靜脈注射劑仿制藥安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意點(diǎn)簡析

靜脈注射劑仿制藥安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意點(diǎn)簡析譜尼醫(yī)學(xué)2021-11-2314:29（一）刺激性實(shí)驗(yàn)刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應(yīng)，觀察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應(yīng)。在刺激性試驗(yàn)研究方面，主要有以下幾個(gè)方面需注意：（1）關(guān)于給藥濃度的選擇，指導(dǎo)原則列明可選擇幾種不同濃度，至少應(yīng)包括臨床擬用最高濃度。但有些研究者設(shè)計(jì)時(shí)僅設(shè)計(jì)臨床擬用濃度，而未包括臨床擬用的最高濃度，因?yàn)橛行┰兴幨褂谜f明書會分通常情況以及極端情況等，所以可能會有臨床擬用的最高濃度，在做研究評價(jià)時(shí)可選擇一種濃度，即最高濃度，這樣可使暴露毒性達(dá)到最大；（2）給藥次數(shù)的選擇，指導(dǎo)原則列明應(yīng)根據(jù)臨床用藥情況，一般給藥周期最長不超過4周。在研究設(shè)計(jì)過程中，應(yīng)根據(jù)藥物的使用情況設(shè)計(jì)給藥次數(shù)，如為單次給藥，做單次給藥刺激性試驗(yàn)即可，但涉及到多次給藥，則應(yīng)進(jìn)行多次給藥刺激性試驗(yàn)。（二）過敏性實(shí)驗(yàn)過敏性又稱超敏反應(yīng)，指機(jī)體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)。過敏性試驗(yàn)是觀察動物接觸受試物后的全身或局部過敏反應(yīng)。靜脈注射劑通常要求進(jìn)行主動全身過敏試驗(yàn)（ActiveSystemicAnaphylaxis,ASA）和被動皮膚過敏試驗(yàn)（PassiveCutaneousAnaphylaxis,PCA）。在研究設(shè)計(jì)中需留意藥物的非過敏性死亡，在豚鼠主動全身過敏試驗(yàn)中，比如頭孢菌素類藥物的嚴(yán)重的胃腸道毒性引起的死亡，即在正常的臨床等效劑量給藥條件下在致敏期導(dǎo)致動物大量死亡，針對此類藥物，建議開展預(yù)實(shí)驗(yàn)摸索正式試驗(yàn)的評價(jià)劑量，降低給藥劑量，降低的主要依據(jù)是免疫反應(yīng)在一定的劑量范圍內(nèi)影響不大，但降低劑量可能導(dǎo)致假陰性的結(jié)果，影響結(jié)果的可靠性。（三）溶血性實(shí)驗(yàn)溶血是指藥物制劑引起的溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng)。溶血性反應(yīng)包括免疫性溶血與非免疫性溶血。溶血性試驗(yàn)是觀察受試物是否能夠引起溶血和紅細(xì)胞凝聚等。溶血性試驗(yàn)一般情況下采用體外溶血試驗(yàn)用于申報(bào)，體外溶血試驗(yàn)建議采用臨床使用的最高濃度進(jìn)行試驗(yàn)，以考察藥物成分、輔料及注射液的pH、滲透壓可能導(dǎo)致的溶血反應(yīng)。當(dāng)受試物出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，建議采用其它方法確認(rèn)或排除注射劑的溶血作用，同時(shí)如出現(xiàn)陽性結(jié)果，需與相同給藥途徑的上市藥物進(jìn)行比較性研究。譜尼生物醫(yī)藥譜尼生物醫(yī)藥安全性和功效實(shí)驗(yàn)室可提供整套的藥物非臨床安全性評價(jià)研究，公司建立了符合國際標(biāo)準(zhǔn)的藥物安全評價(jià)研究體系，擁有大型的動物實(shí)驗(yàn)設(shè)施、高端的儀器設(shè)備以及配套的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，可進(jìn)行小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、小型豬和猴等多種動物的藥物安全性評價(jià)試驗(yàn)，給藥方式包括靜脈注射、靜脈輸注、灌胃、經(jīng)皮、肌肉、皮下、吸入、鼻飼、鼻腔、滴眼、直腸、陰道、植入等多種形式。研究設(shè)計(jì)遵循NMPA和FDA的指導(dǎo)原則，實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行、試驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備、試驗(yàn)人員和試驗(yàn)執(zhí)行均達(dá)到GLP要求。藥物非臨床安全性評價(jià)項(xiàng)目如下：一般毒性單次給藥毒性試驗(yàn)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)劑量探索試驗(yàn)毒代動力學(xué)試驗(yàn)生殖毒性生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)局部毒性血管刺激試驗(yàn)肌肉刺激試驗(yàn)皮膚刺激試驗(yàn)主動過敏試驗(yàn)被動過敏試驗(yàn)體外溶血試驗(yàn)

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