5＋CD43＋CD23＋MIB-1CyclinD1－血液中淋巴細胞免疫表型已納入了一套計分系統，有別于CLL與其它B細胞白血病。Ig可變區(qū)無突變的病例呈CD38＋。在很多病例中表面Ig的抗原特異性是針對自身抗原—即自身交叉反應。胞漿Ig可見于5％的病例。CD23和Cyclin

D1在鑒別CLL/SLL與套細胞淋巴瘤很有用。但是，部分CLL病例CD23陰性或僅有部分陽性，極少數套細胞淋巴瘤可表達部分CD23，因此，在CD5+，CD23－的病例中應檢查Cyclin

D1。有些具有典型CLL形態(tài)的病例可出現免疫表型分離，即CD5－或CD23－，FMC7＋或CD11c＋，或表面Ig強＋，或CD79b＋。遺傳學抗原受體基因存在Ig重鏈和輕鏈基因重排。最近的資料提示CLL存在兩種獨特的重鏈基因重排：40%-50%的病例不存在重鏈可變區(qū)基因的自身突變，這與幼稚的B細胞一致；而50%-60%的病例存在自身突變，這與經歷過生發(fā)中心轉化的B細胞一致。可變區(qū)的突變是隨機的，這些隨機突變的可變區(qū)經?？稍贑LL病例中發(fā)現。細胞遺傳學異常與癌基因用免疫熒光原位雜交（FISH）可以檢查出約80％病例存在異常核型。12號染色體出現三倍體的情況可見于20％的病例，13q14基因缺失可達50％的病例。存在12號染色體三倍體的病例多數沒有Ig可變區(qū)基因的突變，而存在13q14異常的病例常常有突變。11q22-23基因缺失見于20％的病例，在這些病例中發(fā)現另一條等位基因存在自身突變。6q21或17q13（p53基因位）基因缺失分別見于5％和10％的病例。t(11;14)和Bcl-1基因重排也有報道，但大多數情況見于白血病型套細胞淋巴瘤。細胞遺傳學異常與癌基因細胞起源推測多數CLL病例可能起源于循環(huán)中的CD5＋，CD23＋，IgM＋，IgD＋幼稚B細胞，這種細胞可見于外周血，初級濾泡和濾泡套區(qū)。提示這些細胞是未被致敏的CD5＋，IgM＋的B細胞，這些細胞也可能是記憶B細胞。預后及預測因素CLL具有惰性的臨床過程，但治愈不易。嘌呤類（如fludarabine）能維持疾病緩解。最近的一項研究顯示SLL的5年總體實際生存率是51％，無瘤生存率為25％?？傮w中位生存率是7年。臨床分期制—Rai(0-IV)和Binet(A-C)—是生存率的最好指標。CLL/PL和彌漫性骨髓受累的病例預后較差?？焖倭馨图毎对鰰r間（＜12個月）是A期CLL預后差的指標。染色體異常和免疫表型也是預后參數。12號染色體三倍體與非典型的形態(tài)改變和侵襲性的臨床過程有關。13q14異常與較長生存率有關。具有Ig重鏈可變區(qū)突變的病例比原始（germline）重鏈基因型的預后好些（平均生存率7與3年）。另外，CD38＋病例的預后較差。11q22-23缺失的病例有廣泛淋巴結腫大，預后較差，TP53異常的病例預后較差。轉化成高惡性淋巴瘤(Richter綜合征)的情況見于3.5%的病例，通常是DLBCL（3%），但是類似于HL的病例也有0.5%，特別是見于嘌呤類藥物治療的病例。分子遺傳學分析顯示，在50%病例中，侵襲性淋巴瘤是由原發(fā)腫瘤克隆性轉化而來，而在另一部分病例中，侵襲性淋巴瘤可能來自第2個無關的腫瘤。變異型μ重鏈?。害讨劓湶〕ＥcCLL相似的腫瘤有關，這種腫瘤產生無可變區(qū)的μ重鏈（也見于漿細胞腫瘤）。骨髓可見特征性的空泡變性的漿細胞，并混有小圓淋巴細胞。本病見于成人，肝脾腫大，淺表淋巴結不大，臨床過程緩慢。漿細胞腫瘤簡介免疫分泌性疾病是一組具有分泌免疫球蛋白的克隆性B細胞增殖性疾病。這些細胞為分化到終末期接近成熟的B細胞，要么是漿細胞，要么是漿細胞樣的淋巴細胞。它們的分泌物是一種單一的Ig，稱為M成份。根據M成份在血清和尿中的不同情況分成了不同的疾病，如單克隆γ病、異常蛋白血癥、副蛋白血癥。雖然M成份是單克隆，但是可見于惡性疾病，如漿細胞骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥，也可見于良性或癌前疾病，如性質未定的單克隆γ病。γ病可見于多種不同的疾病，其中部分是漿細胞性的，如漿細胞（多發(fā)性）骨髓瘤和漿細胞瘤，另一部分包括淋巴細胞和漿細胞，如重鏈病和Waldenstrom巨球蛋白血癥。

漿細胞骨髓瘤的變異型包括原發(fā)性淀粉樣變性，輕鏈、重鏈沉積病。漿細胞骨髓瘤定義漿細胞骨髓瘤是發(fā)生在骨髓的多灶性漿細胞惡性腫瘤，其特點是：血清中存在克隆性蛋白、骨骼溶解性破壞、病理性骨折、骨痛、高鈣血癥、貧血。該病的情況變化很大，從局限性、惰性到侵襲性和擴散性生長，出現多個器官漿細胞的浸潤、漿細胞白血病及異常Ig在組織沉積引起的疾病。本病的診斷應建立在病理、放射和臨床特征三方面綜合的基礎上。定義同義詞多發(fā)性骨髓瘤

骨髓瘤病

骨髓性漿細胞瘤

髓性漿細胞瘤

Kahler病

流行病學在美國，漿細胞骨髓瘤是黑人中最常見的淋巴組織惡性腫瘤，其次為白人，約占造血系統惡性腫瘤的15%。黑人發(fā)病率高表明他們的生理性Ig水平較白人相對要高，提示B細胞群體越大，發(fā)生惡變的危險性越大。從1940年到1970年漿細胞骨髓瘤的發(fā)病率凈增了45%，診斷時的中位年齡在男性患者中為68歲，女性是70歲，男女比例近1.1。累及部位典型的表現是全身性骨髓受累。可形成瘤塊及骨溶解性改變。最常累及的部位是骨髓中造血最活躍的部位，按常見部位的順序依次為：脊椎、肋骨、顱骨、盆、股骨、鎖骨、肩胛骨。臨床特點漿細胞骨髓瘤的診斷標準是建立在放射、臨床和病理三項基礎上的。腫瘤引起廣泛骨髓破壞，可造成骨痛、病理性骨折、高鈣血癥及貧血。反復細菌感染和腎功能不全也常出現。反復細菌感染部分原因是由于腫瘤克隆性Ig壓制了正常Ig的產生。腎衰是由于克隆性輕鏈蛋白尿引起了腎小管損傷，貧血是由于骨髓破壞及腎臟損傷、血紅蛋白丟失。臨床特點99%的病人血和尿中存在M成分，80%的病人血清蛋白電泳呈現單一峰值或條帶。大多數病人存在低γ球蛋白血癥（＞50%低于正常血清Ig）；偶見正常Ig譜。單克隆IgG占50%的病例，IgA占20%左右病例。15%的病人血清中可查出單克隆輕鏈（本-周蛋白）。IgD占2%，雙克隆γ僅見于1%的病例。血清M成分通常＞3g/dl

IgG，＞2g/dl

IgA。75%病人尿中存在本-周蛋白。臨床特點病因⒈化學因素：漿細胞骨髓瘤發(fā)生的危險因素與某些人群有關，如整容師、農場工人、長期服用瀉藥的人發(fā)生骨髓瘤的危險性較普通人增加3-4倍。殺蟲劑、汽油產品、石棉、橡膠、塑料、木材產品是相關致瘤因素。⒉電離輻射：廣島、長崎原子彈爆炸產生的高輻射，使幸存者漿細胞骨髓瘤的發(fā)生率較對照組增加了4.7倍。放射科大夫、核電廠工人這些少量接觸放射線的人群發(fā)病率也有所增加。⒊慢性感染及免疫因素：長期慢性感染（如骨髓炎）或慢性抗原刺激（如類風濕性關節(jié)炎）也是可能的致病因素?？úㄎ魅饬鱿嚓P病毒（HHV8），HIV、EBV可能也與漿細胞骨髓瘤的發(fā)生有關。發(fā)病機制漿細胞骨髓瘤發(fā)生理論，即兩次打擊假說：第一次抗原刺激引起多克隆良性增生，第二次刺激使基因發(fā)生突變引起了惡性轉化。少數病例的第一次刺激可以確定（如煤油、汽油、石棉等），但大多數病例的第一次刺激物仍然不明。多數骨髓瘤蛋白是一種自身抗體，推測能直接對抗參與免疫調節(jié)的正常抗體。雖然絕大多數漿細胞骨髓瘤蛋白缺乏抗原特異性，但也偶有特異性報道。發(fā)病機制大體所見腫瘤區(qū)骨髓破壞、質軟，膠凍狀、魚肉狀伴出血。形態(tài)學骨髓活檢漿細胞骨髓瘤的特點是骨髓內大量的漿細胞。形成較大的局灶病變或結節(jié)或呈片狀。而正?；蚍磻詽{細胞只形成少數（5-6個）漿細胞聚集，位于骨髓的小動脈周圍。

當見到漿細胞形成片狀病灶并取代了正常骨髓組織時，便可做出骨髓瘤的診斷?；顧z中進行漿細胞計數不太現實，但應對漿細胞所占面積進行估計。一般來講，當漿細胞＞30%時就可診斷骨髓瘤，但是罕見的情況下，反應性漿細胞增生癥也可大于50%。骨髓活檢免疫表型漿細胞骨髓瘤典型的免疫表型是表達克隆性胞漿內Ig并且缺乏表面Ig。最常見的Ig是IgG，偶爾是IgA，而IgD、IgE、IgM罕見。85%病例同時具有輕鏈和重鏈，15%僅有輕鏈（如本-周骨髓瘤）。多數病例不表達CD19和CD20，但表達CD38和CD79a。正常漿細胞表達CD19并缺乏CD56/58，瘤性漿細胞缺乏CD19但表達CD56/58，多數也表達CD138。VS38c陽性是典型表現。免疫表型有報道顯示骨髓瘤病人的外周血中有克隆性的B細胞。偶爾有病例表達CD10。在漿細胞白血病中也表達cIg、CD38，但不表達CD56。通常只表達輕鏈IgE或IgD。偶爾可出現奇異性表達，即表達骨髓瘤單核細胞抗原。免疫表型遺傳學抗原受體基因存在Ig基因克隆性重排。5%的病例表現出多條帶Ig基本重排。重鏈基因自體突變的檢出率較高，提示該瘤起源于生發(fā)中心后的B細胞。部分病例存在重鏈基因缺失。在僅有輕鏈病或本—周蛋白尿的病人中，重鏈結合段和/或部分14號染色體缺失。遺傳學異常和癌基因由于細胞增值率低，阻礙了漿細胞骨髓瘤的細胞遺傳學研究。最近采用細胞因子刺激骨髓培養(yǎng)和原位雜交方法，人們的認識有了提高。20%-60%的新病例和60%-70%進展期病例存在染色體的結構或數量的異常，提示在發(fā)病機制中有多種染色體異常參與。染色體異位、缺失和突變都有報道。常見的有8、13、14和X染色體缺失，3、5、7、9、11、15和19號染色體獲得。在缺失中，染色體單體或13（13q14）的部分缺失是常見的，占15%-40%的新病例。最常見的結構異常是1號染色體（15%），11號染色體（10%）和14號染色體（10%）。遺傳學異常和癌基因最常見的異位是t(11;14)(q13;q32)，此異?？蓪е翪yclin

D1過表達。19號染色體上的pax5基因表達變化導致了CD19的消失，提示CD19＋的正常漿細胞變成了CD19－的骨髓瘤細胞。25%的病例存在17p13的缺失（與P53等位基因丟失有關），提示預后不良。7號染色體長臂缺失與多種耐藥基因有關。遺傳學異常和癌基因細胞起源可能是骨髓歸巢的漿細胞。預后和預測因素漿細胞骨髓瘤通常是可治愈的，中位生存時間是3年，10%可達10年。如果瘤負荷大、腎功能差，則預后較差。I期病人的中位生存時間＞60個月，II期為41個月，III期為23個月。腎功能正常的病人中位生存時間是37個月，而腎功能差的只有8個月。其他預后因素包括：血紅蛋白、血鈣、溶骨病損、M成分或β2微球蛋白的（β2M）的含量。預后和預測因素骨髓活檢中估計漿細胞破壞骨髓的程度也具有一定價值。其分為三級，I級＜20%，II級20—50%，III級＞50%，級別越高預后越差。漿母細胞越多、Ki-67核增殖指數越高預后越差。13q14和17p13基因異常提示預后越差。預后和預測因素漿細胞瘤定義漿細胞瘤是克隆性的漿細胞增生，細胞形態(tài)及免疫表型與漿細胞骨髓瘤一樣，不同的是漿細胞瘤表現為骨內或骨外孤立性局部生長。骨內孤立性漿細胞瘤由漿細胞組成的骨內孤立性腫瘤，形態(tài)與漿細胞骨髓瘤一樣，X線檢查呈孤立的溶骨病變。全身X線檢查無其他病灶發(fā)現，除孤立病灶外的其他骨髓檢查無漿細胞增生現象。定義流行病學這是一個罕見的疾病，占所有漿細胞腫瘤的5%。累及部位最常累及造血最活躍的部位，依次是：椎骨、肋骨、顱骨、骨盆、股骨、鎖骨、肩胛骨。臨床特點骨痛，病理性骨折，但血、尿中無M成份，部分病人可能有少量γ球蛋白。即使血、尿中存在M成份，作局部治療后通常都會消失。血、尿免疫測定是必須的。MRI在除外其他病變方面很有用。形態(tài)學、免疫表型和遺傳學同漿細胞骨髓瘤。預后及預測因素骨內孤立性漿細胞瘤的經典治療方法是放療。35%的病人可存活10年以上（視為治愈），55%轉變成了漿細胞骨髓瘤，10%的病人出現局部復發(fā)，或另發(fā)生一個孤立性漿細胞瘤。骨外漿細胞瘤定義是漿細胞在骨外或髓外發(fā)生的腫瘤。流行病學占所有漿細胞腫瘤的3-5%。成人多發(fā)，中位年齡55歲，男女比2:1。累及部位約80%發(fā)生在上呼吸道，包括口咽部、鼻咽部、咽部、鼻竇，可發(fā)生在胃腸道、膀胱、中樞神經、乳腺、甲狀腺、睪丸、腮腺、淋巴結和皮膚。臨床特點無漿細胞骨髓瘤的一些表現，如貧血、高血鈣、腎衰。15%-20%可有單克隆γ病。但X線和骨髓檢查無漿細胞骨髓瘤的證據。形態(tài)學形態(tài)特點類似于骨內漿細胞瘤。部分病例可能是MALT淋巴瘤伴漿細胞分化，這種情況特別見于胃腸道。應與反應性漿細胞浸潤進行鑒別。有時免疫組化的克隆性分析（Lambda和Kappa染色）很重要。如果免疫組化仍不能成功鑒別，Ig的克隆性分析會有很大幫助。免疫表型和遺傳學特征研究不多，但似乎與漿細胞骨髓瘤一致。預后和預測因素經典的治療是放療。25%可出現局部復發(fā)，但不常轉化成漿細胞骨髓瘤，其發(fā)生率為15%。Burkitt淋巴瘤（BL）定義BL是一種高度侵襲性的淋巴瘤，常發(fā)生在結外或表現為急性白血病形式，腫瘤由細胞單一，中等大小的B細胞組成，胞漿嗜堿性、核分裂像多見。常有MYC基因的異位，部分病例有EBV感染。同義詞Rappaport：未分化淋巴瘤，Burkitt型

Lukes-Collins：小無裂濾泡中心細胞淋巴瘤

WF：小無裂細胞，Burkitt型

Kiel：Burkitt，Burkitt淋巴瘤伴胞漿內Ig

REAL：Burkitt淋巴瘤

FAB：L3，ALL流行病學BL可分為三個變異型，每一型都具有不同的臨床表現、形態(tài)學和生物學特點。1.

地方性BL

此型發(fā)生在中非一帶，是該地區(qū)兒童最常見的惡性腫瘤，發(fā)病高峰年齡在4-7歲，男女比為2∶1。BL也是巴布亞新幾內亞的一種地方病。在這些地區(qū)，BL的發(fā)生與地理、氣候（雨林、赤道等）因素有關，這正好與瘧疾的地理分布一致。2.

散發(fā)性BL

此型見于世界各地，主要發(fā)生在兒童和青年，發(fā)病率低，占西歐和美國所有淋巴瘤的1-2%。BL大約占兒童淋巴瘤的30-50%。成年患者的平均年齡大約在30歲。男女比為2-3∶1。在世界部分地區(qū)，如南美、北非，BL的發(fā)病率居中，介于地方性和散發(fā)性BL之間。EBV陽性BL常常與社會經濟條件較差、初次感染EBV時年齡較小等因素有關。3.

免疫缺陷相關性BL

最初發(fā)現的此型病例與HIV感染有關，多發(fā)生在AIDS病人。此型病例的25-40%有EBV感染。BL較少發(fā)生在其它免疫缺陷的疾病。累及部位結外是最常受累及的部位，上述三種變異型都可累及中樞神經。①50%的地方性BL累及頜骨和面部骨（眼眶）?？漳c、回腸、網膜、卵巢、腎臟、乳腺等器官也可受累。②散發(fā)性BL不常累及頜骨。多數病例表現為腹部腫塊?？漳c、回腸是最常累及的部位。卵巢、腎和乳腺也是較常累及的部位。乳腺受累時常常雙側形成腫塊，多發(fā)生在青春期、妊娠期或哺乳期。腹膜后腫塊可壓迫脊髓引起截癱。淋巴結受累多見于成人。累及部位Waldeyer環(huán)和縱隔很少受累，不少病例可出現在白血病。但純粹以急性白血?。˙urkitt白血病）伴骨髓受累和出現B淋巴母細胞的情況很少見。③免疫缺陷相關BL常累及LN和骨髓。累及部位臨床特點由于腫瘤倍增時間短，生長快，病人體內瘤負荷很高，從而引起一系列的癥狀。由于BL不同的類型和累及部位，臨床表現有所不同。部分病人（主要是男性）表現為急性白血病，伴有外周血和骨髓受累。骨髓受累是預后不良的信號，并且提示病人體內瘤負荷很高。有急性白血病或瘤負荷高的病人常常出現高尿酸和高LDH。BL分期是根據Murphy等人的方法。局限期（I和II期）占30%病例。進展期（晚期）病例占70%。腫瘤溶解綜合征是由于治療引起腫瘤細胞迅速死亡所致。這是BL的特點，但也見于其它含腫瘤細胞多的淋巴瘤。瘤細胞壞死，細胞內的嘌呤、尿酸、磷酸鉀等物質釋放入血引起嚴重的腎衰。處理腫瘤溶解綜合癥高危病人時，在治療初期應有密切監(jiān)控。病因學EBV在BL中起了重要作用，EBV最先是從BL細胞株中發(fā)現的。所有地方性BL中絕大多數腫瘤細胞內存在EBV。由于多種細菌、病毒（EBV、HIV）、寄生蟲（特別是瘧疾）的感染，T細胞的調節(jié)作用受到影響，使EBV感染的B細胞經過長期的克隆性變化，最后可能發(fā)展成了淋巴瘤。散發(fā)性BL的EBV感染率較低，低于30%。社會經濟條件較差、EBV感染較早與BL中EBV檢出率高密切相關。免疫缺陷有關的BL中，EBV感染率在25%-40%。在散發(fā)性BL中，抗原刺激和異常B細胞擴增對BL的發(fā)生、發(fā)展也起了一定作用。由于EBV在散發(fā)性BL中檢出率不高，因此，EBV感染不是BL發(fā)生的必要條件，EBV可能只是協同因素。在EBV陰性病例中，其它環(huán)境因素（如：免疫抑制、抗原刺激）可能起作用。與8q24位上MYC基因有關的遺傳學異常在BL的發(fā)生中起了必不可少的作用。大體所見病變部位表現為腫塊，瘤組織呈魚肉狀、伴出血壞死。相鄰器官受壓和浸潤。淋巴結受累少見，但淋巴結周圍可被腫瘤包圍。形態(tài)學特點①經典BL此型見于地方性BL和發(fā)病率較高的散發(fā)性BL，特別是兒童BL。細胞單一、中等大小，彌漫浸潤。固定后細胞有時呈鋪路石或鑲嵌樣排列。核圓形、染色質粗，副染色質相對清晰，核中等大小、居中，嗜堿性。胞漿深嗜堿、常伴有脂質空泡。印片中這些細胞的細微結構更容易觀察。腫瘤增殖率很高（核分裂多見），并且細胞自發(fā)性死亡率高（凋亡）?！靶强铡爆F象常見，這是巨噬細胞吞噬凋亡的腫瘤細胞所致。腫瘤細胞核的大小近似于“星空”中的組織細胞核。①經典BL②變異型漿細胞樣分化的BL，細胞核偏位、單個中位核仁。胞漿嗜堿性，胞漿含單一性Ig。核的大小和形態(tài)呈多形性，類似于非典型BL/BL樣變異型。該型BL可見于兒童，但多見于免疫缺陷的病人。③非典型BL/BL樣變異型這型BL主要由中等大BL細胞組成，并表現出大量的細胞凋亡和很高的核分裂指數。核分裂指數要接近100%，才能作出診斷。然而，與經典BL相反，該型的大小、形態(tài)有明顯的多形性。核仁明顯、數量不多。值得注意的是，“非典型BL/BL樣變異型”這一術語是特指那些已經證明或疑為存在MYC基因異位的病例。③非典型BL/BL樣變異型瘤細胞排列緊密，胞漿嗜堿性，多個核仁。體積大的巨噬細胞吞噬細胞碎片，散在分布，狀如星空外觀。

腫瘤組織主要由小無裂細胞組成，可見胞漿豐富且透明的組織細胞，形成滿天星樣外觀。

油紅染色可見細胞漿內的脂肪滴（右），瘤細胞核可見有2-4個核仁（左）。

腫瘤印片。腫瘤細胞大小較一致，胞漿嗜堿性，其內可見空泡。瘤細胞間可見胞漿透明的組織細胞。

腫瘤組織呈星空狀外觀，可見大量核分裂像。

瘤細胞中等大小，胞核可見2-4個核仁。

甲基綠哌珞寧染色，瘤細胞染色陽性。

免疫表型瘤細胞表達膜IgM、單一輕鏈、B細胞相關抗原（如：CD19、CD20、CD22）、CD10和bcl-6，但CD5、CD23和TdT呈陰性。不表達bcl-2。表達CD10和bcl-6說明腫瘤細胞起源于生發(fā)中心。地方性BL表達CD21（一種C3d的受體），但散發(fā)性BL通常不表達。漿樣分化的BL可出現單一型胞漿內Ig。核增殖指數非常高，近100%的細胞呈Ki-67＋，與DLBCL相比，浸潤的T細胞較少見。表現為白血病的BL：母細胞有成熟的B細胞免疫表型，其中包括更強的CD45表達，這與前驅B-ALL/前驅B淋巴母細胞淋巴瘤相反。BL呈CD34陰性，TdT通常陰性。表達膜單一輕鏈，CD19、CD20、CD22、CD79a通常陽性。遺傳學存在Ig重鏈、輕鏈重排，具有Ig基因自體突變（與生發(fā)中心分化階段的基因型一致）。所有病例都有MYC異位t（8；14）（q24；q32）。另外，少見的異位還有t（2；8）（2q11）或t（8；22）（22q11）。在地方性BL中，14號染色體的斷點涉及到重鏈基因連接區(qū)（早期B細胞），而在散發(fā)性BL中，異位涉及到Ig轉化區(qū)（較晚期B細胞）。MYC基因持續(xù)表達影響到14號、2號或22號染色體上Ig基因的起動子（這些基因分別編碼Ig重鏈或Lambda、Kappa輕鏈）。MYC功能失調，促使細胞進入細胞增殖周期，這在淋巴瘤的發(fā)生中起了重要作用。MYC還能激活靶基因，特別是與凋亡有關的基因。MYC基因中的突變進一步增加了它的致瘤性。其它遺傳學改變包括TP53失活及繼發(fā)突變，這些情況可見于30%的地方性和散發(fā)性BL。值得注意的是MYC基因異位并非完全是BL所特有。例如有報道顯示MYC異位見于繼發(fā)于濾泡性淋巴瘤的前驅B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤。EBV見于幾乎所有的地方性BL、25%-40%的免疫缺陷相關BL、＜30%的散發(fā)性BL。EBV在BL發(fā)生中的準確作用還不清楚。細胞起源可能是生發(fā)中心細胞。預后和預測因素地方性和散發(fā)性BL都具有高度侵襲性，但也具有潛在的可治愈性。由于該腫瘤的倍增時間短，生長快，因此，治療應盡可能早地進行。腫瘤分期是根據Murphy和Hustu草擬的Magrath修訂的方案。分期與腫瘤負荷關系密切，并有助于明確是局限性病變或是發(fā)展到了廣泛的胸腹腔累及。采用手術切除的辦法使瘤塊減小對部分病人有一定的價值。預后不良的指標有：骨髓和中樞神經受累及、瘤塊＞10cm、LDH血清水平高，對散發(fā)性BL尤為如此。地方性BL對化療高度敏感。高強度的聯合化療可使分期低的病例治療率達到90%，進展期（晚期）病例達到60-80%。對兒童的治療效果好于成人。然而，即使晚期病人，包括骨髓和中樞神經受累的病例，采用大計量化療也可能治愈。

復發(fā)常發(fā)生在診斷后一年內。病人2年不復發(fā)可視為治愈。然而，也可見少數病人發(fā)生第二個BL的情況。對于BL白血病，可采用非常強而時間相對短的化療。這與急性淋巴母細胞性白血病的治療不同。采用這種治療方法，大多數病人可獲得非常好的預后，80-90%病人可生存下來。前驅B淋巴母細胞白血?。˙-ALL）/

B淋巴母細胞淋巴瘤（B-LBL）定義B-ALL/

B-LBL是一種B淋巴母細胞腫瘤，典型表現是由小至中等大的母細胞組成。其胞漿稀少，染色質中等致密至稀疏，核仁不明顯，累及骨髓和外周血（B淋巴母細胞白血病），偶爾原發(fā)于淋巴結或結外部位（B淋巴母細胞淋巴瘤）。B-ALL和B-LBL為同一種生物學實體，采用哪種術語應有一定限制。當只表現為瘤塊不伴或僅有輕微血液和骨髓受累時，應診斷為淋巴瘤。當存在廣泛骨髓血液受累時采用淋巴母細胞白血病這一術語較為合適。如果病人有瘤塊并且骨髓中淋巴母細胞≤25%，應視為淋巴瘤。這是比較武斷的劃分，因此，例外的情況可能會發(fā)生。定義同義詞急性淋巴母細胞白血病。流行病學ALL主要是兒童疾病，75%發(fā)生在6歲以下的兒童。2000年美國估計的新病例大約3200例，約80-85%具有前驅B細胞表型。B-LBL是不常見的淋巴瘤，約占淋巴細胞淋巴瘤的10%（其它是T淋巴母細胞淋巴瘤）。從文獻綜述報道，約75%的病人＜18歲；在一篇25例的報道中，88%的病人＜35歲，平均年齡20歲。有一篇報道顯示男性占多數。流行病學病因學病因不清楚，部分病例可能有遺傳學因素。累及部位所有B-ALL都有骨髓和血液受累。最容易受累的部位是中樞神經、淋巴結、脾臟、肝臟和性腺。在B-LBL，最易受累及的部位是皮膚、骨、軟組織、淋巴結。縱隔腫塊少見。臨床特點大多數B-ALL病人都有骨髓衰竭：全血細胞減少、貧血/中性白細胞減少。白細胞計數可減少、正?；蛎黠@增高。淋巴結、肝、脾腫大常見。骨關節(jié)疼痛可以是主要癥狀。少數B-ALL病人最初表現為淋巴瘤伴有或不伴有骨髓和血液受累。B-LBL最常見于皮膚、骨和淋巴結；皮膚受累常表現為多結節(jié)。骨髓和血液也有可能受累，但淋巴母細胞