炎性因子與胰島素抵抗

炎性因子與胰島素抵抗【摘要】炎性因子同胰島素抵抗緊密相關(guān)，互相促進(jìn)，已經(jīng)成為近年來研究的熱點(diǎn)，本文就腫瘤壞死因子、白介素6、C反應(yīng)蛋白等炎性因子在胰島素抵抗方面的新進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】胰島素抵抗；腫瘤壞死因子；白介素6；C反應(yīng)蛋白

【Abstract】Inflammatoryfactorandinsulinresistanceareclosedcorrelation,promotedeachother,whichhavebeenahotpointissearchfield,thisarticlereviewsomeinflammatoryfactorsuchasTNF-α,IL-6,CRPinsomenewdevelopment.

【Keywords】insulinresistance;TNF-α;IL-6;CRP

胰島素抵抗、C反應(yīng)蛋白等，在胰島素抵抗存在的情況下血漿濃度均升高，它們之間的聯(lián)系引起了學(xué)者們的注意。

1炎性因子

Pickup［1］首先提出2型糖尿病是一種炎癥狀態(tài)下的疾病，急性炎癥反應(yīng)期的血漿標(biāo)志物如硅酸、TNF-α、IL-6等炎性因子濃度升高，以后的許多研究都證實(shí)了這樣的推斷。1999年，Schmidt［2］首先進(jìn)行了這樣的試驗(yàn)，7年內(nèi)對12330例病人進(jìn)行了研究，分析糖尿病的診斷同炎性因子的聯(lián)系，提示炎性因子的存在能夠預(yù)示糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，同時證實(shí)了其是動脈硬化的危險因子。近來的研究［3～5］進(jìn)一步證實(shí)，TNF-α、IL-6、CRP、血清類黏蛋白等炎性因子在胰島素抵抗及糖尿病的進(jìn)展中起著重要作用。目前認(rèn)為，炎性細(xì)胞因子的上升可以預(yù)示胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)展?fàn)顩r，如TNF-α、IL-6可以干擾胰島素信號傳導(dǎo)通路，減弱胰島素的生理作用，導(dǎo)致胰島素抵抗及糖尿病病程的進(jìn)展。

TNF-αTNF-α是一種重要的炎性因子和免疫調(diào)節(jié)因子，當(dāng)機(jī)體處于感染、創(chuàng)傷、腫瘤等應(yīng)激狀態(tài)時TNF-α水平升高。TNF-α可產(chǎn)生于單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等。目前的研究表明其胰島素抵抗的機(jī)制與以下幾點(diǎn)有關(guān)：促進(jìn)胰島素受體底物蛋白IRS-1及IRS-2的絲氨酸磷酸化，抑制IRS酪氨酸激酶的活性，抑制PI-3K信號通路活性，導(dǎo)致胰島素抵抗［6］。促進(jìn)脂肪分解，導(dǎo)致血游離脂肪酸增高，F(xiàn)FA氧化增多，增加的脂肪氧化對葡萄糖代謝的氧化及非氧化途徑均有抑制作用。抑制脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，從而抑制脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖等［7］。刺激細(xì)胞因子信號抑制物SOCS結(jié)構(gòu)。研究表明，該家族蛋白質(zhì)氨基端的SH2結(jié)構(gòu)域可與Janus激酶或特定細(xì)胞因子受體結(jié)合；羧基端的SOCS盒可以作為接頭而與延伸蛋白B/C依賴性的遍在蛋白化復(fù)合體相互作用，最終可能導(dǎo)致SOCS靶向的蛋白質(zhì)降解，在細(xì)胞的眾多正常生理活動或生化反應(yīng)中起著非常重要的作用［8］。含有SOCS盒的蛋白與泛醌連接酶結(jié)合，促進(jìn)與SH2區(qū)結(jié)合的IRS-1與IRS-2酪氨酸化，從而將其降解。SOCS介導(dǎo)的IRS蛋白的降解可能是細(xì)胞因子誘導(dǎo)IR，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病的一個機(jī)制。SOCS-3與胰島素受體Tyr960結(jié)合，抑制其與IRS-1及IRS-2之間的識別，而SOCS-1可與胰島素受體的激酶區(qū)結(jié)合，抑制IRS-2磷酸化。SOCS-1和SOCS-3通過不同機(jī)制抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致IR［9］。證據(jù)［10］表明，TNF-α基因啟動子區(qū)域308位點(diǎn)及IL-6基因啟動子區(qū)域124位點(diǎn)的多態(tài)性能夠使基因過度表達(dá)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。在人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞里，TNF不僅僅抑制酪氨酸磷酸化，而且還抑制胰島素受體本身的基因表達(dá)，從而導(dǎo)致IR［11］。

IL-6IL-6可由各種細(xì)胞分泌，包括激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、纖維原細(xì)胞和單核細(xì)胞等。IL-6通過下列途徑抑制胰島素的信號傳導(dǎo)機(jī)制：SOCS-3蛋白可以直接作用于IR-β,IRS-1,抑制胰島素受體磷酸化及IRS-1酪氨酸的磷酸化、削弱PI-3-K的P85亞單位同IRS-1的聯(lián)系及隨后的AKT酶的激活，當(dāng)SOCS-3蛋白過度表達(dá)時，可以抑制胰島素的信號傳導(dǎo)［12］。IL-6可減少細(xì)胞核受體mRNA的表達(dá)，影響脂、糖代謝酶的基因轉(zhuǎn)錄，增加纖維蛋白原的釋放，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放黏附分子，阻止糖原的合成，降低胰島素敏感性，最終導(dǎo)致IR［13］。在動物實(shí)驗(yàn)［14］中長期給予IL-6的處理，顯示脂肪細(xì)胞是IL-6的靶細(xì)胞，IL-6通過抑制胰島素信號傳導(dǎo)通路成分及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致IR。

CRP血漿里CRP水平的上升可促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子的產(chǎn)生，而MIF又可誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生，兩者共同調(diào)節(jié)胰島素作用，當(dāng)調(diào)節(jié)紊亂時，可導(dǎo)致IR。CRP的合成很大程度上依靠IL-6的調(diào)制，也受到TNF的調(diào)制。IL-6的表達(dá)及分泌也受TNF-α的影響，這幾種炎性因子互相影響，在全身系統(tǒng)炎癥中，IL-6、CRP及TNF-α水平都是上升的，且同胰島素抵抗有著顯著的相關(guān)性［15，16］，因此，治療上針對炎癥因子的干預(yù)方面的研究是很有意義的。

NF-κB因子NF-κB是在B細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的結(jié)合于免疫球蛋白κ輕鏈增強(qiáng)子上的一種轉(zhuǎn)錄因子，幾乎存在于所有細(xì)胞中，并且在許多基因的啟動子和增強(qiáng)子上都有一個或幾個其結(jié)合位點(diǎn)，能夠和許多基因啟動子區(qū)域的固定核苷酸序列結(jié)合而啟動基因轉(zhuǎn)錄，在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞的生長調(diào)控等方面發(fā)揮重要作用。是生物對內(nèi)外界威脅做出迅速反應(yīng)的重要應(yīng)急機(jī)制。目前研究證實(shí)，與炎癥和免疫反應(yīng)關(guān)系密切的許多細(xì)胞因子、黏附分子基因啟動部位均含有κB位點(diǎn)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也揭示，NF-κB活化可引起這些因子如TNF-α、IL-6的過度表達(dá)。NF-κB是調(diào)控多種因子基因表達(dá)的樞紐，而IκB是NF-κB的抑制蛋白，維持著NF-κB動態(tài)平衡［17］。有研究［18］表明阻斷IκB的激活可以抑制炎性因子的轉(zhuǎn)錄，減輕胰島素抵抗，預(yù)先敲除IKKbeta(NF-κB激酶）基因的大鼠給予高脂飲食，也不會導(dǎo)致胰島素抵抗［19］，這都充分說明炎性因子受NF-κB因子調(diào)控，在胰島素抵抗中的重要性。

2炎性因子的防治

Rosenson［20］證實(shí)普伐他汀可以阻止糖尿病的進(jìn)程，有可能是通過減少血漿內(nèi)IL-6及TNF-α水平來發(fā)揮其潛在的抗炎作用，從而減輕胰島素抵抗的程度。Yusuf［21］認(rèn)為給予ACEI類藥物治療的糖尿病患者能夠減少并發(fā)癥，有可能同ACEI類藥物潛在的抗炎作用有關(guān)，能夠減少IL-6及TNF-α水平，從而減輕胰島素抵抗。還有研究［22］表明用靶基因方法復(fù)制出體內(nèi)缺乏TNF-α表達(dá)的肥胖鼠模型，其空腹胰島素水平與正常非肥胖鼠接近，并未出現(xiàn)肥胖相關(guān)的胰島素抵抗，這為IR的基因治療提供了可能的途徑。

小劑量的胰島素［23，24］能夠抑制NADPH氧化酶及NF-κB的表達(dá)，抑制細(xì)胞間黏附分子、血漿組織因子及單核細(xì)胞趨化蛋白因子1的水平。NADPH氧化酶使細(xì)胞內(nèi)分子氧轉(zhuǎn)化為超氧化物自由基，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激發(fā)炎癥反應(yīng)，而NF-κB因子則調(diào)節(jié)氧化還原敏感的炎性因子的轉(zhuǎn)錄過程。胰島素通過抑制NF-κB這個中心樞紐，抑制炎性因子的轉(zhuǎn)錄，從而減弱炎性因子所引起的生物學(xué)作用，起到潛在的抗炎作用［23］。

胰島素增敏劑［25～27］有著潛在的抗炎效果，不僅能減輕胰島素抵抗，而且還能防止與之相關(guān)的心血管事件的發(fā)生，因?yàn)檠仔砸蜃邮枪跔顒用}粥樣硬化疾病和胰島素抵抗的共同致病因素［28］。羅格列酮可以逆轉(zhuǎn)IL-6的胰島素抵抗作用，曲格列酮能夠減少TNF-α、ICAM-1、PAI-1的水平，噻唑烷二酮不僅抑制CRP、ICAM-1的表達(dá)，減輕胰島素抵抗，而且有益于心臟的物質(zhì)代謝，能夠在缺血期間保護(hù)心肌細(xì)胞，從而促進(jìn)心肌缺血后功能盡快恢復(fù)［29］。

3結(jié)語及展望

總之，炎癥可能是IR的啟動因子，各種刺激導(dǎo)致細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、CRP分泌增加，并且通過抑制胰島素信號傳導(dǎo)通路而導(dǎo)致IR的發(fā)生、發(fā)展。而IR降低了胰島素潛在的抗炎作用，又促進(jìn)了炎性因子的表達(dá)及炎癥的發(fā)展，二者交叉作用，互相影響。

針對炎性因子的研究和開發(fā)與之有關(guān)的抗IR新藥具有現(xiàn)實(shí)意義，不僅給2型糖尿病的防治帶來了新的方向，而且在與炎性因子密切相關(guān)的手術(shù)創(chuàng)傷、感染、應(yīng)激所引起的IR方面能夠提供對癥的良方。例如在心臟手術(shù)體外循環(huán)期間導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)綜合征中，各種炎性因子如TNF-α、IL-6、CRP均有上升，對機(jī)體造成強(qiáng)烈應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)分泌及能量代謝失調(diào)，糖脂代謝紊亂，引起IR、免疫力下降等，對伴有糖尿病或冠心病患者的康復(fù)極其不利。如果針對炎性因子所致IR的新藥應(yīng)用于臨床，將會帶來巨大的益處。有理由相信隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，炎性因子和IR的確切機(jī)制必將更加完善清晰，從而為臨床應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

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