藥品研發(fā)與CTD格式申報(bào)資料

藥品研發(fā)與

CTD格式申報(bào)資料

2010.11國(guó)家藥品審評(píng)中心第一頁(yè)，共四十九頁(yè)。目錄一、藥品研發(fā)二、CTD格式申報(bào)資料

三、總結(jié)國(guó)家藥品審評(píng)中心第二頁(yè)，共四十九頁(yè)。一、藥品研發(fā)（一）藥品研發(fā)的原則（二）總體思路（三）存在的主要問(wèn)題

國(guó)家藥品審評(píng)中心第三頁(yè)，共四十九頁(yè)。（一）藥品研發(fā)的原則1、藥品研發(fā)的目的2、研發(fā)立題3、藥品研發(fā)的理念國(guó)家藥品審評(píng)中心第四頁(yè)，共四十九頁(yè)。1、藥品研發(fā)的目的研究出能治病救人的藥品是其最終目的。與普通的學(xué)術(shù)研究或商業(yè)開(kāi)發(fā)的不同之處。衡量藥品研發(fā)好壞的標(biāo)準(zhǔn)？創(chuàng)新性？獲獎(jiǎng)？利潤(rùn)率？…？所研發(fā)的藥品是否安全有效、質(zhì)量可控??！藥品研發(fā)應(yīng)始終圍繞該目的進(jìn)行國(guó)家藥品審評(píng)中心第五頁(yè)，共四十九頁(yè)。2、研發(fā)立題立題的合理性是研發(fā)成功的基礎(chǔ)，核心是滿(mǎn)足臨床治療的需求，達(dá)到治病救人的目的。衡量立題的好壞標(biāo)準(zhǔn)滿(mǎn)足臨床需求，如抗腫瘤藥與胃潰瘍藥設(shè)身處地為患者著想，不能亂改劑型例：某貼劑，長(zhǎng)期用藥與不良反應(yīng)與國(guó)情相適應(yīng)例：某大輸液國(guó)家藥品審評(píng)中心第六頁(yè)，共四十九頁(yè)。3、藥品研發(fā)的理念提倡精品意識(shí)、質(zhì)量為上廣種薄收、粗制濫造不能保證產(chǎn)品質(zhì)量、危害健康不利于企業(yè)的發(fā)展，難以應(yīng)對(duì)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)不利于監(jiān)管與評(píng)價(jià)水平的提高精耕細(xì)作、質(zhì)量為上不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。國(guó)家藥品審評(píng)中心第七頁(yè)，共四十九頁(yè)。（二）研究的總體思路創(chuàng)新的思路：自主設(shè)計(jì)、研究并據(jù)此證明可以生產(chǎn)出安全有效、質(zhì)量可控的藥品。創(chuàng)新藥的研究一般采用此思路。如，新雜質(zhì)的限度確定：一系列安全性研究。

仿制的思路：通過(guò)與已上市藥品比較，證明兩者的一致性來(lái)間接證明所仿制藥品的安全有效、質(zhì)量可控。三類(lèi)藥與仿制藥的研究可采用此思路。如，藥典已知雜質(zhì)的限度確定：定性研究證明兩雜質(zhì)的一致性。國(guó)家藥品審評(píng)中心第八頁(yè)，共四十九頁(yè)。兩種思路并非截然分開(kāi)，在研發(fā)中可根據(jù)情況交叉使用。如：三類(lèi)新藥的研發(fā)

有國(guó)外已上市藥品：可采用仿制的思路。

無(wú)國(guó)外已上市藥品：有時(shí)應(yīng)采用創(chuàng)新的思路。例如，雜質(zhì)的安全性中心電子刊物要求與國(guó)外已上市藥品比較的理論基礎(chǔ)不論哪種思路，藥品研發(fā)絕非完成填空作業(yè)，而應(yīng)針對(duì)目的，自主設(shè)計(jì)研究并加以證明。國(guó)家藥品審評(píng)中心第九頁(yè)，共四十九頁(yè)。正確理解使用指導(dǎo)原則1）指導(dǎo)原則的作用指導(dǎo)研究的原則性要求，非研究者手冊(cè)或SOP，其中的方法并非唯一的。研究者與評(píng)價(jià)者的關(guān)系絕不類(lèi)似運(yùn)動(dòng)員與教練，而是…？國(guó)家藥品審評(píng)中心第十頁(yè)，共四十九頁(yè)。2）研究與指導(dǎo)原則的關(guān)系研究是基礎(chǔ)：指導(dǎo)原則是前期研究的總結(jié)與提升，尤其是創(chuàng)新藥的研究。相互促進(jìn)：指導(dǎo)原則可以指導(dǎo)后續(xù)的研究工作；后續(xù)的研究工作反過(guò)來(lái)又可豐富與進(jìn)一步完善已有的指導(dǎo)原則。國(guó)家藥品審評(píng)中心第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。研究中正確使用熟悉掌握指導(dǎo)原則的基本要求，如手性藥物藥學(xué)研究指導(dǎo)原則重點(diǎn)在構(gòu)型與立體異構(gòu)體。結(jié)合原則中的具體方法進(jìn)一步加深了解根據(jù)情況指導(dǎo)具體的研發(fā)工作決不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指導(dǎo)原則做不好藥品研發(fā)，尤其是創(chuàng)新藥的研發(fā)。國(guó)家藥品審評(píng)中心第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。（三）存在的主要問(wèn)題

研究的目標(biāo)不明確申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性雜質(zhì)的控制研究的系統(tǒng)性自我評(píng)價(jià)與完善申報(bào)資料質(zhì)量差國(guó)家藥品審評(píng)中心第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。1.研究的目標(biāo)不明確藥品研發(fā)的目標(biāo)目標(biāo)藥品質(zhì)量概況（QTPP）：需考慮到如給藥途徑，劑型，生物利用度，規(guī)格和穩(wěn)定性等內(nèi)容；創(chuàng)新藥研發(fā)的目標(biāo)。藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）：以使那些對(duì)藥品質(zhì)量有影響的藥品特性能得以研究和控制；國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)的不足之處。實(shí)例確定原料藥、輔料等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并選擇要達(dá)到藥品預(yù)期質(zhì)量所用的輔料類(lèi)型和用量；國(guó)家藥品審評(píng)中心第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的重要理念藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是生產(chǎn)出來(lái)的，更是設(shè)計(jì)（研發(fā)）賦予的。質(zhì)量

檢驗(yàn)生產(chǎn)

設(shè)計(jì)處方工藝的研究?jī)?yōu)化過(guò)程即是質(zhì)量的設(shè)計(jì)過(guò)程。我國(guó)以往對(duì)此方面的研究重視不夠，導(dǎo)致藥品批準(zhǔn)后無(wú)法生產(chǎn)或質(zhì)量不好。國(guó)家藥品審評(píng)中心第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)?？茖W(xué)系統(tǒng)的研發(fā)方法FDA

：QbD是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物研發(fā)方法。藥品從研發(fā)開(kāi)始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入的研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝。國(guó)家藥品審評(píng)中心第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。2.申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性申報(bào)工藝臨床樣品安全有效生產(chǎn)工藝上市藥品安全有效工藝是否一致，關(guān)系到質(zhì)量及安全有效性是否一致。?研發(fā)：上市：質(zhì)量?國(guó)家藥品審評(píng)中心第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。改進(jìn)措施申報(bào)前進(jìn)行充分研究，避免半成品申報(bào)小試：研究應(yīng)系統(tǒng)、深入，全面了解影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)（步驟、因素與參數(shù)范圍）、形成初步完整的工藝。中試：研究如何在模擬的工業(yè)化條件下實(shí)施小試工藝。工藝驗(yàn)證：在生產(chǎn)規(guī)模上考察大生產(chǎn)的重現(xiàn)性與可行性。國(guó)家藥品審評(píng)中心第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。3.雜質(zhì)的控制雜質(zhì)的定性很少進(jìn)行；有利于雜質(zhì)的比較、溯源控制與毒性的判斷分析方法的驗(yàn)證目標(biāo)物不明確、未采用雜質(zhì)對(duì)照品驗(yàn)證雜質(zhì)的控制限度的制定缺乏依據(jù)；缺乏對(duì)特定雜質(zhì)的控制或限度依據(jù)不足；缺乏對(duì)非特定雜質(zhì)的控制或限度過(guò)高（0.5%或1.0%）國(guó)家藥品審評(píng)中心第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)控制原料藥應(yīng)控制工藝雜質(zhì)與降解物，制劑應(yīng)控制降解物與毒性雜質(zhì)。雜質(zhì)限度應(yīng)包括對(duì)特定雜質(zhì)（SpecifiedImpurity）、非特定雜質(zhì)（UnspecifiedImpurity）和總雜質(zhì)的規(guī)定。特定雜質(zhì)的限度應(yīng)根據(jù)自主研究或質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果確定。非特定雜質(zhì)的限度應(yīng)符合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中鑒定限度的要求。國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)。4.研究的系統(tǒng)性研究缺乏系統(tǒng)性加強(qiáng)學(xué)科間的溝通與協(xié)調(diào)。如雜質(zhì)限度的確定應(yīng)綜合藥學(xué)、毒理與臨床研究的結(jié)果。工藝研究雜質(zhì)分析限度穩(wěn)定性毒理臨床國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。5.自我評(píng)價(jià)與完善缺乏自我評(píng)價(jià)意識(shí)、不能及時(shí)糾偏與完善研究工作應(yīng)設(shè)立關(guān)鍵控制點(diǎn)，強(qiáng)化研發(fā)過(guò)程中的自我評(píng)價(jià)自我評(píng)價(jià)不能一廂情愿，應(yīng)客觀：從治療需求、患者與評(píng)價(jià)者的角度進(jìn)行國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。6.申報(bào)資料質(zhì)量差主觀不重視、甚至有意瞞報(bào)，客觀上水平不夠，缺乏系統(tǒng)性、重點(diǎn)不突出。申報(bào)資料的重要性證明藥品安全有效、質(zhì)量可控的重要依據(jù)，甚至是唯一的依據(jù)。申報(bào)資料的基本要求背景清晰，包括文獻(xiàn)全面、系統(tǒng)地介紹研究的過(guò)程、結(jié)論詳細(xì)提供研究數(shù)據(jù)重點(diǎn)突出、詳略得當(dāng)分析與總結(jié)國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。二、CTD格式申報(bào)資料（一）背景介紹1.國(guó)外背景情況2.國(guó)內(nèi)起草背景（二）重點(diǎn)解讀1.資料結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)2.關(guān)鍵點(diǎn)國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。（一）背景介紹1.國(guó)外背景情況（1）FDA對(duì)仿制藥申報(bào)資料的要求（2）加拿大對(duì)申報(bào)資料的要求（3）ICH的CTD格式申報(bào)資料要求國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。（一）背景介紹1.國(guó)外背景情況國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。（1）FDA對(duì)仿制藥申報(bào)資料的要求基于問(wèn)題的審評(píng)模式模板實(shí)例該模式的特點(diǎn)匯總了仿制藥研發(fā)的各關(guān)鍵點(diǎn)與關(guān)鍵問(wèn)題采用該模式的益處對(duì)申辦人：指導(dǎo)研發(fā)、規(guī)范申報(bào)資料對(duì)審評(píng)者：保證審評(píng)質(zhì)量、提高效率國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。

國(guó)內(nèi)申報(bào)情況（均不含補(bǔ)充資料）

仿制藥新藥進(jìn)口藥全部2003288754289969324200466646440971141152005972364037181936820067050426458814636

233620177907364

203922658398617

11049066146428國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。美國(guó)FDA仿制藥概況歷年申報(bào)數(shù)量：1999200020012002200320042005296365320392479635777國(guó)家藥品審評(píng)中心第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。（2）加拿大對(duì)申報(bào)資料的要求藥學(xué)綜述資料要求

申報(bào)臨床、申報(bào)上市特點(diǎn)新藥與仿制藥通用與歐盟（即ICH）的格式一致兼顧審評(píng)報(bào)告的格式要求有利于存檔與藥品監(jiān)管

實(shí)例國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)。（3）ICH的CTD格式申報(bào)資料要求目的統(tǒng)一三方申報(bào)資料的格式要求，避免重復(fù)勞動(dòng)資料結(jié)構(gòu)第一部分：各國(guó)的特殊要求（證明材料等）第二部分：各專(zhuān)業(yè)的綜述第三部分：具體的研究資料與圖片等特點(diǎn)

條理清晰、資料編碼科學(xué)、方便審評(píng)與國(guó)際間的交流國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。2.國(guó)內(nèi)起草背景國(guó)內(nèi)存在的問(wèn)題對(duì)申報(bào)資料的要求不夠細(xì)化企業(yè)水平參差不齊申報(bào)資料的質(zhì)量總體較差審評(píng)人員的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。審評(píng)報(bào)告的重點(diǎn)信息缺失解決的思路

仿照國(guó)外，規(guī)范申報(bào)資料，提倡電子提交，審評(píng)報(bào)告與綜述資料有機(jī)結(jié)合。國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。起草過(guò)程與特點(diǎn)2009年開(kāi)始啟動(dòng)周密安排、全員參與制定了詳細(xì)的工作計(jì)劃（中心與各小組層面），全體化藥藥學(xué)人員參與討論廣泛征求意見(jiàn)多種形式多方征求意見(jiàn)2010年9月正式發(fā)布國(guó)食藥監(jiān)注〔2010〕387號(hào)

國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。國(guó)家局對(duì)有關(guān)事項(xiàng)的通知

一、化藥注冊(cè)分類(lèi)3、4、5和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照CTD格式提交，同時(shí)提交電子版。二、化藥注冊(cè)分類(lèi)1和2的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。三、為鼓勵(lì)CTD格式提交，并穩(wěn)步推進(jìn)：（一）按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。（二）技術(shù)審評(píng)部門(mén)將對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。

國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。（二）重點(diǎn)解讀1.資料結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)2.關(guān)鍵點(diǎn)國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。1.資料結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)資料結(jié)構(gòu)主要研究信息匯總表（原料藥、制劑）相當(dāng)于CTD第二部分的綜述資料申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（原料藥、制劑）相當(dāng)于CTD第三部分的研究資料特點(diǎn)與國(guó)外CTD基本一致（編碼與資料）綜述與申報(bào)資料相互映證（包括編碼）、互為補(bǔ)充適合電子提交，與審評(píng)報(bào)告結(jié)合能夠方便審評(píng)，提高效率、保證質(zhì)量國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。各資料的基本要求綜述資料應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜合所作的研究工作證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、可控的申報(bào)資料

為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等

2.關(guān)鍵點(diǎn)國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（1）原料藥制備工藝：研發(fā)過(guò)程、工藝變化情況及批次匯總表結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源質(zhì)控：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（2）制劑處方工藝：研發(fā)過(guò)程、變化情況及批次匯總表（代表性批次）質(zhì)量控制

：放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定

穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗(yàn)

國(guó)家藥品審評(píng)中心第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（1）原料藥制備工藝：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類(lèi)要求結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源包材：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究國(guó)家藥品審評(píng)中心第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)。申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（2）制劑處方工藝研究：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果（包括f2相似因子的比較

）、批分析匯總表、包材的相容性研究生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（10倍以?xún)?nèi)）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容

穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案

國(guó)家藥品審評(píng)中心第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。三、總結(jié)滿(mǎn)足臨床治療與患者需求是藥品研發(fā)立題的主要依據(jù)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)：藥品研發(fā)的質(zhì)量決定了藥品的質(zhì)量。申報(bào)資料是注冊(cè)時(shí)證明藥品安全有效、質(zhì)量可控的重要依據(jù)。CTD格式的申報(bào)資料充分體現(xiàn)了藥品研發(fā)的系統(tǒng)性，對(duì)指導(dǎo)研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)，提高審評(píng)的質(zhì)量與效率均有重要意義。國(guó)家藥品審評(píng)中心第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。謝謝歡迎批評(píng)指正國(guó)家藥品審評(píng)中心第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢查項(xiàng)對(duì)比質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源分析方法限度洗脫方式檢測(cè)波長(zhǎng)定量方法特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)總雜質(zhì)原發(fā)廠梯度洗脫244nm雜質(zhì)對(duì)照品法4個(gè)，0.1~0.3%0.1%1.5%國(guó)產(chǎn)仿制等度洗脫244nm自身對(duì)照法未控制0.5%1.5%國(guó)家藥品審評(píng)中心第四十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。ManufecturerImpuritiesdetectedbyHPLCRetentionTime2.8min6.0min9.2min11.2minSumRoche(Switzerland)<0.1%<0.1%StandardOrganics(India)<0.1%<0.1%<0.2%DongWha(Korea)<0.17%0.17%China1<0.1%0.95%0.95%China20.95%0.95%China30.1%0.92%0.1%0.47%1.49%返回國(guó)家藥品審評(píng)中心第四十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。具體實(shí)例：

某進(jìn)口的仿制藥，仿制國(guó)外已上市的抗感染復(fù)方粉針劑。對(duì)原發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行了全面細(xì)致的分析：復(fù)方的組成、輔料及用量、規(guī)格、粒度分布、有關(guān)物質(zhì)種類(lèi)及含量、稀釋液的種類(lèi)、配制后溶液的性狀及貯存條件、包裝瓶與膠塞、有效期等?！匾晫?duì)參比品的研究，確立研究目標(biāo)返回國(guó)家藥品審評(píng)中心第