發(fā)育毒理學(xué)詳解

發(fā)育毒理學(xué)詳解演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)優(yōu)選發(fā)育毒理學(xué)目前二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)3

第一節(jié)概述

目前三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)4Dyingtoseparate拉丹和拉蕾是伊朗一對(duì)連體姐妹，出生時(shí)頭顱后部相連，面部、五官和軀干肢體都互不相連。她們共同生活了29年，都希望能相互分開(kāi)獨(dú)立生活。為追求自己的夢(mèng)想，她們?cè)虻聡?guó)醫(yī)生求助，但醫(yī)生認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，拒絕為她們操刀。目前四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)5

2002年姐妹倆慕名前來(lái)新加坡，希望成功為頭部相連的尼泊爾連體嬰分體的神經(jīng)外科醫(yī)生吳有晶，能幫助她們實(shí)現(xiàn)分體。醫(yī)生多次勸阻，但姐妹倆堅(jiān)持要分體。她們認(rèn)為連體的生活“比死亡還要糟糕”。對(duì)于分離手術(shù)帶來(lái)的死亡威脅，兩姐妹表示，在苦苦等待29后，已經(jīng)不在乎“這點(diǎn)威脅”了。醫(yī)院先確認(rèn)可以對(duì)她們進(jìn)行分體手術(shù)，爾后又研究解決了醫(yī)學(xué)道德、法律和手術(shù)后護(hù)理等許多問(wèn)題。2003年6月，醫(yī)院宣布將對(duì)她們進(jìn)行分顱手術(shù)。伊朗總統(tǒng)哈塔米宣布，伊朗政府將承擔(dān)此次高達(dá)約30萬(wàn)美元的醫(yī)療費(fèi)用。目前五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)6這對(duì)連頭姐妹頭部在X光拍片

目前六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)7這例顱腦分離手術(shù)是歷史上第一例成年頭部聯(lián)體分離手術(shù)。引起醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注，來(lái)自新加坡、美國(guó)、法國(guó)、日本、瑞士和尼泊爾共24名專家以及100多位助手參加了手術(shù)。最復(fù)雜之處在于，姐妹倆雖各有一個(gè)大腦，但共用一條向腦部供血的主動(dòng)脈。2003年7月8日開(kāi)始手術(shù)。50多個(gè)小時(shí)的馬拉松式的手術(shù)終于使姐妹們實(shí)現(xiàn)生前最大的愿望——分開(kāi)來(lái)，擁有獨(dú)自個(gè)體，不過(guò)這個(gè)愿望只實(shí)現(xiàn)了九十分鐘就先后死亡。致命原因是未能阻止腦部大量出血。7月12日，連體姐妹被分別裝在兩個(gè)棺材中埋葬。超過(guò)兩萬(wàn)人參加了葬禮。全國(guó)“為她們兩人的勇氣、承擔(dān)與眾不同命運(yùn)的毅力，以及她們追求更快樂(lè)未來(lái)的意志致敬”。目前七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)8生殖發(fā)育是哺乳動(dòng)物繁衍種族的正常生理過(guò)程，其中包括生殖細(xì)胞(精子/卵細(xì)胞)發(fā)生、卵細(xì)胞受精、著床(imbed，或植入implantation)、胚胎形成、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生(organogenesis)、分娩和哺乳過(guò)程。也可稱為繁殖過(guò)程(reproduction)。人類社會(huì)之所以存在最基本的生理過(guò)程！目前八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)9外源化學(xué)物或其它環(huán)境因素與機(jī)體接觸后，可干擾生殖發(fā)育任何環(huán)節(jié)，并造成損害作用?；瘜W(xué)因素物理因素生物因素

環(huán)境目前九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)10近年來(lái)隨著毒理學(xué)和生命科學(xué)的深入發(fā)展，外源化學(xué)物對(duì)生殖發(fā)育損害作用的研究又進(jìn)一步分為兩方面：①對(duì)生殖過(guò)程的影響，即生殖毒性(reproductivetoxicity)②對(duì)發(fā)育過(guò)程的影響，即發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)兩方面都逐漸發(fā)展成為毒理學(xué)的分支科學(xué)；前者稱為生殖毒理學(xué)(reproductivetoxicology)，后者稱為發(fā)育毒理學(xué)(developmentaltoxicology）。生殖毒理學(xué)主要涉及外源化學(xué)物對(duì)性成熟后哺乳動(dòng)物生殖功能的影響，評(píng)定方法即為生殖毒性試驗(yàn)。目前十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)11發(fā)育毒理學(xué)*（developmentaltoxicology）研究發(fā)育生物體在受精卵、妊娠期、出生后、直至性成熟的發(fā)育過(guò)程中，由于出生前接觸導(dǎo)致異常發(fā)育的理化因素或環(huán)境條件后的發(fā)病機(jī)制和結(jié)果是毒理學(xué)的重要分支學(xué)科目前十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)12發(fā)育毒理學(xué)是在畸胎學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的毒理學(xué)分支學(xué)科畸胎學(xué)(古代)現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)畸胎學(xué)(19世紀(jì))發(fā)育毒理學(xué)目前十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)13畸胎學(xué)神話人物如獨(dú)眼巨人、海妖等的原型可能來(lái)自嚴(yán)重畸形的嬰兒獨(dú)眼巨人目前十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)14Hybridtheory(雜交理論)認(rèn)為畸形是人和動(dòng)物雜交的結(jié)果并且這種雜交動(dòng)物廣泛存在于神話傳說(shuō)中，如人頭馬身怪物、人身牛頭等目前十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)15目前十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)16“teratology（畸形學(xué)）”來(lái)自于希臘語(yǔ)“monster（怪胎）”，即“teras（畸胎）”1651年，WilliamHarvey提出發(fā)育障礙學(xué)說(shuō)：畸形起因于器官或結(jié)構(gòu)的不完全發(fā)育目前十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)17現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)畸胎學(xué)雞蛋畸形小雞19世紀(jì)神經(jīng)管缺陷、無(wú)腦畸形、脊柱裂、獨(dú)眼畸形、心臟缺陷、位置顛倒、聯(lián)體雙胞胎等物理(震動(dòng)、倒置，針刺)化學(xué)因素目前十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)18對(duì)人類具有致畸作用的因素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，具有致畸作用的化學(xué)物有2500多種(1995年Shepard)肯定的人類致畸因素僅數(shù)十種，其中化學(xué)物或藥物40多種目前十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)19電離輻射(放射治療、放射性碘等)化學(xué)物和藥物：鎮(zhèn)靜安眠藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，致幻藥和毒品，抗癌藥，維生素A類似物等吸煙病毒感染等母體代謝失調(diào)(克汀病、糖尿病、高燒、苯丙酮尿癥、酒精中毒等)目前十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)20目前二十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)21Heavyalcoholconsumptioncandecreasebrainsize.Thistoppictureisaviewoftwohumanbrains.Oneisanormalinfantbrainat6weeks.Theoneontherightisaviewofaninfantwithfetalalcoholsyndrome.Youcanseethatthefetalalcoholbrainissmallerandlooksirregular.Thefoldsinthebraintissuearedifferentthanthenormalbrain.目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)22反應(yīng)停(thalidomide)事件*孕婦的理想選擇？1953年，聯(lián)邦德國(guó)一家名為Chemie

Gruenenthal的制藥公司研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠作用，而且對(duì)孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳

1957年10月1日該公司將反應(yīng)停正式推向市場(chǎng)目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)23反應(yīng)停便成了“孕婦的理想選擇”（當(dāng)時(shí)的廣告用語(yǔ)），在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐科學(xué)家們?cè)谘兄品磻?yīng)停時(shí)，并沒(méi)有料到這種藥物會(huì)產(chǎn)生如此可怕的副作用目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)24到了1961年，歐洲的醫(yī)生們開(kāi)始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。這些嬰兒有的是四肢畸形(主要是雙上肢的短肢畸形)，有的是腭裂，有的是盲兒或聾兒，還有的是內(nèi)臟畸形令人恐怖的副作用目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)25目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)26調(diào)查顯示，孕婦懷孕時(shí)末次月經(jīng)后第34～

50天是反應(yīng)停作用的敏感期，口服200mg便可引起嚴(yán)重的短肢畸形；還可能引起流產(chǎn)、早產(chǎn)和死胎。在此時(shí)間段以外服用反應(yīng)停，一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷動(dòng)物模型復(fù)制成功目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)27支付巨額賠償金1970年4月10日，案件的控辯雙方于法庭外達(dá)成了和解，Chemie

Gruenenthal公司同意向控方支付總額1.1億德國(guó)馬克的賠償金反應(yīng)停事件是人類歷史上的一個(gè)悲劇，也是一個(gè)轉(zhuǎn)折。它促進(jìn)了化學(xué)致畸的研究以及管理法規(guī)的建立。目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)28人類不良生殖結(jié)局生殖發(fā)育是哺乳動(dòng)物繁衍的生理過(guò)程，其中包括生殖細(xì)胞（配子，即精子和卵細(xì)胞）發(fā)生、卵細(xì)胞受精、著床、胚胎形成、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、胎仔發(fā)育、分娩和哺乳過(guò)程。正常生育率?<50％著床后的丟失（流產(chǎn)和死胎）31％嚴(yán)重畸形2-3％較小的出生缺陷14％神經(jīng)功能異常16-17％低出生體重7％目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)29WhatareBirthDefects!BirthDefects(BD)arephysiologicalorstructuralabnormalitiesthatdevelopsatorbeforebirthandispresentatthetimeofbirth,especiallyasaresultoffaultydevelopment,infection,heredity,orinjury.Alsocalledcongenitalanomaly.目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)30目前三十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)31BDsinChinaInChina,therateforBDsisalso5%800,000-1,200,000peryear/1.9perminuteInsomeregion(Shanxi),thisratecanover10%Forcongenitalheartdisease,thecostoftreatment>12,000M/year目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)32國(guó)家“十一五”中長(zhǎng)期發(fā)展綱要國(guó)務(wù)院重點(diǎn)領(lǐng)域及其優(yōu)先主題（人口與健康）第一條：

安全避孕節(jié)育與出生缺陷防治國(guó)務(wù)院重大科學(xué)研究計(jì)劃：

蛋白質(zhì)/量子調(diào)控/納米/發(fā)育與生殖/干細(xì)胞

國(guó)家基礎(chǔ)研究重大項(xiàng)目等國(guó)家確定山西省平遙、和順、中陽(yáng)、平定4縣為全國(guó)人口出生缺陷干預(yù)工程試點(diǎn)縣國(guó)家確定9月12日為“中國(guó)預(yù)防出生缺陷日”。Relatedtoourlives!Dangerous!目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)33畸形與發(fā)育毒性

外來(lái)化學(xué)物可干擾胚胎以及胎兒的發(fā)育過(guò)程，影響正常發(fā)育。具體表現(xiàn)可分為*：

1．生長(zhǎng)遲緩(growthretardation)

。

2．致畸作用(teratogenicity)

。

3．功能不全或異常。

4．胚胎或胎仔致死作用(embryolethality)

。致畸作用是外來(lái)化學(xué)物發(fā)育毒性的一種具體表現(xiàn)，對(duì)存活后代機(jī)體影響較為嚴(yán)重，往往是一種不可逆過(guò)程。有些文獻(xiàn)中將致畸作用稱為發(fā)育毒性，可以理解為發(fā)育毒性的狹義概念。目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)34第二節(jié)發(fā)育毒性與致畸性目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)35一、基本概念畸形*(malformation)

：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷(異常)對(duì)發(fā)育、生長(zhǎng)、生理功能、生育力和（或）壽命可產(chǎn)生有害影響可以存活也可能不能存活目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)36致畸性（teratogenicity）和致畸作用(teratogeniceffect)：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)?目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)37致畸物*(teratogen)：凡在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過(guò)程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化學(xué)物稱為致畸物或致畸原畸胎：具有畸形的胚胎或胎仔目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)38受精卵中含有構(gòu)建個(gè)體的全部信息，發(fā)育涉及儲(chǔ)存在DNA內(nèi)遺傳信息的逐步表達(dá)，由此產(chǎn)生各種細(xì)胞、組織的分化，各具不同的代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能。這一過(guò)程由許多不同的調(diào)節(jié)機(jī)制控制，同時(shí)也受環(huán)境因素以及鄰近組織誘導(dǎo)作用的影響。這一過(guò)程都是很嚴(yán)格地進(jìn)行的，若其中一個(gè)環(huán)節(jié)受到干擾，均可導(dǎo)致畸形?；伟l(fā)生的原因Epigenetics?目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)39不發(fā)育(agenesis)某個(gè)器官或軀體部分發(fā)生或完全缺如。發(fā)育不全(hypoplasia)這種畸形常在名詞前冠以“小”字，如小頭、小眼等。此外，亦有軟骨發(fā)育不全等。發(fā)育受阻某器官或結(jié)構(gòu)發(fā)育至半途時(shí)受阻而停止，可分為四類：①不合并(non-fusion）；②不分裂(non-division），如動(dòng)脈干永存；③抑制遷移(sup-pressedmigration）；④暫時(shí)性結(jié)構(gòu)的保存(persistenceoftransitorystructure），如肛門閉鎖、憩室等。相鄰原基粘連如馬蹄腎，或原基分裂，如分裂輸尿管。生長(zhǎng)過(guò)度（overgrowth）如多指、巨指或先天性角化過(guò)度等。錯(cuò)位（misplacement）如內(nèi)臟錯(cuò)位等。錯(cuò)誤遷移（incorrectmigration）如卵巢遷移到外生殖器，并耳等。不典型分化(atypicaldifferentiation）包括先天性腫瘤的形成、異位和分化。返祖（atavism）常見(jiàn)的有多毛、復(fù)乳等。目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)40一頭二身四腿連體嬰兒頭部連體雙頭畸形美人魚綜合癥三腿目前四十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)41目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)42目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)43致畸作用的影響因素孕婦對(duì)致畸因子的感受性，在個(gè)體之間存在著差異。胎兒發(fā)育的不同階段，對(duì)致畸因子的感受性不同，大多數(shù)致畸因子有其特定的作用階段。致畸因子的作用機(jī)制有所不同。許多藥物和病毒對(duì)某種組織、器官有特別親和性，故特別易侵及某種組織和器官影響其發(fā)育。致畸因子的損傷與劑量有關(guān)，通常劑量越大，毒性越大。致畸因子的作用后果，包括胎兒死亡、生長(zhǎng)發(fā)育延遲、畸形或功能缺陷。究竟出現(xiàn)何種后果，則取決于致畸因子，母體及胎兒胎盤的相互作用如何。目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)44變異(variation)：指同一種屬的子代與親代之間或者子代的個(gè)體之間，有時(shí)出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，是小的或次要的結(jié)構(gòu)改變變異是生命的一種特征，在生物學(xué)上具有適應(yīng)與進(jìn)化的意義，變異并非畸形，但有時(shí)與畸形難于嚴(yán)格區(qū)分。例如肋骨或椎骨數(shù)目多于或少于正常，甚至某些內(nèi)臟易位也屬於變異目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)45一般認(rèn)為變異不影響正常生理功能，更不危及生命但是在動(dòng)物致畸試驗(yàn)中，如果某種變異出現(xiàn)較多，并呈現(xiàn)一定劑量-效應(yīng)關(guān)系，應(yīng)該引起注意目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)46胚胎-胎兒毒性胚胎毒性*(embryotoxicity)：通常是指外源性理化因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束的所有的毒性。表現(xiàn)為：胚胎期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長(zhǎng)遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)47胎兒毒性(fetotoxicity)：指器官形成期結(jié)束后的因素引發(fā)的任何毒性表現(xiàn)。包括死亡、體重降低、骨化遲緩、功能缺陷以及結(jié)構(gòu)異常，甚至腫瘤在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)中，通常不去區(qū)分胎兒與胚胎，所以使用胚胎-胎兒毒性更恰當(dāng)目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)48發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)*：指出生前經(jīng)父體和/或母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達(dá)成體之前內(nèi)出現(xiàn)的有害作用。包括①結(jié)構(gòu)畸形②生長(zhǎng)遲緩③功能障礙④死亡目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)49發(fā)育毒物（developmentaltoxicant）:能造成發(fā)育毒性的物質(zhì)發(fā)育毒物應(yīng)是在未誘發(fā)母體毒性的劑量下產(chǎn)生發(fā)育毒性的物質(zhì)目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)50出生缺陷（birthdefect）：是指嬰兒出生前即已形成的發(fā)育障礙。包括：形態(tài)結(jié)構(gòu)異常：畸形功能缺陷：如智力低下，代謝和行為的異常目前五十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)51受精卵器官形成出生成年胚胎毒性胎兒毒性畸形變異出生缺陷發(fā)育毒性發(fā)育毒性：結(jié)構(gòu)畸形、生長(zhǎng)遲緩、功能障礙及死亡出生缺陷：畸形和功能缺陷畸形：形態(tài)結(jié)構(gòu)胚胎毒性：器官形成期胎兒毒性：器官形成后目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)52行為畸胎學(xué)（behavioralteratology）功能發(fā)育毒理學(xué)(functionaldevelopmentaltoxicity)精神畸胎學(xué)(psychoterotology)發(fā)育神經(jīng)毒理學(xué)(developmentalneurotoxicology)功能畸胎學(xué)(functiontertology)其他與發(fā)育毒理學(xué)有關(guān)的術(shù)語(yǔ)目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)53二、發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)（一）著床前期（二）器官形成期（三）胎兒期（四）圍生期和出生后的發(fā)育期卵子受精后一直至出生為止，都稱為孕體(conceptus)目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)54（一）著床前期發(fā)育毒性從受精算起，到完成著床之前（人類為11-12天，嚙齒類動(dòng)物為前6天）通常是未分化細(xì)胞受化學(xué)毒物損傷而致胚泡死亡，即著床前丟失也有著床前接觸毒物導(dǎo)致畸形的例子，如環(huán)氧己烷、甲基亞硝脲等目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)55（二）器官形成期（胚胎發(fā)育期）在致畸作用中，對(duì)致畸物最敏感的階段是器官形成期*，一般稱為危險(xiǎn)期(criticalperiod)或關(guān)鍵期自受精日計(jì)算：人是3-8周；大鼠約為9～17天；小鼠約為7.5～16天；家兔為11～20天目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)56Inthe28dayssincethespermhasjoinedwiththeegg,incrediblechangeshavetakenplace.Thespineisgrowing,thebrainandotherorgansaredevelopingandtheheartisbeating.目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)57Thisfirstfewweeksofpregnancyareaperiodoftimewhenseveredamagecanbedoneifapregnantwomandrinksalcohol,smokes,takesdrugs,orlacksvitaminsfrompoornutrition.Thisistheperiodwhenmanyimportantorgansaredevelopingtheirinternalstructureanddamageduringtheperiodcanhavelonglastingeffects.目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)58在器官發(fā)生期中，致畸物與胚胎接觸可能造成形態(tài)結(jié)構(gòu)異常；也有可能發(fā)生胚胎死亡、生長(zhǎng)遲緩目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)59發(fā)育中的胚胎對(duì)致畸作用的敏感期雖然主要在器官發(fā)生期，但在此期間，各種不同器官還各有特別敏感的時(shí)間，即“靶窗”(targetwindow)大鼠器官發(fā)生期為受精后9～17天，但眼的最敏感期為受孕后9天，心臟和主動(dòng)脈弓約為9～10天目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)60■

致畸敏感度高，■致畸敏感度低人胚胎主要器官的致畸敏感期外生殖器腭牙唇下肢耳眼心臟中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎發(fā)育時(shí)期（周，受精齡）87653820121094321上肢目前六十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)61同一劑量的一種致畸物在敏感期中與胚胎接觸，可因胚胎所處發(fā)育階段不同而出現(xiàn)不同的畸形如將大量維生素A在受精后第8天給予大鼠，主要出現(xiàn)骨骼畸形；如在第12天給予，則誘發(fā)腭裂

作用時(shí)間、劑量、方式！目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)62目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)63（三）胎兒期器官形成結(jié)束后（以硬顎閉合為標(biāo)志）即進(jìn)入胎兒期(人類從56-58天起)，直到分娩特點(diǎn)：以組織分化、生長(zhǎng)和生理學(xué)的成熟為主目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)64最容易表現(xiàn)的發(fā)育毒性是生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙（如神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)機(jī)能的改變）、經(jīng)胎盤致癌和偶見(jiàn)死胎胎仔或胎兒對(duì)胚胎致死作用的易感性雖較胚胎為低，但仍有一定數(shù)目的死胎發(fā)生目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)65（四）圍生期和出生后的發(fā)育期發(fā)育免疫毒性妊娠期或圍生期接觸某些外源性化學(xué)物，會(huì)嚴(yán)重影響出生后T細(xì)胞、B細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的發(fā)育、遷移、歸巢和功能

主要表現(xiàn)：發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)66發(fā)育神經(jīng)毒性表現(xiàn)為對(duì)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主和認(rèn)知的影響妊娠期飲酒造成乙醇綜合癥胎兒妊娠期安定暴露對(duì)F1代大鼠有一定的發(fā)育及神經(jīng)行為毒性，表現(xiàn)為早期生理發(fā)育和神經(jīng)行為發(fā)育滯后等表現(xiàn)目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)67兒童期腫瘤圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期，許多兒童期高發(fā)腫瘤（急性淋巴細(xì)胞性白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都可能與出生前因素有關(guān)這一時(shí)期細(xì)胞增殖快，藥物代謝酶的個(gè)體發(fā)生不全，免疫監(jiān)視功能低目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)68三、母體毒性與發(fā)育毒性目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)69（一）母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響母體毒性(maternaltoxicity)是指外源化學(xué)物在一定劑量下，對(duì)受孕母體產(chǎn)生的損害作用具體表現(xiàn)：體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥狀、死亡目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)70母體毒性作用可分為輕度母體中毒的表現(xiàn)應(yīng)限于母體體重下降，正常增長(zhǎng)受到抑制。抑制程度不超過(guò)不接觸受試物對(duì)照組動(dòng)物的10%嚴(yán)重母體中毒可出現(xiàn)體重增長(zhǎng)大幅度抑制、持久性嘔吐、過(guò)度安靜或活動(dòng)過(guò)度、呼吸困難、生育機(jī)能明顯受損及其它中毒癥狀，甚至死亡目前七十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)71母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響1.遺傳學(xué)如唇腭裂的發(fā)病率依賴于母體的而非胚胎的基因型，白人中的發(fā)病率比黑人更高2.疾病母體未控制的糖尿病，某些感染，經(jīng)過(guò)間接的疾病相關(guān)的母體變化或直接經(jīng)胎盤的感染對(duì)孕體有不利影響目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)723.營(yíng)養(yǎng)蛋白質(zhì)、熱量、維生素、微量元素及輔酶因子的缺乏對(duì)妊娠產(chǎn)生不利的影響4.應(yīng)激如大鼠、小鼠妊娠期噪聲暴露可產(chǎn)生發(fā)育毒性。5.對(duì)胎盤的毒性目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)73服用過(guò)量維生素引起的畸形維生素A每日服用5萬(wàn)單位（相當(dāng)于濃縮A丸劑2丸、或濃縮魚肝油滴劑30滴），連續(xù)3個(gè)月，會(huì)使胎兒骨骼畸形、并趾、腭裂、眼與腦畸形、腎及中樞神經(jīng)損害目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)74

葉酸缺乏引起的神通管畸形（NeuralTubeDefects，NTDs）目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)75目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)76母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系

1.具有致畸作用，但無(wú)母體毒性出現(xiàn)，稱為非共效應(yīng)致畸物(non-coeffectiveteratogen)此種外源化學(xué)物的致畸作用具有特定的作用機(jī)理，與母體毒性無(wú)關(guān)，如反應(yīng)停此種受試物致畸作用往往較強(qiáng)，應(yīng)特別注意目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)772.出現(xiàn)致畸作用的同時(shí)也表現(xiàn)母體毒性，稱為共效應(yīng)致畸物(coeffectiveteratogen)

此種受試物可能既對(duì)胚胎有特定的致畸機(jī)理，同時(shí)也對(duì)母體具有損害作用，但二者并無(wú)直接聯(lián)系3.僅具有母體毒性，但不具有致畸作用

目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)784.在一定劑量下，既無(wú)母體毒性，也不表現(xiàn)胚胎毒性應(yīng)在動(dòng)物可能耐受條件下，最大限度地增加劑量，使其遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人類實(shí)際可能接觸的水平，如仍未出現(xiàn)致畸作用，才可做出結(jié)論

母體毒性與致畸作用的劑量關(guān)系之間，并無(wú)固定比值；一般情況下，致畸作用劑量較母體毒性作用劑量低目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)79四、發(fā)育毒性的劑量-反應(yīng)模式和

閾值的概念目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)80（一）發(fā)育毒性的劑量-反應(yīng)模式A胚胎死亡生長(zhǎng)遲緩結(jié)構(gòu)畸形B結(jié)構(gòu)畸形生長(zhǎng)遲緩胚胎死亡C胚胎死亡生長(zhǎng)遲緩?fù)C胎仔反應(yīng)率%胚胎毒性劑量010001000100較常見(jiàn)高度致畸作用，較少見(jiàn)在開(kāi)始生長(zhǎng)遲緩到致死劑量之間，多設(shè)實(shí)驗(yàn)組，以確證無(wú)致畸作用。目前八十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)81（二）發(fā)育毒性的閾值的概念發(fā)育毒性通常認(rèn)為是一種閾值現(xiàn)象。假定的閾值低于它就不會(huì)發(fā)生有害效應(yīng)的母體的劑量。發(fā)育毒性是否有閾值尚存在爭(zhēng)論(1)很難用實(shí)驗(yàn)找出一個(gè)發(fā)生率很低的劑量-反應(yīng)關(guān)系，因?yàn)槟切枰獦O大的樣本數(shù)量，每劑量組幾百到幾千窩的動(dòng)物(2)多數(shù)發(fā)育毒性機(jī)制還不了解，有的已知機(jī)制支持閾值的存在，而有些機(jī)制則不支持相對(duì)閾值！目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)82第三節(jié)致畸（發(fā)育毒性）作用機(jī)制（MechanismsofTeratogenicAction）目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)831.干擾基因/蛋白表達(dá)2.基因突變與染色體畸變3.損傷細(xì)胞和分子水平的翻譯4.細(xì)胞凋亡致畸機(jī)制是多方面的*5.干擾細(xì)胞-細(xì)胞交互作用6.通過(guò)胎盤毒性引起發(fā)育毒性7.干擾母體穩(wěn)態(tài)8.內(nèi)分泌干擾作用目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)84（一）干擾基因表達(dá)某些基因的表達(dá)受到抑制或異常表達(dá)可能引起畸形如在培養(yǎng)的小鼠胚胎中用反義寡核苷酸探針抑制或剔除原癌基因Wnt-1或Wnt-3a，都可產(chǎn)生中腦和后腦，或中腦、后腦和脊髓的畸形目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)85有些外來(lái)化學(xué)物作用于生殖細(xì)胞或體細(xì)胞，可誘發(fā)基因突變和染色體畸變，以致DNA的結(jié)構(gòu)和功能受損，造成胚胎正常發(fā)育障礙，出現(xiàn)畸形,并具有遺傳性。特別是在常規(guī)的致畸試驗(yàn)中，胚胎與受試物接觸，已進(jìn)入器官發(fā)生期。僅只能作用于體細(xì)胞，與生殖細(xì)胞無(wú)關(guān)。（二）基因突變與染色體畸變目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)86CP（cyclophosphamide，環(huán)磷酰胺）PM（phosphoramidemustard）AC（Acrolein，丙烯醛）代謝＋DNA損傷，DNA-DNA,DNA-蛋白交聯(lián)與蛋白質(zhì)結(jié)合腦積水、露眼、腭裂、小頜畸形、臍疝、尾部和肢部缺陷（3H標(biāo)記CP試驗(yàn)）目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)87（三）損傷細(xì)胞和分子水平的翻譯細(xì)胞增殖細(xì)胞周期目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)88（四）細(xì)胞凋亡目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)89（五）干擾細(xì)胞-細(xì)胞交互作用1.2.目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)90反應(yīng)停的代謝活化產(chǎn)物引起胚胎細(xì)胞的粘聯(lián)受體下調(diào)，阻礙發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)之間的相互作用，干擾了細(xì)胞之間的通訊從而導(dǎo)致肢芽結(jié)構(gòu)異常目前九十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)91（六）通過(guò)胎盤毒性引起發(fā)育毒性對(duì)卵黃囊或絨毛膜尿囊胎盤有毒性的毒物有46種，包括鎘、砷或汞、香煙、乙醇、可卡因、內(nèi)毒素、水楊酸鈉等目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)92（七）干擾母體穩(wěn)態(tài)二氟苯水楊酸苯妥英羥基脲孕婦缺乏代謝前體或基質(zhì)（如維生素、碘的缺乏）母體貧血、紅細(xì)胞ATP水平損耗兔的中軸骨骼缺陷母體葉酸代謝致畸子宮血流減少胚胎顱面和心包出血目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)93（八）內(nèi)分泌干擾作用內(nèi)分泌干擾化學(xué)物（EndocrineDisruptingChemicals，簡(jiǎn)稱EDCs），又稱EnvironmentalEstrogens（環(huán)境雌激素）EndocrineModulators（內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑）Xenoestrogens（外源性雌激素）EnvironmentalEndocrineDisruptingChemicals（簡(jiǎn)稱EDCs，環(huán)境內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)或環(huán)境內(nèi)分泌干擾化學(xué)劑）等干擾激素的制造、釋放、傳送、代謝、結(jié)合、作用或排除的外源性因子目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)94按照EDCs的干擾功能分類EDCs①雌激素干擾物③雄激素干擾物②甲狀腺干擾物⑤胰島素干擾物④糖皮質(zhì)激素干擾物⑥腎上腺皮質(zhì)激素干擾物

……目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)95天然激素化合物：如植物激素大豆異黃酮藥物如類固醇類、己烯雌酚、避孕藥等。工農(nóng)業(yè)用原料、產(chǎn)品及排放的廢棄物工業(yè)原料：如某些溶劑（如壬基酚）、增塑劑農(nóng)用物資：如某些殺蟲(chóng)劑、除草劑、塑料薄膜生活用品：如塑料、油漆、室內(nèi)殺蟲(chóng)劑醫(yī)用塑料器具：如塑料輸液器汽車尾氣、垃圾焚燒環(huán)境中EDCs的來(lái)源目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)96已注冊(cè)化學(xué)物>5500萬(wàn)種，每年新增化學(xué)物>400萬(wàn)種已進(jìn)入環(huán)境的常見(jiàn)化學(xué)物>10萬(wàn)種目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)97環(huán)境內(nèi)分泌干擾化學(xué)物（EDCs）危害嚴(yán)重！分布面廣量大難以降解和消除（如POPs）長(zhǎng)期低劑量接觸累積效應(yīng)目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)98環(huán)境雌激素對(duì)生殖系統(tǒng)的發(fā)育具有明顯的影響在發(fā)育的關(guān)鍵期，環(huán)境激素對(duì)雌激素和雄激素功能的破壞，可對(duì)發(fā)育中的生殖器官和其它具有這些激素受體的器官造成永久性的改變目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)99EDCs暴露結(jié)局黃體酮女嬰生殖器男性化畸形滴滴涕及其衍生物雄性美洲鱷雌性化魚群性反轉(zhuǎn)、雄性比例下降狄氏劑、多氯聯(lián)苯、毒殺芬雌激素作用，雄性動(dòng)物雌性化1.EDCs與性分化異常BJUinternational,2010JBiochem,1998EHP,1997(DisordersofSexDifferentiation)目前九十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)100EDCs暴露可導(dǎo)致性分化異常

作者收集了在1977到1996年期間潛在暴露于TCDD環(huán)境中的人群血清樣本，其中包括239名男性樣本。研究發(fā)現(xiàn)隨著男性血清樣本中TCDD濃度增高，其子代女性出生比例顯著增高(p=0.008)。(MocarelliP,Lancet，2000)

作者研究發(fā)現(xiàn)在1954-1959年日本水俁市二甲基汞嚴(yán)重污染期間，高暴露人群子代男嬰出生率降低，其中男嬰2238名，女嬰2312名(p=0.002)。(MineshiSakamoto,EnvironResSect，2001)

作者通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，安大略省近Sarnia的Aamjiwnaang第一國(guó)立社區(qū)近五年內(nèi)男嬰出生比例嚴(yán)重降低，懷疑與長(zhǎng)期暴露于周邊工廠排放的化學(xué)物質(zhì)有關(guān)，其中包含了大量EDCs類化學(xué)物質(zhì)(二噁英、農(nóng)藥等)。(ConstanzeMackenzie,EnvironHealthPerspect，2005)目前一百頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)1012.EDCs與生殖道畸形（ReproductiveTractAbnormality）EDCs暴露結(jié)局己烯雌酚、雙酚A女性生殖道畸形滴滴涕隱睪癥、男性泌尿生殖道畸形林丹、滅蟻靈尿道下裂BJUinternational,2010EnvironHealthPerspect,2007目前一百零一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)102EDCs暴露可誘發(fā)生殖道畸形

出生前暴露于己烯雌酚的雌性小鼠，出生后12-18周出現(xiàn)陰道過(guò)度角化、尿道下裂。(McLachlanJA,CancerRes,1980)

研究發(fā)現(xiàn)，患有隱睪癥或尿道下裂新生兒的母體胎盤中o,p’-DDT(OR=2.25)、p,p’-DDT(OR=2.63)、林丹(OR=3.38)、滅蟻靈(OR=2.85)的水平均顯著高于正常新生兒。(FernandezMF,EnvironHealthPerspect,2007)

通過(guò)人群研究發(fā)現(xiàn)，母親暴露于DDT，會(huì)增加子代患泌尿生殖道畸形的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.33)。(BornmanR,BJUInt,2010)目前一百零二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)103DBPTreatedControlTestisoffoetusrat(Proteinogram)Ahypospadiasratmodelhasbeenestablishedanditiseasilyreproducible目前一百零三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)104EDCs暴露結(jié)局阿特拉津精子生成減少,生育力下降多氯聯(lián)苯精子發(fā)生異常四氧二苯二氧雜環(huán)己二烯精子質(zhì)量下降三氯殺螨醇精子運(yùn)動(dòng)能力下降氯氰菊酯精子數(shù)量下降，精子畸形3.EDCs與生精障礙(SpermatogenesisFailure)PNAS,2010

JToxicolEnvironHealthA,2010ReprodToxicol,2009Toxicology,2007目前一百零四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)105

在佛羅里達(dá)，雄性幼年短吻鱷暴露于三氯殺螨醇(dicofol)和DDT后可降低血清睪酮(T)水平，發(fā)生睪丸組織結(jié)構(gòu)損害及小陰莖。(Guillette,EHP,

1994)

在加拿大，雄性白鯨暴露于河水中高濃度的植物類固醇后可導(dǎo)致成熟年齡延遲，性腺體積變小，缺乏第二性征和血清T水平下降。(Martineau,SciTotalEnviron,1994)

在英國(guó)，發(fā)現(xiàn)污水處理湖水中雌雄同體魚，暴露于含有壬基酚和辛基酚乙氧基化物降解產(chǎn)物的雄性虹鱒，其睪丸發(fā)育障礙，作為雌性激素暴露生物標(biāo)志物的血清卵黃素（VTG)水平升高。(Schubert,AquatToxicol,2008)EDCs暴露可引起生精障礙目前一百零五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)106EDCs與性功能異常（SexualDysfunction）EDCs暴露結(jié)局滴滴涕（DDT）勃起功能障礙(ED)多氯聯(lián)苯（PCBs）勃起功能障礙(ED)雙酚A(BPA)性欲減退（hyposexuality）、勃起功能障礙(ED)、射精障礙（EjaculationDisorder）JournalofUrology,2000JournalofAndrology,2002HumanReproduction,2010目前一百零六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)107

利用大鼠作為動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，殺蟲(chóng)劑DDT的代謝產(chǎn)物p,p-DDE可以顯著引起動(dòng)物勃起功能障礙。(BrienSE,JUrol,2000)

在阿根廷進(jìn)行的病例對(duì)照研究顯示，有殺蟲(chóng)劑（DDT、多氯聯(lián)苯等）暴露史的人群發(fā)生勃起障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高。(OR=7.1,95%CI,1.5-33.0）(Alejandrooliva,JAndrol,2002)

在中國(guó)進(jìn)行的雙酚A職業(yè)暴露人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，雙酚A暴露人群與正常對(duì)照比較，發(fā)生性欲減退(OR=3.9,95%CI,1.8-8.6)、勃起障礙(OR=4.5,95%CI,2.1-9.8)、射精障礙(OR=7.1,95%CI,2.9-17.6)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。(LiD,HumRopod,2010)EDCs暴露可造成性功能異常目前一百零七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)1085.EDCs與生育力下降（FertilityDecline/Infertility）

全世界約有8～15%的育齡夫婦具有不同程度的生育障礙，不孕不育呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。近50年來(lái)，健康成年男性的平均精子數(shù)大約減少了50%，射精精液體積減少。這種變化很可能與日益增多的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EDCs）有關(guān)。EDCs暴露結(jié)局鄰苯二甲酸酯

精子密度和活力下降多氯聯(lián)苯精子密度下降、精子畸形率增高雙酚A精子DNA損傷多環(huán)芳烴精子密度、一次射精總數(shù)下降滴滴涕胚胎發(fā)育障礙、精子染色質(zhì)缺損、睪丸細(xì)胞凋亡增加ToxicolLett,2010HumReprod,2009EnvironSciTechnol,2009Epidemiology,2006FertilSteril,2010EHP,1996,2003,2006,2010目前一百零八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)109EDCs暴露可引起生育力下降

在青春期前的大鼠染毒實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)滴滴涕的代謝產(chǎn)物（p,p'-DDE）通過(guò)Fas/FasL通路增加了睪丸細(xì)胞的凋亡。(ShiYQ,ToxicolLett,2010)

通過(guò)人群橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)暴露鄰苯二甲酸單丁酯（MBP）與精子活力下降(P=0.04)及精子密度下降(P=0.04)顯著相關(guān)。(HauserR,Epidemiology,2006)

在IVF中測(cè)定了卵泡液中多氯聯(lián)苯的含量研究中，發(fā)現(xiàn)高暴露組比低暴露組卵母細(xì)胞的受精率減少了15%，冰凍胚胎的數(shù)量減少了27%。(SimonaJirsová,FertilSteril,2010)目前一百零九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)1106.EDCs與自然流產(chǎn)(SpontaneousAbortion)/死胎(Stillbirth)EDCs結(jié)局滴滴涕自然流產(chǎn)聚氯聯(lián)二苯自然流產(chǎn),死胎雙酚A自然流產(chǎn)γ-六氯環(huán)己烷自然流產(chǎn)多氯代二苯并呋喃自然流產(chǎn)，死胎ClinBiochem,2010EHP,2008JReprodDevelop,2007AmJEpidemiol,2005目前一百一十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)111EDCs暴露可增加發(fā)生自然流產(chǎn)/死胎的風(fēng)險(xiǎn)

通過(guò)病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)患者血清中的BPA水平(Mean±SD:2.59±5.23ng/ml)明顯高于正常妊娠者(0.77±0.38ng/ml,P=0.024),高水平BPA暴露會(huì)增加發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。(MayumiSugiura-Ogasawara,HumReprod,2005)

通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，PCBs/PCDFs的人群高水平暴露,會(huì)增加發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)

(OR

=2.28;95%CI,1.09–4.75)/(OR

=1.60;95%CI,1.10–2.33)。(KiyomiTsukimori,EHP,2008)

通過(guò)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，暴露于DDT(36.6-113.3ng/g)

后發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(OR

=2.12;95%CI,1.26–3.57)。血清中DDT水平每增加10ng/g,發(fā)生自然流產(chǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)性增加1.17(95%CI,1.05–1.29)。(ScottA.Venners,AmJEpidemiol,2005)目前一百一十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)112EDCs出生缺陷氨基甲酸甲酯神經(jīng)管缺陷,無(wú)腦畸形,脊柱裂多氯聯(lián)苯先天性心臟病橙劑脊柱裂,尖顱畸形二惡英脊柱裂,唇裂,先天性心臟病7.EDCs與出生缺陷(BirthDefects)ToxicolSci.2008AmJEpidemiol.

2006EurJEpidemiol.2010CongenitAnom.2008目前一百一十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)113EDCs暴露可增加胎兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)

通過(guò)分析研究發(fā)現(xiàn)，父親暴露于橙劑，發(fā)生胎兒脊柱裂的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組(OR=2.02)。(NgoAD,EurJEpidemiol.2010)

通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，母親暴露酰胺(OR=3.3)，苯并咪唑(OR=2.7)，氨基甲酸甲酯(OR=1.7)，發(fā)生胎兒脊柱裂的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組。(RullRP,AmJEpidemiol.2006)

通過(guò)斑馬魚染毒模型研究發(fā)現(xiàn)，暴露于PCB126會(huì)產(chǎn)生包括房室瓣形成異常和動(dòng)脈球減少的心臟畸形。(GrimesAC,ToxicolSci.2008)

通過(guò)小鼠染毒模型研究發(fā)現(xiàn)，暴露于TCDD會(huì)導(dǎo)致內(nèi)側(cè)緣上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)和分子機(jī)制的改變，從而產(chǎn)生唇腭裂畸形。(FujiwaraK,CongenitAnom.2008)目前一百一十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)114第四節(jié)發(fā)育毒性和致畸作用

試驗(yàn)與評(píng)價(jià)目前一百一十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)115致畸的物種個(gè)體差異

任何環(huán)境有害因素的損害效應(yīng)都存在物種及個(gè)體差異。但在致畸作用中較突出。同一物種動(dòng)物的不同品系對(duì)一種致畸物敏感性的差別很大。物種及種間差異，可能是由于遺傳因素，即基因型差異?；瘜W(xué)物的致畸作用以及發(fā)育毒性的評(píng)定，主要通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)得出評(píng)定結(jié)果后推論到人類。致畸作用物種品系差異，可能存在對(duì)動(dòng)物不具致畸,但對(duì)人類有致畸作用，動(dòng)物致畸試驗(yàn)結(jié)果推論到人類造成某些困難。所以對(duì)致畸作用的全面評(píng)定，必須采用兩種動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，還要進(jìn)行人群調(diào)查。目前一百一十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)116一、動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)致畸是發(fā)育毒性中最重要的一種表現(xiàn)。所以發(fā)育毒性的評(píng)定，主要是通過(guò)致畸試驗(yàn)。傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn)是評(píng)定致畸作用的標(biāo)準(zhǔn)方法。1966年FDA提出人體使用藥物生殖毒性安全性評(píng)價(jià)的三段試驗(yàn)1995年提出檢測(cè)人用醫(yī)藥產(chǎn)品生殖毒性的ICH三階段試驗(yàn)1998年美環(huán)保署發(fā)布了改進(jìn)的發(fā)育神經(jīng)毒性的大鼠試驗(yàn)程序目前一百一十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)117明確受試物是否有生殖發(fā)育毒性，而且要在已知其具有發(fā)育毒性時(shí)，確定其對(duì)后代的NOAEL及劑量-反應(yīng)關(guān)系。最佳聯(lián)合方案是對(duì)成年動(dòng)物進(jìn)行染毒并包括子代從受精卵到性成熟所有生長(zhǎng)發(fā)育階段；觀察期應(yīng)貫穿一個(gè)完整的生命周期，以檢測(cè)近、遠(yuǎn)期效應(yīng)。最常選用的方案為三階段一代繁殖試驗(yàn)食品添加劑要求多代實(shí)驗(yàn)?zāi)壳耙话僖皇唔?yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)118

I階段（生育力與生殖功能試驗(yàn)）：雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性著床期間染毒，研究對(duì)成年雌雄性生殖功能、配子的發(fā)生及成熟、交配行為、受精、著床前的發(fā)育和著床的影響II階段（致畸作用和胚胎毒性的評(píng)定）：從著床到硬顎閉合期間染毒，研究對(duì)成年雌性生殖功能、胚胎發(fā)育、器官形成期的發(fā)育毒性。III階段（圍生期及出生后發(fā)育情況試驗(yàn)）：從著床到幼仔斷乳期間對(duì)孕母(及乳母)染毒，研究包括從著床到子代性成熟的母體生殖毒性和子代的發(fā)育毒性目前一百一十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)119二、流行病學(xué)研究和人類證據(jù)人類證據(jù)的獲得：病例報(bào)告、出生缺陷登記28個(gè)人類化學(xué)致畸物中有23個(gè)是病例報(bào)告提出了第一證據(jù)。11個(gè)人類化學(xué)致畸物，發(fā)育毒性的人類證據(jù)領(lǐng)先于發(fā)表的動(dòng)物證據(jù)。對(duì)老污染物采用回顧性或橫斷面調(diào)查。發(fā)育毒性研究的2個(gè)方案！目前一百一十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)120妊娠前出生后發(fā)育毒性相關(guān)隊(duì)列研究子代結(jié)局妊娠期暴露目前一百二十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)121美軍噴灑“落葉劑”

胡志明市的一位畸形兒越戰(zhàn)后出生的殘疾兒童越戰(zhàn)“橙劑”后遺癥

目前一百二十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)122越戰(zhàn)初期，美軍屢遭藏匿在森林中的越南游擊隊(duì)突襲，傷亡慘重。于是，美軍開(kāi)始使用“橙劑”，即“落葉劑”。1962年至1971年，美軍通過(guò)空中噴灑、水道灌輸?shù)确绞?，共向越南投放?000萬(wàn)升“橙劑”。1969年動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，“橙劑”會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物的后代出現(xiàn)生理缺陷，于是尼克松總統(tǒng)在1970年下令美軍停止噴灑這種落葉劑。目前一百二十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)123越戰(zhàn)1973年結(jié)束后，越南境內(nèi)身患怪病的人數(shù)劇增，至少100萬(wàn)人身染怪疾，如精神錯(cuò)亂、各種癌癥、生育能力降低或喪失等，此后誕生的畸形兒數(shù)量也達(dá)到十幾萬(wàn)之巨。研究發(fā)現(xiàn)，二惡英污染是使大量越南和美國(guó)新生兒出現(xiàn)四肢畸形、發(fā)育遲緩、腦力遲鈍等缺陷的主要原因，而“橙劑”中就含有被認(rèn)為是世界上毒性最大的物質(zhì)之一的二惡英。目前一百二十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)124橙劑具有致畸副作用被美國(guó)政府掩蓋起來(lái)。直到七八十年代，許多越戰(zhàn)老兵得了不知名的怪病，而他們的后代也出現(xiàn)了不同程度的生理缺陷后，一個(gè)代表兩萬(wàn)名老兵的團(tuán)體狀告生產(chǎn)落葉劑的DOW化學(xué)公司和MONSANDO公司，并最終獲得了1.8億美元的賠償。盡管越戰(zhàn)結(jié)束已30多年了，但越戰(zhàn)中的落葉劑不僅使大批美國(guó)和越南軍人深受其害，而且給許多越南平民的后代帶來(lái)遺傳病患。目前一百二十四頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)125據(jù)越南調(diào)查結(jié)果顯示，越戰(zhàn)中因沾染化學(xué)毒劑而造成各種后遺癥的人至今仍有近4萬(wàn)名，有1.4萬(wàn)個(gè)家庭生下了2萬(wàn)多名先天殘疾的后代，其中包括畸形、癱瘓和神經(jīng)性疾病患者。研究表明，在噴灑過(guò)橙劑的地區(qū)，死胎和流產(chǎn)現(xiàn)象猛增３倍。美國(guó)政府一直拒絕承認(rèn)“橙劑”是導(dǎo)致越南人所生孩子有缺陷的原因，也不承認(rèn)“橙劑”造成越南人罹患的種種怪病。目前一百二十五頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)126發(fā)育毒性資料的使用-常見(jiàn)有致畸作用的10類藥物抗驚厥和抗癲癇藥：苯妥英鈉可引起先天性畸形：短鼻，鼻梁寬而扁平、眼距過(guò)寬、眼瞼下垂、斜視、短頸、唇裂或腭裂、小頭畸形、智力低下等。苯巴比妥類與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用，碳酸鋰：治療躁狂癥的常用藥物。特別是心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。目前一百二十六頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)127己烯雌酚：治療更年期綜合征?？梢鹦律鷥荷称骰?。大部分畸形在青春期開(kāi)始顯現(xiàn)，90%以上在15-28歲有明確診斷，平均年齡為19歲?？诜茉兴帲菏悄壳笆褂米顝V泛的女性避孕方法之一。但孕婦使用此類藥物可引起包括肢體、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的多種畸形。

目前一百二十七頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)128抗生素：鏈霉素可能導(dǎo)致新生兒第八對(duì)腦神經(jīng)損害，其損害程度與使用時(shí)間有關(guān)。四環(huán)素可引起胎兒牙齒和骨骼發(fā)育不全。維生素A類：具有廣泛的生物活性和重要生理功能。過(guò)量的維生素A類可引起不同種屬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的先天性畸形，妊娠期每日5000國(guó)際單位維生素A的需求完全可在攝食中獲得，不必另外補(bǔ)充。一次大劑量或長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用均屬不當(dāng)?？鼓帲壕S生素K、肝素和香豆素類等臨床常用的抗凝藥中香豆素已被肯定具有致畸作用。目前一百二十八頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)129抗惡性腫瘤藥：甲氨蝶呤已肯定具有致畸作用，引起畸形的機(jī)制是干擾人體葉酸代謝，補(bǔ)充適量的葉酸可能有預(yù)防作用。糖皮質(zhì)激素：妊娠早期使用糖皮質(zhì)激素的孕婦，可引起新生兒腭裂。地塞米松、倍他米松和去炎松能使小鼠產(chǎn)生腭裂，而強(qiáng)的松龍和氫化可的松很少使小鼠產(chǎn)生腭裂?？辜谞钕偎帲毫蜓踵奏ゎ惪辜谞钕偎幙墒瓜忍煨曰卧黾樱憩F(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損。目前一百二十九頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)130前蘇聯(lián)切爾諾貝利核電站物理因素的發(fā)育毒性目前一百三十頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)13110倍：綠色和平組織稱切爾諾貝利核泄漏危害被低估10倍；800年：專家稱消除切爾諾貝利核泄事故漏后遺癥需800年；9.3萬(wàn)人：20年前的切爾諾貝利核電站事故造成致癌死亡人數(shù)約為9.3萬(wàn)人左右；27萬(wàn)人：27萬(wàn)人因切爾諾貝利核泄漏事故患上癌癥，其中致死9.3萬(wàn)人；34萬(wàn)人：核泄漏事故發(fā)生后，前蘇聯(lián)立即疏散了11萬(wàn)多人，隨后數(shù)年，又從污染嚴(yán)重地區(qū)搬遷了23萬(wàn)人，前后共疏散34萬(wàn)余人；20億人：建立在白俄羅斯國(guó)家科學(xué)院研究成果上的報(bào)告說(shuō)，全球共有20億人口受切爾諾貝利事故影響。目前一百三十一頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)13220年過(guò)去了，切爾諾貝利核事故造成的生態(tài)災(zāi)難后果遠(yuǎn)未消逝。烏克蘭全國(guó)4800萬(wàn)人口中，目前共有包括47.34萬(wàn)兒童在內(nèi)的250萬(wàn)核輻射受害者處于醫(yī)療監(jiān)督之下。導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)病率增加了10倍多。更令人擔(dān)憂的是，核輻射受害者中殘疾病例上升：1991年至今，核事故導(dǎo)致殘疾的人數(shù)增加了1.6倍，達(dá)10萬(wàn)人。而核事故發(fā)生時(shí)1歲至18歲的受害者健康問(wèn)題最為突出，這一群體甲狀腺癌的發(fā)病率比核事故前高10至60倍。

目前一百三十二頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)133三、發(fā)育毒性的替代試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法的限制動(dòng)物福利的需要實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性的要求目前一百三十三頁(yè)\總數(shù)一百四十五頁(yè)\編于二十點(diǎn)134替代方法的概念與內(nèi)涵在生物醫(yī)學(xué)研究、檢測(cè)或教育中凡是能替代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、減少所需動(dòng)物數(shù)量或使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)程序得以優(yōu)化而減少動(dòng)物痛苦的任何一種方法或程序，都被認(rèn)定為是替代方法（Alternativesmethods）代替替代（Replacementalternative）減少替代（Reductionalternative）優(yōu)化替代（Refinementalternative）包括用組織學(xué)、胚胎學(xué)、細(xì)胞學(xué)或計(jì)算機(jī)等方法取代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以低等動(dòng)物取代高等級(jí)動(dòng)物目前